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1、主要内容,急性肾损伤概述 急性肾损伤病理生理改变 急性肾损伤的再生修复 展望,急性肾损伤是临床上常见急危重症,急性肾损伤是严重创伤、地震挤压综合征以及临床上各种疾病所导致的急危重症。 在过去数十年里，尽管血液净化技术和危重医学有了很大发展，但败血症、休克和严重创伤所导致的急性肾损伤的死亡率仍高达50%以上。 减少急性肾损伤的死亡率是人们关注的重大科学问题，也是医学科学追求的目标。,急性肾损伤定义、分期,在急性肾损伤网络（acute kidney injury newwork，AKIN）的定义中，“急性肾损伤”（acute kidney injury，AKI）取代了传统常用的“急性肾衰竭”（ac
2、ute renal failure，ARF）。AKI能更确切地反应疾病的病理生理过程。,急性肾损伤（AKI /acute kidney injury）,定义：病程在3个月以内，血、尿、组织学及影像学检查所见的肾脏机构及功能的异常。,诊断标准,AKI 定义（诊断标准）是指由导致肾脏结构或功能变化的损伤引起的肾功能突然（48 小时以内）下降，表现为血肌酐绝对值增加0.3mg/dl（26.4umol/l），或者增加50%（达到基线值的1.5 倍），或者尿量 0.5 ml/kg/h，持续超过6 小时。 并将AKI 分为1、2、3期，分别对应于RIFLE标准的Risk、Injury和Failure，具体
3、分级诊断标准见表2。,分级诊断标准,AKI的病因,肾前性,肾性,肾后性,有效循环血量的急剧下降 出血 体液丢失 血容量的相对不足 （动脉容量不足） 充血性心力衰竭 肝硬化失代偿期 肾动脉闭塞或狭窄 血液动力异常 NSAID 在肾动脉狭窄或充血 性心力衰竭时使用 ACEI或ARB,肾毒性,血管性 动脉炎 恶性高血压,急性肾小球肾炎 感染后急性肾炎 抗GBM抗体导致 的肾小球肾炎,急性肾 小管坏死,急性间质性肾炎 药物相关性,集合管系统或 尿路梗阻 膀胱出口处梗阻 双侧输尿管梗阻,外源性 抗生素（庆大霉素） 造影剂 顺铂,内源性 肾小管内色素（Hb、Mb） 肾小管内蛋白（骨髓瘤） 肾小管内结晶（尿
4、酸、草酸盐）,缺血性,缺血性AKI的病理生理学,微血管,肾小管,血管收缩增加： 内皮素、腺苷、Ang、 TXA2、白三烯、交感神经活性 血管舒张减少： NO、PEG、乙酰胆碱、缓激肽 内皮细胞和血管平滑肌细胞结构的损伤 白细胞-内皮细胞粘附性增强 血管梗阻、白细胞活化和炎症,细胞骨架结构破坏 细胞极性丧失 凋亡与坏死 活细胞和死细胞的脱落 肾小管阻塞 反漏,肾小球,缺氧,髓质,炎症和血管 活性物质,Sepsis相关的AKI发病机制,脓毒血症,内皮素,动脉血管舒张 血管反应性的下降,动脉充盈不足,血容量下降,AKI,心输出量增加,肾动脉收缩,血管通透性增加,TNF-a,激活神经 体液反应,药物引
5、起的AKI发病机制,氨基甙类抗生素,高渗性溶液 静脉注射Ig,钙调蛋白抑制剂,阿昔洛韦/印地那韦,盐酸肼苯哒嗪,青霉胺/ACEI类药物,青霉素等抗生素,肾小管坏死 渗透性肾病,急性变态反应性 间质性肾炎 慢性间质性肾炎,肾小球肾炎 肾血管炎,晶体性肾病,梗阻性肾病,肾小球损伤,肾间质损伤,肾小管上皮细胞损伤,ACEI类药物 NSAIDS类药物,药物间 接引起 AKI,降低肾脏血流量,氨基甙类抗生素,高渗性溶液 静脉注射Ig,青霉素等抗生素,氨基甙类抗生素,高渗性溶液 静脉注射Ig,钙调蛋白抑制剂,青霉素等抗生素,氨基甙类抗生素,高渗性溶液 静脉注射Ig,青霉胺/ACEI类药物,钙调蛋白抑制剂,
6、青霉素等抗生素,氨基甙类抗生素,高渗性溶液 静脉注射Ig,盐酸肼苯哒嗪,青霉胺/ACEI类药物,钙调蛋白抑制剂,青霉素等抗生素,氨基甙类抗生素,高渗性溶液 静脉注射Ig,阿昔洛韦/印地那韦,盐酸肼苯哒嗪,青霉胺/ACEI类药物,钙调蛋白抑制剂,青霉素等抗生素,氨基甙类抗生素,高渗性溶液 静脉注射Ig,ACEI类药物 NSAIDS类药物,阿昔洛韦/印地那韦,盐酸肼苯哒嗪,青霉胺/ACEI类药物,钙调蛋白抑制剂,青霉素等抗生素,氨基甙类抗生素,高渗性溶液 静脉注射Ig,挤压综合征导致的急性肾损伤,挤 压 伤 综 合 征 的 发 病 机 制,外伤挤压,全身炎症反应,急性肾衰竭,多脏器功能不全,肌红蛋
