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1、,病毒性肝炎类型,甲型肝炎病毒（HAV） RNA 乙型肝炎病毒（HBV） DNA 丙型肝炎病毒（HCV） RNA 丁型肝炎病毒（HDV） RNA 戊型肝炎病毒（HEV） RNA,直径2728nm，无包膜，球形，32个壳粒组成的20面体,HBV形态结构,大球形颗粒（Dane颗粒）,小球形颗粒,管形颗粒,乙肝病毒感染的全球分布,NIH Consensus HEPATOLOGY, Vol. 49, No. 5, Suppl., 2009,中国HBsAg阳性率从9.8%降到7.2%,中国的乙肝病人数,9300 万HBsAg(+)携带者 20003000 万患者处于免疫清除期,WHO. Wkly Epi
2、demiol Rec. 2000;75:18-19.,HCV 感染：全球性流行,10,慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世,10,1992,IFN 被批准 CHB 治疗1,1998,LAM2,2002,2005,2007,2008,PegIFN5,ADV3,ETV6,LdT9,TDF10,2004,2006,4006研究：抗病毒疗法能减缓慢性乙型肝炎的病情进展4,REVEAL研究：揭示病毒载量与肝硬化/肝细胞性肝癌的关系7,8,*核准上市的首年 1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2S19. 2. GSK. Zeffix (LAMivudin
3、e) EU SPC. Feb 2007. 3. Gilead. Hepsera (adefovir) EU SPC. 2008. 4. Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:15211531. 5 Roche. Pegasys (pegylated interferon alfa-2a) EU SPC. Jun 2007. 6. BMS. Baraclude (entecavir) SPC. Jan 2008. 7. Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:6573. 8. Iloeje U, et al. Gastroenterolo
4、gy 2006;130:678686. 9. Novartis. Sebivo (telbivudine) EU SPC. Feb 2007. 10. Gilead. Viread (tenofovir) EU SPC. Feb 2007.,10,11,慢乙肝防治指南不断更新,11,2001,2005,2007,2004,2006,2008,2003,APASL7,AASLD10,美国消化协会治疗规范11,APASL12,美国消化协会治疗规范9,美国消化协会治疗规范5,AASLD6,EASL4,APASL3,AASLD2,2000,APASL1,2009,EASL13,AASLD 14,201
5、0,中国指南8,中国指南15,1. APASL working party. J Gastroenterol Hepatol 2000;15:825841. 2. Lok AS 50:227242. 14. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology, 2009. 50(3): p. 661-2 15.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-16,11,慢性乙型肝炎的治疗目标,2009 EASL指南: 防止肝病进展到肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病，防止肝细胞癌的发生，降低死亡率，改善乙肝患者的生活质量 （EASL Clin
6、ical Practice Guidelines. Journal of Hepatology 50 (2009) 227242） 2009 NIH共识: 乙肝抗病毒治疗的主要目标是防止肝病进展，防止肝病进展到肝硬化及肝功能衰竭，防止肝细胞癌，减少死亡率 （NIH Consensus HEPATOLOGY, Vol. 49, No. 5, Suppl., 2009）,治疗终点: 2009 EASL指南,理想的治疗终点是持续HBsAg消失伴或不伴血清学转换 持久HBe血清转换是满意的治疗终点 核苷类似物治疗期间维持HBV DNA阴性, 或干扰素治疗停药后HBV DNA持续阴性是其次的治疗终点,E
7、ASL Clinical Practice Guidelines. Journal of Hepatology 50 (2009) 227242,14,治疗的总体目标,2005年中国慢乙肝防治指南1 慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制或消除 HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间。 2010年中国慢乙肝防治指南2 慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活
8、时间。,14,1.慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志2005 , 10 ( 4)：348357 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-16,“消除HBV”提法的删除，说明HBV感染是持续的，目前抗病毒药物只能抑制病毒复制，不能完全消除病毒。治疗的首要目标是最大限度地长期抑制HBV。因此慢乙肝的治疗需要一个长期的过程。,14,10版指南较05版指南抗病毒治疗更加积极,抗病毒治疗的一般适应证增加“ALT40岁）和组织学进展情况 乙肝肝硬化治疗指证放宽,15,15,16,抗病毒治疗的一般适应证增加“纤维化S2”,16,纤维化贯穿于慢性肝脏疾病
