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1、目 录,糖尿病流行病学 ADA糖尿病的诊断进展 糖尿病的发病机制 糖尿病的药物治疗 ADA糖尿病治疗更新要点,糖尿病在全球快速流行,糖尿病在全球快速流行,中国糖尿病患病率增速明显,徐瑜,毕宇芳,王卫庆,等.中国成人糖尿病流行与控制现状2010年中国慢病监测暨糖尿病专题调查报告解读J.中华内分泌代谢杂志,2014,30(3):184-186.,中国糖尿病的流行病学,2010年，宁光等人对我国98658名18岁及以上成人进行了调查，覆盖31个省（区、市）我国糖尿病患病率为11.6%，其中，男性患病率为12.1%，女性患病率为11.0%。 我国18岁及以上成人糖尿病前期率为50.1%。其中男性糖尿病

2、前期率52.1%，女性糖尿病前期率48.1%。 根据研究样本权重估测提示，中国18岁及以上成人中约有1.139亿名糖尿病患者及4.934亿糖尿病前期人群。 中国2型糖尿病防治指南(2010年版)指出，我国糖尿病总体人群中1型糖尿病的比例应小于5。 美国医学会杂志宁光、赵文华等,2013.9.4,目 录,糖尿病流行病学 ADA糖尿病的诊断进展 糖尿病的发病机制 糖尿病的药物治疗 ADA糖尿病治疗更新要点,糖尿病诊断标准2014年ADA,American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes- 2014. Diabe

3、tes Care, 2014, 37(Sup1): s14-s80.,2014ADA糖尿病诊疗标准,与FPG 及OGTT 相比，HbA1c测定有以下优点：更便捷（不必空腹），可能提高分析前稳定性，并减少日常生活中压力与疾病引发的不安情绪。 HbA1C6.5%，要求实验室检查必须使用糖尿病控制和并发症临床研究（Diabetes Control and Complications Trial，DCCT） 中的检验方法（离子交换高效液相色谱法）， 其由美国糖化血红蛋白标准化计划组织（National Glycohemoglobin Standardization Program，NGSP） 认证以及

4、标准化。 HbA1c缺点：成本较高，在部分个体可能不准确，可能受人种/种族影响，对于儿童/青少年及某些贫血和血红蛋白病患者的诊断意义尚不明确。,2014ADA糖尿病诊疗标准,或空腹血糖（FPG）7.0 mmol/L。空腹的定义是至少 8 小时未摄入热量。 或口服糖耐量试验（OGTT）2h 血糖11.1 mmol/L。试验应按世界卫生组织（WHO）的标准进行，用相当于 75 g 无水葡萄糖溶于水作为糖负荷。 或在有高血糖典型症状或高血糖危象的患者，随机血糖11.1 mmol/L。 如无明确的高血糖，结果应重复检测确认。,孤立性IGT诊断标准,FPG 110 mg/dL(6.1mmol/L),OG

5、TT试验中， 2h PG 140 mg/dl (7.8mmol/L) 200 mg/dl (11.1mmol/L),孤立性IFG诊断标准,FPG110 mg/dl (6.1mmol/L) 126 mg/dl (7.0mmol/L) OGTT试验中 2h PG 140 mg/dl(7.8mmol/L) 2003年11月美国糖尿病学会(ADA)专家委员会建议将IFG的界限值修订为5.6-6.9 mmol/L,IFGIGT诊断标准,FPG110 mg/dL(6.1mmol/L) 126 mg/dL(7.0mmol/L),OGTT试验中， 2h PG 140 mg/dl (7.8mmol/L) 200

6、 mg/dl (11.1mmol/L) 2013年ADA把HbA1C在5.7%-6.4%之间也纳入糖尿病前期糖调节受损（IGR）,糖尿病,IFGIGT,空腹血糖 (mg/dl),75g OGTT2小时 血糖值(mg/dl),126,110,140,200,正常糖耐量,IFG,IGR=IFG、IGT、IFG+IGT,WHO血糖指标图示,IGT,妊娠合并糖尿病概念,妊娠前糖尿病（pregestational diabetes mellitus PGDM）合并妊娠。糖尿病诊断之后妊娠者。 妊娠期糖尿病（ gestational diabetes mellitus GDM）。 GDM在孕期首次被诊断的