7、白 毒素入血,肌肉纤维化,肌肉凝固、坏死,横纹肌溶解,循环障碍,肌肉水肿、炎症反应,神经病变,挤压伤综合征,骨 筋 膜 室 综 合 征,急性肾损伤的修复与再生,生长因子的作用,药物干预，促进修复,胚胎发育关键因子的作用,干细胞的作用,组织器官水平,急 性 肾 损 伤 修 复 再 生,临床药物治疗，减缓AKI进展的研究现状,目前临床上用于治疗AKI的药物包括： 1.袢利尿剂 2.多巴胺等血管扩张剂 3.心房利尿钠肽 4.N-乙酰半胱氨酸,临床药物治疗-袢利尿剂,伴有AKI的ICU的病人常常需要输注大量的液体，临床常常应用袢利尿剂，虽然应用袢利尿剂能够增加肾血流量和肾小球灌注，但是研究显示：袢利尿
8、剂并不能使ICU中AKI患者发病率降低，不能降低AKI患者的死亡率 Mehta et at.JAMA 2002;288:2547-2553,临床药物治疗-多巴胺/非诺多巴等血管扩张剂应用,多巴胺增加肾小球滤过率的机制： 直接作用于肾小球多巴胺受体舒张血管 通过刺激b-肾上腺素能受体增加心输出量 通过a-受体的刺激增加肾小球滤过率 多中心大型RCT临床试验显示： 多巴胺不能预防AKI的发生，不能减少AKI患者的透析比率及患者病死率 小剂量多巴胺（2ug/kg/min）也不能改善AKI患者的病程及病死率 Bellomo R et at Lancet 2000 356：2139-2143 Fried
9、rich JO et at Ann Intern Med 2005 142：510-524,临床药物治疗-ANP有效吗？,通过扩张入球小动脉，收缩出球小动脉增加GFR 通过ANP的利钠作用及利尿作用间接增加GFR Dunn BR et at Circ Res 1986；59：237-246 几个大型临床RCT显示，ANP不能改善ARF患者的总体生存率，但是能提高无尿患者的生存率 Allgren RL et at.N Engl J Med 1997;336：828-834 Lewis J et at. Am J Kidney Dis 2000；36：767-774 一个小的单中心试验证明：对61
10、例心脏外科手术后的AKI病人应用小剂量人重组ANP，能改善肾脏排泄功能，降低透析机率，提高早期无透析生存。 Sward K et at. Crit Care Med 2004；32：1310-1315,N-乙酰半胱氨酸（NAC）的应用 放射造影剂 多个临床试验显示：应用NAC+水化治疗能够显著降低造影剂AKI的发生。 最近研究显示：在首次接受血管成形术的病人中，静脉注射和口服NAC能够呈剂量依赖性的保护造影剂导致的AKI的发生，能够提高病人的出院率。,临床药物治疗-如何选用N-乙酰半胱氨酸,阻断,改变肾脏血流动力学 直接损伤肾小管上皮细胞 产生大量氧自由基,导致AKI发生,NAC-抗氧化剂,临
11、床治疗AKI-早期应用CRRT的优势,缺血性损伤 Sepsis 挤压综合征 ,AKI发生,早期应用CRRT,1.血流动力学稳定 2.溶质清除率高 3.营养支持 4.清除炎症介质 5.提供多器官支持,优势,1.中毒性休克具体何时介入CRRT为好：指征（需要AKI指标吗？炎症反应指标？） 2.休克病人：血压多少为好？,临床治疗AKI-早期应用CRRT的优势,展 望,急性肾损伤的修复再生是由生长因子、胚胎发育的关键因子、干细胞、组织工程等多种因素参与的复杂的病理生理过程。 虽然近年来相关研究有了很大的进展，但仍有很多问题有待进一步阐明： 受损后再生的近端小管是如何重新启动发育程序的？ 生长因子相互作用网络是何如调控的？ 诱导干细胞归巢到受损部位的分子机制？ 对这些问题的深入研究，将为AKI新的治疗靶点奠定坚实的基础。,谢 谢,