9、进展过程的始终。长期抗病毒治疗可以为患者带来组织学改善，包括纤维化逆转3,1.慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志2005 , 10 ( 4)：348357 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-16 3. Chang TT, et al. HEPATOLOGY 2010;52:886-893 .,17,持续HBV DNA阳性，但达不到适应证的患者，需要更加关注年龄和组织学进展情况,17,1.慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志2005 , 10 ( 4)：348357 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 201
10、1 , 27 (1)：1-16,17,18,年龄40岁的慢性HBV携带者需考虑抗病毒治疗,18,1.慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志2005 , 10 ( 4)：348357 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-16,18,19,HBV相关肝硬化的抗病毒治疗适应证放宽,慢性肝炎、肝硬化和HCC已发现于较低HBV DNA水平患者中, 对于代偿期肝硬化患者，持续抗病毒治疗可以延缓或降低肝功能失代偿及HCC的发生率; 对于失代偿期肝硬化患者可以改善或稳定肝功能，延缓或减少肝移植的需求，延长生存期3,1.慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂
11、志2005 , 10 ( 4)：348357 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-16 3.Lok AS & McMahon BJ. Hepatology, 2009. 50(3): p. 661-2,19,20,抗病毒药物的推荐,20,1.慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志2005 , 10 ( 4)：348357 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-16,21,慢性乙型肝炎治疗流程图,慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-16
12、,2010版指南以有无肝硬化做为区分，将HBV DNA作为决定抗病毒治疗的首先考虑因素,慢性肝炎治疗原则（指南）,抗病毒治疗 干扰素 普通干扰素 长效干扰素（聚乙二醇化干扰素-2a/2b） 核苷（酸）类 拉米夫定 阿德福韦酯 替比夫定 恩替卡韦 替诺福韦,慢性肝炎治疗原则（指南）,抗炎、抗氧化、保肝治疗 甘草酸制剂、水飞蓟素制剂、多不饱和卵磷脂制剂以及双环醇等，有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善肝脏生化学指标 抗纤维化治疗 有研究表明，经IFN-或核苷 (酸) 类似物抗病毒治疗后，从肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化有所减轻。因此，抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础
13、 有多个抗肝纤维化中药方剂有一定疗效，但需要进一步进行大样本、随机、双盲临床试验，并重视肝组织学检查结果，以明确其疗效,干扰素抗病毒疗效的预测因素,可取得较好疗效的因素： (1) 治疗前ALT水平较高； (2) HBV DNA 2108 拷贝ml；（ 4107 IU/mL） (3) 女性； (4) 病程短； (5) 非母婴传播； (6) 肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻； (7) 对治疗的依从性好； (8) 无HCV、HDV或HIV合并感染者； （9）HBV基因A型； （10）治疗12或24周时，血清HBVDNA不能检出。 治疗前ALT、HBV DNA水平和HBV基因型， 是预测疗效的重要因素
14、。,干扰素治疗结束后HBsAg消失率(0.5年, 3年),7%,30%,PEG IFN -2b,HEPATOLOGY, Vol. 49, No. 5, Suppl., 2009 S105,52 周治疗结束,78 周随访结束,0,10,20,30,40,50,%,7%,5%,7%,7%,Janssen et al. Lancet 2005,佩乐能治疗的HBsAg消失率,基因B型的HBsAg血清转换率更高,1. Flink HJ, et al. Am J Gastro. 2006;101:297-303. 2. Hadziyannis S, et al. EASL 2005.,佩乐能(PEG-IF
15、N a-2b1 ),PEG-IFN a-2a2,0,3,6,9,12,15,A n = 23,2%,0%,0%,B n = 76,C n = 162,D n = 9,18,22%,病人 (%),21,24,佩乐能治疗HBeAg(+)乙肝长期随访结果,HBeAg(-): 36% HBsAg(-): 7%,81%仍维持 HBeAg(-) 11% HBsAg(-),1.Janssen et al. Lancet 2005 2.Buster et al. Gastroenterology Vol 135, No 2 2008,达到HBeAg消失者的HBsAg消失率较高,1.Janssen et al.