7、患者，可能包含了一部分妊娠前已有糖耐量减低或糖尿病。,正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌,2011/2012/2013 ADA指南： 对GDM诊断标准的设定更严格,ADA. Diabetes Care 2011; 34 (suppl 1): s11-s61 ADA. Diabetes Care 2012; 35 (suppl 1): s11-63,2014ADA妊娠期糖尿病诊断标准,“一步法”和“两步法”两种诊断方法之间尚无充分证据表明优劣之分，具体应该选择哪种方法也没有明确的临床证据支持。 2014ADA 邓子玄,周健,贾伟平,等.2014年美国糖尿病学会糖尿病医学诊治标准更新内容解读J.中

8、国医学前沿杂志（电子版）,2014,(1):66-73.,2014年ADA指南：妊娠期糖尿病的产前筛查,2014年ADA指南：GDM 孕妇的产后随访,GDM妇女应在产后612周行持续性糖尿病筛查，采用OGTT和使用非妊娠期诊断标准。 有GDM史的女性应终身定期筛查糖尿病或糖尿病前期，至少每3年一次。 有GDM史的女性发现糖尿病前期，应接受生活方式干预或二甲双胍治疗来预防糖尿病。 但应注意GDM的诊断标准在未来几年可能还会出现调整,糖尿病诊断注意事项,除非有显著高血糖伴急性代谢失代偿或明显症状，否则应在另1日重复试验以确认符合诊断标准。 血糖为静脉血浆葡萄糖，推荐采用葡萄糖氧化酶法或己糖激酶法测

9、定（不推荐用邻甲苯胺法）。血糖在另一天重复试验不要刻意控制饮食条件下进行。 随机是指任何时候，无须考虑与进餐的关系。随机血糖不能用于诊断 IGT 和 IFG。 诊断标准应在非应激状态（感染、创伤、手术等）下进行。 尿糖测定、果糖胺（FA）不能用于诊断。,糖尿病诊断注意事项 口服葡萄糖耐量试验（OGTT）,OGTT应在晨79时进行，试验前3天每天碳水化合物摄入量不少于150 g，试验前日晚餐的碳水化合物摄入量应为3050 g，试验前应过夜空腹至少814小时，可饮水和做日常活动，但不吸烟、不饮酒与咖啡。 OGTT3天前停服水扬酸、烟酸、利尿剂，1周前停服避孕药，1月前停服抗抑郁药单胺氧化酶抑制剂。

10、 试验前休息30分钟，口服葡萄糖量成人为无水葡萄糖粉75克或含1分子水的葡萄糖82.5g，儿童为无水葡萄糖1.75g/kg，总量不超过75g，溶于250-300 ml，5min内服完。（馒头餐试验：即口服100克标准粉馒头代替75克葡萄糖，共含碳水化合物约74-75克，蛋白质9.4-9.9，脂肪1.3-1.8克。进食馒头可少量饮水，并佐以少量咸菜） 从服糖第一口计时，采血后应立即或尽快测定血糖（3小时内）。,糖尿病诊断注意事项 应注意糖化血红蛋白测定,糖化血红蛋白（ HbA1c ） HbA1c = 糖化血红蛋白A1（GHb A1）为血红蛋白中2条链N端的颉氨酸与葡萄糖非酶化结合而成，为不可逆反

11、应，其含量与血糖浓度呈正相关。糖化血红蛋白A1有a、b、c三种， 以GHb A1c为主要。 糖化血红蛋白值越高，就表示和葡萄糖结合的血红蛋白数量越多，也就意味着血红蛋白结合氧的能力就越差，细胞就容易缺氧。 血红蛋白一旦与糖结合，就不再分离，只有当红细胞破坏才能消失。而红细胞的寿命是23个月，因此糖化血红蛋白可以反映近23个月内血糖的平均水平。,与葡萄糖结合的血红蛋白,血红蛋白总数,糖尿病诊断注意事项 应注意糖化血浆白蛋白(果糖胺)测定,人血浆白蛋白可与葡萄糖发生非酶催化的糖基化反应而形成果糖胺（FA），其形成的量与血糖浓度有关。 由于白蛋白在血中浓度稳定，半衰期为19天，故FA测定能反映近23

