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1、ACS患者PCI术中用法用量: 普通肝素 vs.依诺肝素,Hamm CW,et al.Eur Heart J.2011 Dec;32(23):2999-3054. Wijns W,et al.Eur Heart J. 2010 Oct;31(20):2501-55. Lovenox Label-FDA 2008 revised,ACS抗凝领域现状的思考,LMWH是ACS患者抗凝的常规选择 PCI术中使用UFH是绝大多数中国医生的选择 围PCI手术期出现了LMWH与UFH交叉的问题,SYNERGY研究表明交替使用LMWH和UFH会增加出血风险 指南指出LMWH与UFH不能交叉使用,是否会增加出血
2、风险？,循证与指南,现状,The SYNERGY Trial Investigators.JAMA. 2004 Jul 7;292(1):45-54. Hamm CW,et al.Eur Heart J.2011 Dec;32(23):2999-3054.,STACKENOX研究: 在标准剂量的依诺肝素基础上静脉添加UFH,检测凝血指标,研究方案,检测指标,ACT:活化凝血时间，反应内源性凝血，常用于体外循环监测肝素抗凝效果。 Anti Xa activities :抗Xa因子活性，常用于评估抗凝水平。 ETP:内生性凝血酶能力，评估凝血酶的产生。,Drouet L,et al.Am Hear
3、t J.2009 Aug;158(2):177-84.,依诺肝素1.0mg/kg 皮下注射,依诺肝素1.0mg/kg 皮下注射,第1天,第2天,药效学/药代动力学基线,依诺肝素1.0mg/kg 皮下注射,依诺肝素1.0mg/kg 皮下注射,抽样时间,药效学/药代动力学累积效应,依诺肝素1.0mg/kg 皮下注射,第3天,抽样时间,依诺肝素1.0mg/kg 皮下注射,第3天,抽样时间,第3天,依诺肝素1.0mg/kg 皮下注射,抽样时间,随机化,皮下注射依诺肝素后4,6,10小时静脉添UFH(70IU/kg) 均导致ACT无法探查的过度抗凝,添加UFH后抗Xa水平超过治疗范围,ACT处于治疗范围
4、,Drouet L,et al.Am Heart J.2009 Aug;158(2):177-84.,UFH：70IU/kg i.v.,UFH：70IU/kg i.v.,post-enox： 依诺肝素注射后,第3天：理论时间（小时）,第3天：理论时间（小时）,中位数（四分位差）抗Xa水平(IU/ml),中位数（四分位差）ACT水平(s),治疗范围,治疗范围 GP IIb/IIIa抑制剂,添加UFH后 ETP迅速下降至零,Drouet L,et al.Am Heart J.2009 Aug;158(2):177-84.,UFH：70IU/kg i.v.,post-enox：依诺肝素注射后,第3天
5、：理论时间（小时）,中位数（四分位差）ETP水平(nMmin),依诺肝素注射后,依诺肝素注射后,依诺肝素注射后,皮下注射依诺肝素后4,6,10小时静脉添UFH(70IU/kg) 均导致ETP迅速下降至零,SYNERGY研究: ACS治疗中LMWH与UFH交叉使用：增加出血风险,TIMI 大出血,GUSTO 严重出血,(n = 8873),(n =740),(n = 9613),(n = 8873),(n =740),依诺肝素 普通肝素,未交叉组,交叉组,总体,未交叉组,交叉组,（%）,（%）,Mahaffey KW,et al.Circ Cardiovasc Qual Outcomes.201
6、1 Mar;4(2):211-9.,p0.001,SYNERGY研究: ACS抗凝治疗中LMWH与UFH交叉使用: 死亡/梗死率增加,依诺肝素 （n=4993） 普通肝素 （n= 4985）,30天死亡/心梗(%),死亡/心肌梗死,OR 0.96 95%Cl 0.86-1.06,OR 0.95 95%Cl 0.85-1.06,OR 0.76 95%Cl 0.53-1.09,The SYNERGY Trial Investigators.JAMA. 2004 Jul 7;292(1):45-54.,总体,未交叉组,交叉组,Synergy研究亚组分析结论,Overall,it appears th