16、 Lancet 2005 2.Buster et al. Gastroenterology Vol 135, No 2 2008,0,2,4,6,8,10,12,14,0,16,32,48,64,78,周,0,2,4,6,8,10,12,ALT,HBV DNA,ALT (x ULN),佩乐能,0,5,10,15,20,25,0,16,32,48,64,78,周,0,2,4,6,8,10,12,Log HBV DNA,佩乐能 + LAM,宿主免疫诱导的ALT升高,病毒复制诱导的ALT升高,Flink et al. Gut 2005,根据肝炎发作的ALT预测应答（1）,77%,13%,15%,0,
17、10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,应答率 %,宿主自发,不确定,病毒诱导,Flink et al. Gut 2005 P 0.001,N = 17,N = 24,N = 26,根据肝炎发作的ALT预测应答（2）,基线HBV DNA109 copies/ml,Janssen, congress presentation.,IFN/LAM失败者：HBeAg血清转换率,NR=Non-responder 不应答者,Am J Gastroenterol 2006;101:2523,佩乐能治疗普通IFN或拉米夫定失败者 治疗前ALT4ULN，应答率50%,P=0.036*,P=
18、0.28,P=0.29,Am J Gastroenterol 2006;101:2523,Martijn, J et al, Hepatology 2006; 44: 721-727,周,80,72,64,56,48,40,32,24,16,8,0,Log HBV DNA,10,9,8,7,6,5,4,3,2,0-4周早期下降 (n=23),HBeAg消失*: 51% HBsAg消失: 4%,周,4-32周延迟下降 (n=32),80,72,64,56,48,40,32,24,16,8,0,Log HBV DNA,9,8,7,6,5,4,3,2,HBeAg消失: 63% HBsAg消失: 22
19、%,周,Log HBV DNA,80,72,64,56,48,40,32,24,16,8,0,11,10,9,8,7,6,52周治疗结束后下降 (n=11),HBeAg消失: 27% HBsAg消失: 0%,周,32-52晚期下降 (n=13),80,72,64,56,48,40,32,24,16,8,0,Log HBV DNA,9,8,7,6,5,4,3,2,HBeAg消失: 31% HBsAg消失: 0%,周,80,72,64,56,48,40,32,24,16,8,0,Log HBV DNA,10,9,8,7,6,0-78周无下降 (n=44),HBeAg消失: 11% HBsAg消失:
20、 0%,* HBeAg消失指78周随访结束时的应答率,HBV DNA延迟下降(432周)的应答率最高,干扰素的不良反应及其处理,1流感样症候群 表现 在睡前注射IFN-，或在注射干扰素同时服用解热镇痛药 2一过性外周血细胞减少 如中性粒细胞绝对计数 0.75109/L和（或）血小板 50109/L，应降低IFN-剂量；如中性粒细胞绝对计数 0.5109/L和（或）血小板 30109/L，则应停药 3精神异常 表现 对症状重者，应及时停用IFN-，必要时神经精神科诊治 4自身免疫性疾病 5其他少见的不良反应 肾脏损害 、心血管并发症 、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，应停止干扰素治疗。,从指
21、南更新到临床药物选择,37,38,Leung N, et al. Hepatology 2006;44(Suppl 1):554A (Abstract 982),-8,-7,-6,-5,-4,-3,-2,-1,0,1,0,14,28,42,56,70,84,98,112,126,140,154,168,l,l,l,l,l,l,l,PCR测得的HBV DNA平均改变 （log10 拷贝/毫升）,治疗持续时间（天）,ETV 0.5 mg,N=33,l,l,l,-6.97,24周时病毒载量的下降,4.12,对于基线HBV DNA 较高的HBeAg+初治患者2周降低4 Log（平均值）,ETV强效抑制