12、周内血糖总的水平，可作为糖尿病近期病情监测的指标。,糖尿病诊断注意事项 应注意血浆胰岛素和C肽测定,胰岛细胞等分子数分泌胰岛素和C肽，测定血浆胰岛素和C肽可间接了解胰岛细胞的功能。 血浆胰岛素测定要注意外源性胰岛素、激素、磺脲类促泌剂、受体激动剂、血糖的影响。 肝对C肽摄取率低，C肽的清除率慢，受外源性胰岛素的影响小，能较准确地反映胰岛细胞功能，有助于指导糖尿病的分型和治疗。,糖尿病诊断注意事项 应注意抗胰岛细胞抗体抗、胰岛素抗体和谷氨酸脱羧酶抗体检测,通过检测ICA、IAA和GAD- Ab等免疫学标志，了解是否存在有针对胰岛细胞的自身抗体，有助于指导糖尿病的分型和治疗。 分子生物学检查：对于

13、某些单基因突变糖尿病，应用分子生物学技术和方法进行突变基因的检测可以明确诊断。 其它检查：眼底检查，电生理检查，尿白蛋白排泄率测定和心血管有关检查等有助于糖尿病慢性并发症的早期发现。,目 录,糖尿病流行病学 ADA糖尿病的诊断进展 糖尿病的发病机制 糖尿病的药物治疗 ADA糖尿病治疗更新要点,颗粒转位,（3）胞泌作用，释放入血液；基础分泌量：24U，进餐刺激：24U,（2）Ca2+增加微管微丝活动，加速细胞颗粒的移动,（1）细胞的胰岛素分泌主要是由葡萄糖介导,ATP依赖性K+通道关闭,2型糖尿病患者主要特征为I(早)相缺失1,1 潘长玉主译,Joslin糖尿病学.-北京:人民卫生出版社,200

14、7.5 2. Adapted from Ward WK et al. Diabetes Care 1984;7:491502,胰岛素分泌的正常模式与异常模式,分泌延迟,-细胞衰竭,低反应,餐后高血糖,糖毒性 ,空腹高血糖,口服葡萄糖,口服葡萄糖,胰岛素分泌的正常模式与异常模式,细胞功能障碍时 胰岛素分泌模式发生改变,脉冲式分泌特点消失 进食后分泌迟钝，进食后前30分钟内的胰岛素分泌（第一时相快速释放）明显降低,胰岛素抵抗和胰岛素不足： 两个紧密相关的机制,DeFronzo R.A. et al., Diabetes Care (1998),在2型糖尿病诊断时，胰岛素抵抗和胰岛素不足已同时存在,

15、糖尿病进程,正常,代偿期,糖尿病,2型糖尿病的发病机制,2型糖尿病的发生,胰岛素抵抗,细胞功能障碍,胰岛素抵抗和高胰岛素血症但糖耐量正常,胰岛素抵抗和胰岛素水平降低伴糖耐量低减,2型糖尿病,胰岛素1相分泌缺失 餐后高血糖,胰岛细胞功能衰退 空腹、餐后高血糖,2型糖尿病的发病机制 2型糖尿病“八重奏”机制,2008年度ADA最高科学奖项班廷得主，美国德克萨斯大学健康科学中心德弗龙佐（DeFronzo）教授2型糖尿病“八重奏”机制。 DeFronzo教授指出，早期观念认为T2DM主要由3种重要器官的功能缺陷所致，分别为胰岛细胞胰岛素分泌缺陷，肌肉组织葡萄糖摄取减少，以及肝糖输出增加。目前发现更多组