7、at changing antithrombin therapy during the treatment course is not associated with any treatment benefit and is associated with an increased risk of bleeding,在非ST段抬高的急性冠脉综合征的治疗过程中,交替使用抗凝药物没有任何疗效方面的获益,同时增加出血风险.,The SYNERGY Trial Investigators.JAMA. 2004 Jul 7;292(1):45-54.,ACS 抗凝剂交叉使用？,Class III: HA
8、RM 已经给予依诺肝素皮下治疗的患者不应该给予UFH。 (证据级别：B),Class III: HARM 不推荐肝素类药物（UFH和LMWH）交叉应用。 (证据级别：B),Levine GN,et al.Circulation.2011 Dec 6;124(23):2574-609. Hamm CW,et al.Eur Heart J.2011 Dec;32(23):2999-3054.,2011年ESC非ST段抬高ACS诊治指南,指南推荐磺达肝癸钠+UFH,European Heart Journal 2011 Sep 21. Epub ahead of print,磺达肝癸钠的循证依据,O
9、ASIS-5： 磺达肝癸钠 vs. 依诺肝素 OASIS-8： 磺达肝癸钠(导管室外使用) + (PCI术中)UFH(低剂量 vs 标准剂量）,磺达肝癸钠的循证依据-OASIS 5 磺达肝癸钠与依诺肝素在NSTEACS 的随机对照试验(n=20,078) ，显示了 磺达肝癸钠在心血管相关的死亡、心梗、顽固性心肌缺血事件中的非劣性,磺达肝癸钠 vs.依诺肝素，降低大出血事件48%,降低死亡率17%,OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76,OASIS 5 PCI患者亚组 PCI患者第9天事件与整体研究结果一致,OASIS 5 Inv
10、estigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76,p0.001,1.2,5.0,5.1,8.6,1.2,5.1,2.3,9.3,0,2,4,6,8,10,12,死亡,心肌梗塞,大出血,死亡/心肌梗塞/RI,事件率 (%),第9天临床事件,依诺肝素 (n=3104),磺达肝癸钠 (n=3135),OASIS 8 -研究设计,符合以下至少两项: 年龄60 生物标记物升高 ECG 改变 由于临床病情不稳定，需要紧急冠脉造影(120 min)的不纳入。,PCI术中辅加治疗,双盲,登记,*ACT 监控符合当前指南,拟72小时内进行冠状动脉造影/PCI,FUTURA/OA
11、SIS-8 Trial Group.JAMA.2010 Sep 22;304(12):1339-49.,基线特征,FUTURA/OASIS-8 Trial Group.JAMA.2010 Sep 22;304(12):1339-49.,用药时间，中位数(IQR),FUTURA/OASIS-8 Trial Group.JAMA.2010 Sep 22;304(12):1339-49.,48 小时的主要终点,FUTURA/OASIS-8 Trial Group.JAMA.2010 Sep 22;304(12):1339-49.,30 天时次要终点,*随机化后冠状动脉造影期间发生的事件,FUTURA
12、/OASIS-8 Trial Group.JAMA.2010 Sep 22;304(12):1339-49.,PCI术中肝素使用情况,FUTURA/OASIS-8 Trial Group.JAMA.2010 Sep 22;304(12):1339-49.,与 OASIS 5 大出血事件发生率比较 (PCI后48 h ),标准剂量普通肝素+ 磺达肝癸钠不会增加围PCI大出血的发生率；大出血发生率显著低于依诺肝素。,标准剂量UFH ：85IU/kg；或60IU/kg(联用GP b/a受体拮抗剂) 低剂量UFH ： 50IU/kg，无论是否联用GP b/a受体拮抗剂,FUTURA/OASIS-8 Trial Group.JAMA.2010 Sep 22;304(12):1339-49.,OASIS 5和8研究表明,接受磺达肝癸钠治疗的ACS患者,可以安全的在PCI术中使用普通肝素,不增加出血风险. 在接受磺达肝癸钠治疗的患者PCI术中加用普通肝素,可最大程度减少导管内血栓,不影响磺达肝癸钠的安全性和疗效.,小结,UFH是PCI术中理想的抗凝药物,应避免与依诺肝素交叉使用 磺达肝癸钠联合UFH, 是结合了循证,指南和临床实践的指南I级推荐的PCI抗凝方案,