22、HBV复制 HBV DNA下降速度快,39,Chang TT, et al. HEPATOLOGY 2010;52:886-893,ETV长期治疗可使患者获得显著组织学改善,抗HBV治疗停药指征,1. Yun-Fan Liaw,2008 APASL guildeline for HBV management. Hepatol Int (2008) 2:263283. European Association for the study of the liver; Jounal of Hepatology 50(2009):227-242. Anna.S.F.Lok et al., Hepato
23、logy,2009，50: 1-36. 中国慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.中华肝脏杂志2011年1月第19卷第1期.p1321.,慢性乙肝不规范治疗的患者增多,多数患者不能坚持抗病毒治疗, 63.2%自行中断过治疗，65只能坚持13年的治疗1 相当比例患者对于长期抗病毒治疗的理念认识不足 关于中国慢乙肝患者抗病毒治疗疗程的问卷调查2,1。庄辉. 规范乙肝的抗病毒治疗. 中国医学论坛报, 2010.6.3. 2. 2009年7月6日中国肝炎基金会主办 “百家医院与你同行 百万患者共抗乙肝”调研数据分析报告,42,核苷（酸）类药物的耐药率,42,1。慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).
24、临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-16 2。EASL Clinical Practice Guidelines: management of chronic hepatitis B. J Hepatol, 2009. 50(2): p. 227-42. 3。Lok AS 131(6):1743-51.,43,43,Yang H, et al. Hepatology 2003; 38: 705A. Lai CL, et al. Hepatology 2003; 38: 262A.,拉米夫定,恩替卡韦,替比夫定,恩曲他滨,V173L,L180M,A181V,A184G,S202I,M
25、204I,M204V,N236T,M250V,阿德福韦酯,YMDD,核苷(酸)类似物交叉耐药谱,44,核苷（酸）类药物治疗的安全性,1。慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-16 2。Lok AS & McMahon BJ. Hepatology, 2009. 50(3): p. 661-2,44,病毒不完全抑制导致耐药病毒成为优势株,抗病毒治疗,时间,HBV复制,F. Zoulim, et al J Viral Hepatitis 2007 Vol14 S1 p29,强效抗病毒药物降低耐药的危险,F. Zoulim, et al J Vira
26、l Hepatitis 2007 Vol14 S1 p29,高耐药基因屏障的药物不容易产生耐药,204 180,236 +/or 181,野生型病毒,ADVr 病毒,LdTr 病毒,LVDr 病毒,M204I,LdT,US prescribing information for Epivir-HBV, Hepsera, Baraclude and Tyzeka; Fung SK, et al. J Hepatol 2006;44:283290; Locarnini S, et al. J Hepatol 2006;44:422431. Ahn SH, et al. Hepatology 200
27、7;46 (Suppl.1):642A. Tenney DJ, et al. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:34983507; Baraclude (entecavir) Summary of Product Characteristics. Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG. January 2008,ETVr 病毒,中国研究：拉米夫定联合阿德福韦酯 HBV DNA转阴率高,邱源旺,等.乙型肝炎病毒YMDD变异患者抗病毒治疗144周的临床研究.第二届慢性乙型肝炎抗病毒治疗难点和热血学术会议汇编:72-4.,120例拉米