16、织器官及因素参与了T2DM的病理生理过程，包括脂代谢紊乱，肠促胰素效应减弱，基础胰高血糖素水平升高，肾脏对葡萄糖处理失调，以及神经递质功能紊乱。,目 录,糖尿病流行病学 ADA糖尿病的诊断进展 糖尿病的发病机制 糖尿病的药物治疗 ADA糖尿病治疗更新要点,2013中国2型糖尿病防治指南,（一）胰岛素促泌剂 1）磺脲类：优降糖、达美康、瑞易宁和新一代的磺脲药格列美脲。 2）Repaglinide诺和龙 （称为速效进餐后血糖调节剂）。 3）Nateglinide:,糖尿病治疗药物,糖尿病治疗药物,（二）胰岛素增敏剂 1）二甲双胍 2）噻唑烷二酮类：曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮 3）二甲双胍+罗格列

17、酮：文达敏 4）二甲双胍+吡格列酮：复瑞彤 （三）-葡萄糖苷抑制剂 1）阿卡波糖 2）伏格力波糖（voglibose) （四）胰岛素 1）猪胰岛素 2）牛胰岛素 3）人工基因胰岛素,（五）胰岛素类似物 1）速效类似物:赖脯胰岛素（Lispro insulin) 门冬胰岛素（aspart insulin） 2) 预混胰岛素类似物-诺和锐30 30%门冬胰岛素+ 70%精蛋白结合结晶门冬胰岛素 3) 长效类似物:地特胰岛素（诺和平、 Detemir、levemir） 甘精胰岛素（Glaargine insulin) （六）肠促激素 胰高血糖素样肽-1类似物(GLP-1类似物)：利那鲁肽、艾塞那肽

18、（七）DPP-IV（二肽酰酶-4）抑制剂 维格列汀（Vildagliptin）50mgx14 、西格列汀（Sitagliptin）100mgx14、 沙格列汀（Saxagliptin）5mgx7、阿格利汀（Alogliptin）25mgx14、利格 列汀（Linsgliptin）5mgx7 （八）2型钠葡萄糖转运子抑制剂 达格列净（SGLT-2抑制剂-dapagliflozin）,糖尿病治疗药物,葡萄糖,胰岛素,I,I,I,I,I,I,I,I,G,G,G,G,G,G,G,G,I,G,G,G,脂肪组织,肝脏,胰腺,肌肉,肠,I,G,碳水化合物,胃,Adapted from Kobayashi M

19、. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32S40.,口服抗糖尿病药物的主要作用位点,一、磺脲类药物的作用机制,脲类药物与细胞膜结合，影响钾离子通道。 钾离子外流受阻，细胞去极化。 钙离子内流。 钙离子刺激胰岛素颗粒移动至胞膜，并释放胰岛素。,磺脲类药物的作用机制,细胞排 颗粒作用,磺脲类 药物,葡萄糖,葡萄糖,三羧酸循环 或无氧酵解,去极化,葡萄糖激酶,6-磷酸葡萄糖,ATP,K+,K+通道关闭,磺脲类药物的受体,去极化,胰岛素,K+,颗粒转位,胰岛素,Ca+通道开放,ATP敏感的K+通道关闭,GLU-2,+,+,+,-,磺脲类分类,第一代磺脲类 甲

20、磺丁脲（Tolbutamide) 氯磺丙脲（Chlorpropamide) 第二代磺脲类 格列苯脲（Glibenclamide) 格列齐特（Gliclazide) 格列吡嗪（Glipizide) 格列哇酮（Gliquidone),磺脲类药物注意事项,高胰岛素血症 肥胖 口服药原发或继发失效 胰岛B细胞功能衰竭 酮症酸中毒、髙渗昏迷、乳酸性酸中毒 低血糖 儿童、孕妇、哺乳、老年人、肝、肾功能不全 高血压、心绞痛、急性心梗和梗塞后、心功能不全 磺脲类药物过敏或有严重反应 合用大剂量糖皮质激素及其他升糖药物 上述患者禁用或慎用,磺脲类药物注意事项,关于磺脲类药物发生低血糖的问题 发生低血糖的高危因素

21、有： 高龄、伴有心血管疾病或肾病、营养状况不佳、饮食不规律、同时使用促进低血糖的其他药物如： 一、阿司匹林、贝特类、甲氧苄胺嘧啶及磺胺类药。以上药物可置换血中蛋白结合的磺脲类药物。 二、酒精、H2受体阻滞剂、抗凝药。以上可抑制磺脲类药物的代谢。 三、丙磺舒、别嘌呤醇。可抑制磺脲类药物从尿道排泄。 四、受体阻滞剂、交感神经阻滞剂，是升糖激素的拮抗剂。,二、胰岛素增敏剂,(一) 双胍类 双胍类药物作用机制,胰岛素分泌减少,减少肝糖输出,增加肌肉葡萄糖摄取,控制血糖,胰腺,肝脏,肌肉,二甲双胍独立于降血糖的临床效应,体重 无变化到体重丢失 1到2公斤的变化 血压 减少或没有变化 血浆甘油三酯 减少8

22、% 血浆低密度脂蛋白胆固醇 减少4%到8% 血浆高密度脂蛋白胆固醇 增加或没有变化,二甲双胍的禁忌症,冠心病，急性心梗和梗塞后，心肺功能不全 肝肾功能不全 酮症酸中毒，高渗性昏迷，乳酸性酸中毒，低血糖 儿童，妊娠，哺乳 低体重，消瘦 消化性疾病 贫血,(二)噻唑烷二酮类,噻唑烷二酮为胰岛素增敏剂，由于能改善胰岛素抵抗，纠正糖及脂质代谢异常，并能改善高糖毒性，且治疗时不会出现低血糖而受人注目。它们的作用靶点是通过氧化物酶增殖体活化受体(peroxisome proliferator-activatedreceptor,PPAR-)。,(二)噻唑烷二酮类 该受体属核受体，有三种亚型。这类药物对胰岛

23、素分泌没有影响，因而适用于胰岛素抵抗为主的2型DM。代表药物为罗格列酮(risoglitazone)、吡格列酮(piogliatazone)等。,噻唑烷二酮类的作用机制,胰岛素分泌减少,减少肝糖输出,增加肌肉葡萄糖摄取,控制血糖,胰腺,肝脏,肌肉,噻唑烷二酮类药物注意事项,心功能不全 肝肾功能不全 贫血 水肿 女性骨质疏松?,三、-糖苷酶抑制剂(拜糖平、倍欣),糖,十二指肠,空肠,回肠,大肠,时间,快速地消化吸收,血糖,饭后急骤的血糖升高,正常糖吸收的模式,作用机理（一）,碳水化合物先经过唾液、胰液淀粉酶分解为寡糖，然后在小肠黏膜细胞刷状缘经糖苷酶分解为单糖经小肠上段上皮细胞吸收入血。,阿卡波

24、糖,寡糖,小肠细胞,-葡萄糖苷酶,-糖苷酶抑制剂作用机制,-糖苷酶抑制剂的作用机理(二),糖,十二指肠,空肠,回肠,大肠,未吸收的糖,由于肠内糖类的分解,*产生二氧化碳气体,*产生氧气,*产生有机酸-PH降低,渗透压增高-水分潴留,排气、腹部膨胀、腹泻,时间,糖吸收障碍的模式,葡萄糖苷酶抑制剂注意事项,消化性疾病 心功能不全 某些职业 宗教人士,四、胰岛素,1、猪胰岛素 2、牛胰岛素 3、人工基因胰岛素,2013年版中国2型糖尿病防治指南（征求意见稿）,2013版最新CDS指南: 针对口服药治疗不达标和新诊断的高血糖应进行更积极的胰岛素治疗,2型糖尿病胰岛素使用适应症,口服药物联合治疗后，Hb

25、A1c7 消瘦、病程6年 酮症酸中毒、高渗昏迷、糖尿病并乳酸酸中毒 儿童、妊娠、哺乳感染、外伤、手术、应激、ICU病房 冠心病、心绞痛、急性心梗或梗塞后、心功能不全 视网膜病变、周围神经病变、临床蛋白尿期病人,动物胰岛素与人胰岛素区别,氨基酸排列顺序不同 生产过程不同 免疫原性不同 使用剂量不同 PH值不同,短效人胰岛素,中性可溶性人胰岛素 无色澄清溶液 可以皮下注射、肌肉注射、静脉点滴 特充、笔芯、瓶装,起始作用时间:0.5小时 最大作用时间:1至3小时 作用维持时间:8小时,中效人胰岛素,低精蛋白锌人胰岛素 白色混悬液 只用于皮下注射 特充、笔芯、瓶装,起始作用时间：1.5小时 最大作用时