28、夫定耐药患者分4组：A组30例换用ADV; B 组30例ADV联合LAM治疗12周后，单用ADV；C组30例ADV联合LAM；D组30例换用恩替卡韦1mg/天，治疗144周,ETV 1.0mg(n=24),ADV 10mg(n=44),LAM+ADV 10mg(n=36),预先 治疗 病毒学、生化学,随机 1:1:1,研究终点,2 年,6个月病毒学、生化学,12个月病毒学、生化学,6 月,12 月,HJ Kim et al. Journal of Gastroenterology and Hepatology 25 (2010) 137480,主要临床终点：6个月到研究结束期间HBV DNA下
29、降 次要临床终点：HBV DNA阴性，ALT复常，HBeAg转阴/转换，病毒学突破和基因型耐药， 副作用,目的：比较拉米夫定（LAM）耐药患者换用恩替卡韦（ETV）单药、阿德福韦酯 （ADV）单药或加用ADV联合治疗的疗效 方法：,韩国研究：拉米夫定联合阿德福韦酯对比换用ETV研究 LAM+ADV vs ETV 1.0mg,(n=104),LAM耐药患者联合ADV治疗HBV DNA转阴率最高,治疗6个月时，LAM+ADV治疗组HBV-DNA转阴*率显著高于换用恩替卡韦组和换用阿德福韦酯组。,Kim, H.J., et al., J Gastroenterol Hepatol, 2010. 25
30、(8): p. 1374-80.,结果：,* 转阴：PCR检测 HBV DNA300 copies/mL,丙型肝炎的治疗,干扰素+利巴维林,HCV 感染的预后,100 位 HCV 急性感染,Adapted from Alter HF, Seeff LB. Semin Liver Dis. 2000;20:17-35.,20%痊愈,80%持续感染,30%稳定，慢性，无进展,30%严重进展,40%不同程度进展,接受抗病毒治疗,50%持续应答,50%治疗失败,终末期肝病，HCC，肝移植，死亡,病毒学应答模式,持续性病毒学应答 （治愈）,无应答,基线,治疗,时间,复发,部分应答,HCV RNA 阴性,
31、HCV RNA,治疗中反弹,检测限,6 月,2019/1/22,54,慢丙肝定义,何伶俐.慢性丙型肝炎抗病毒治疗的新进展.华西医学, 2009 24（12）：3276-3279,慢性丙肝的定义 抗HCV(+) HCV-RNA(+) 维持6个月以上 伴ALT或ALT正常,HCV感染后慢性化率50%80%,2019/1/22,55,丙肝治疗目标,清除或持续抑制体内的HCV，获得SVR 稳定或减轻肝损害、阻止进展为肝硬化、肝衰竭或HCC 改善患者的生活质量,特点,用药时机和时间 不良反应 疗效与基因型 检测及评价 如何坚持长期用药,疾病进展患者的比例,月,安慰剂 (n = 215),ITT 人群,拉
32、米夫定,(n = 436),P= 0.001,拉米夫定,安慰剂,P= 0.001,21%,9%,Liaw et al, N Engl J Med 2004,351:1521-1531.,核苷类药物治疗延缓了肝硬化患者的疾病进展,安慰剂,安慰剂 (n = 215) 拉米夫定 (n = 436),诊断HCC的比例,诊断时间（月）,拉米夫定,安慰剂,P= 0.047,不包括第一年的5个病例: HR = 0.47; P= 0.052,Liaw et al, N Engl J Med 2004,351:1521-1531.,核苷类药物治疗降低了HCC的发生,5%,10%,保肝降酶药 天晴甘美，最新一代甘
33、草酸,59,天晴甘美双重抑制磷脂酶A2,60,天晴甘美分布优势,61,异甘草酸镁辅助治疗慢乙肝研究 解放军302医院,2006.4一2006.8 慢乙肝住102例， 异甘草酸镁组 52例 男性46，女性6 年龄2450岁，平均32066、7岁 复方甘草酸苷组 50例 男性44，女性6 年龄2353岁，平均339878岁 二组在临床表现、性别、年龄等方面经统计学分析，无显著性差异(P005),62,入组研究方案,63,ALT复常,P0.05,64,四、治疗,移植肝再感染的防治 HBV再感染：术前抗病毒，术中术后乙肝免疫球蛋白及抗病毒 HCV再感染：预防难，复发几率高，重新干扰素+利巴韦林治疗,谢 谢！,