26、间：4至12小时 作用维持时间：24小时,预混人胰岛素,双时相低精蛋白锌人胰岛素 白色混悬液 只用于皮下注射 特充、笔芯、瓶装,起始作用时间：0.5小时 最大作用时间：2至8小时 作用维持时间：24小时,预混人胰岛素,双时相低精蛋白锌人胰岛素 白色混悬液 只用于皮下注射,起始作用时间：0.5小时 最大作用时间：2至8小时 作用维持时间：24小时,通过辩别颜色就可以选择诺和灵的种类,短效 诺和灵R 黄色,中效 诺和灵N 绿色,预混 诺和灵30R 红棕色,预混 诺和灵50R 灰色,五、胰岛素类似物,胰岛素治疗的里程碑 动物胰岛素 单组分动物胰岛素 人胰岛素 胰岛素类似物,速效类似物,赖脯胰岛(Li

27、sproinsulin)通过将胰岛素B链28、29位脯氨酸、赖氨酸的次序颠倒，使胰岛素分子形成多聚体的特性改变，从而加速皮下注射后的吸收。 此类似物的优点为可在进餐前即时注射，血中迅速出现餐后胰岛素高峰，能更好地控制餐后的高血糖，改善患者的生活质量。,速效类似物,商品名：诺和锐TM 通用名: 门冬胰岛素注射液 活性成份:生物合成的人胰岛素类似物（insulin aspart） 由门冬氨酸替代人胰岛素B28的脯氨酸而成,Pro,-Asp,诺和锐,诺和锐,人胰岛素,诺和锐,六聚体,单体,常规人胰岛素,速效胰岛素类似物的迅速解离,胰岛素类似物 Aspart，Lispro,峰值时间=80120 分,峰

28、值时间=4050 分,毛细血管壁,皮下组织,诺和锐与中性可溶性人胰岛素对比,诺和锐与人胰岛素作用时间对比,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24,血浆胰岛素浓度,诺和锐,常规人胰岛素,NPH胰岛素,时间（小时）,常规人胰岛素应用的局限性,吸收较慢,起效慢及作用时间长,餐后高血糖,注射时间不方便,低血糖危险增加,双相胰岛素的概念-人胰岛素30R,门冬胰岛素吸收迅速，控制餐后高血糖,诺和锐30-更接近生理性胰岛素分泌模式,生理性胰岛素分泌模式,门冬胰岛素,精蛋白结晶门冬胰岛素,诺和锐30,诺和锐30药代动力学,Jacobsen L et al. Eur J Clin P

29、harm 2000;56:399403,预混胰岛素类似物-诺和锐30,含30%门冬胰岛素，70%精蛋白结合的结晶门冬胰岛素 作为30R的升级产品，保持减少注射次数的优点，更好的控制餐后血糖，减少低血糖的危险 适合于大多数2型糖尿病患者,诺和锐30药效学,Weyer C et al. Diabetes Care 1997;10:16121614,葡萄糖输注率 (mg/kg/min),12,8,6,4,2,0,10,时间 (分),0,240,480,720,960,1200,1400,诺和锐30,人胰岛素30R,n = 24, 剂量= 0.3 U/kg,诺和锐30的药代动力学与药效学特点,吸收快-

30、较人胰岛素30R起效快50% 峰值高-较人胰岛素30R高50% 具有更快更强的降糖作用 与人胰岛素相比基础胰岛素作用时间相似 预混胰岛素类似物诺和锐30中仍保持了门冬胰岛素更快更强的特点,Jacobsen L et al. Eur J Clin Pharm 2000;56:399403 Weyer C et al. Diabetes Care 1997;10:16121614,诺和锐30与人胰岛素30R的药代动力学特点,长效胰岛素类似物,诺和平 (地特胰岛素Detemir、 levemir) 甘精胰岛素(Glarginc insulin),Thr,gly,Tyr,Phe,Phe,Gly,Arg

31、,Glu,Gly,Val,Leu,Tyr,Leu,Ala,Glu,Val,Leu,His,Ser,Gly,Cys,Leu,His,Gln,Asn,Val,Phe,B1,A21,B29,A1,Asp,Tyr,Asn,Glu,Leu,Gln,Tyr,Leu,Ser,Ile,Ser,Thr,Cys,Gln,Glu,Val,Ile,Cys,Cys,Cys,Cys,B28,Lys,Pro,Pro,Lys,地特胰岛素去掉了B30的苏氨酸，在B29连接了酰化的十四烷酸,Karsholm 5:1-8.,des-threonine B30 myristilated = detemir,地特胰岛素的化学结构,诺和

32、平 (Levemir),特异的与白蛋白结合 白蛋白结合延长了: 从皮下注射点的吸收 循环中诺和平的时间 白蛋白结合缓冲了诺和平胰岛素活性的变异 在安全性上无论诺和平分子结构的改变还是与白蛋白结合都不会产生顾虑,Capillary membrane,6聚体的稳定性 双6聚体的形成 白蛋白的结合,Capillary blood,皮下组织,中性澄清液 PH=7.4,地特胰岛素在血液中,血浆白蛋白结合,地特胰岛素的延长机制,地特胰岛素（诺和平、 Detemir、levemir）,PREDICTIVETM研究欧洲队列3个月结果分析 Detemir作为一种长效胰岛素类似物在2型糖尿病中常规每日一次注射。

33、由NPH转为应用Detemir可以进一步降低血糖，较少夜间低血糖并降低体重 胰岛素初始治疗患者应用Detemir的体重减轻效应呈依赖的趋势。 Detemir中性、皮下呈可溶状态，吸收稳定 glargine酸性、皮下呈晶体状态，吸收不稳定 临床常用剂量0.3-0.8单位/kg,来得时（甘精胰岛素）的结构,1. Lantus (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002. 2. McKeage K et al. Drugs. 2001;61:1599-1624.,取代,延伸,A 链,B 链,A21位的天冬氨酸被甘氨

34、酸所取代 B链的C端加了两个精氨酸,酸性注射液（pH 4.0）3 在皮下组织（pH 7.4）形成甘精胰岛素微细沉淀3 微细沉淀中游离的甘精胰岛素六聚体缓慢释放3 作用延长3,1. Lantus (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002. 2. McKeage K et al. Drugs. 2001;61:1599-1624. 3. Kramer W. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1999;107(suppl 2):S52-S61.,来得时（甘精胰岛素）的作用机制,持续释放的

35、机制1,2,来得时 （酸性溶液）pH4,注射部位pH7.4,微细沉淀,六聚体,二聚体,单体,毛细血管,来得时 缓慢释放,血液中胰岛素,理想基础胰岛素的特点,作用平稳 每天注射一次，作用24小时 作用24小时无峰值 作用重复性好 安全 药代动力学与胰岛素泵相似 注射方便 血糖控制好，低血糖更少 治疗满意度高，患者容易接受,White JR Jr, Campbell RK. Am J Health Syst Pharm. 2003;60:1145-1152. Barnett AH. Diabet Med. 2003;20:873-885.,（六）肠促激素-胰高血糖素样肽-1(GLP-1),肠促胰素

36、是一类肠源性激素，包括胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GLP）等。早在1979年，学者就对肠促胰素进行了定义，指出其为肠源性激素，在营养物特别是碳水化合物的刺激下释放入血，促进胰岛素的分泌，调节血糖。 作为重要的肠促激素，由胃肠道L细胞生成的GLP-1和由K细胞生成的GLP都具有葡萄糖浓度依赖性刺激胰岛素分泌的作用，但在健康人和2型糖尿病患者中进行的研究均提示， GLP-1刺激胰岛素分泌的作用明显强于GLP。而且， GLP-1还能发挥延迟胃排空，增加饱食感，从而减轻体重的作用，对胰高血糖素的分泌也有葡萄糖浓度依赖性抑制作用， GLP则在以上各方面均无明显作用。,9

37、9,GLP-1 在人体中的作用,促进饱感 降低食欲,细胞: 增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌,肝脏: 胰高糖素水平下降 减少肝糖输出,细胞: 减少餐后胰高糖素分泌,胃: 帮助调节胃排空,Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Dru

38、cker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.,进食促进 GLP-1分泌,降低 细胞负荷,增加 细胞反应,胰高血糖素样肽-1类似物-(GLP-1类似物-利那鲁肽),GLP-1能以葡萄糖依赖的方式刺激细胞分泌胰岛素，改善2型糖尿病葡萄糖耐量试验第一时相胰岛素分泌，可降低患者餐前餐后血糖。现已合成GLP-1类似物，可延长半衰期，每日注射1次即可。有一定降压作用，可能减轻体重；作用于血管上的受体、使血管轻度扩张；和增加胰岛素的敏感性有关。,（六）肠促激素 GLP-1受体激动剂-百泌达 (艾塞那肽),起始剂量5ug一次,每天两次，持续一个月, 第二个月开始10ug每次并一直保持

39、在这个剂量. 每天给药2次，给药时间为2顿主餐前1小时内* (两餐之间至少间隔6小时) 无需根据进餐量或运动量调整剂量 无需额外监测血糖,利拉鲁肽使用简单方便,规格3ml：18mg/支（预填充注射笔） 每日应用一次，治疗剂量固定 可在任意时间注射，与进餐无关 经皮下注射给药，注射部位可选择腹部、大腿或者上臂,(七)DPP-IV（二肽酰酶-4）抑制剂 维格列汀、西他列汀（Galvus、Sitagliptin） 改善肠促胰素效应,DPP-IV（二肽酰酶-4）抑制剂能显著抑制DPP-IV活性，延长胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性胰岛素释放肽（GLP）的半衰期，升高体内肠促胰素水平而达到

40、降糖作用，并能改善细胞功能，一天一次用于2型糖尿病治疗的口服药，已获欧盟和FDA批准。 一项大型双盲安慰剂对照研究表明，接受药物效果不佳的T2DM患者随机Sitagliptin2.5-40mg/d治疗12周（小剂量组）或100 mg/d治疗6周（大剂量组），小剂量组HbA1c水平较安慰剂组显著下降（分别为0.7-0.9%对0.3%），更多患者达到了HbA1c控制目标（7%）（分别为41%-53%对20% ）。大剂量组的HbA1c水平较基线值降低1.1%，66%的患者达到了HbA1c控制目标。 DPP-IV（二肽酰酶-4）抑制剂可以减轻体重，试验发现内源性腹部皮下组织衍生的DPP-IV在肥胖受试

41、者体内减少，提示DPP-IV（二肽酰酶-4）抑制剂可能会轻微减少腹部皮下组织的体积。,(八)2型钠葡萄糖转运子抑制剂 达格列净（SGLT-2抑制剂-dapagliflozin）,机制:葡萄糖在肾脏可以自由地从肾小球滤过，但绝大部分在近曲小管经主动转运被重吸收。2型钠葡萄糖转运子参与了葡萄糖重吸收过程。 SGLT-2是几乎仅在近端小管S1段特异性表达跨膜蛋白，介导90%滤过葡萄糖的重吸收。 SGLT-1主要在肠道表达，在近曲小管S3也有部分表达，负责剩余10%滤过葡萄糖的重吸收。这些转运子通过Na+/K+ATP酶提供能量将滤过的葡萄糖主动转入肾小球细胞，并通过肾小管基底膜侧的葡萄糖转运子2转移回

42、血循环。 SGLT-2抑制剂可特异性抑制滤过葡萄糖在肾小管的重吸收，以增加尿中葡萄糖排泄，从而发挥降糖作用，并促进体重下降，间接改善肥胖症状。,(八)2型钠葡萄糖转运子抑制剂 达格列净（SGLT-2抑制剂-dapagliflozin）,Dapagliflozin（一种SGLT-2抑制剂，未上市）临床、期研究也显示，该药可有效难治性T2DM患者(已应用包括大剂量胰岛素在内的多种疗法)的HbA1c水平和体重。2009年6月5日至9日，第69届美国糖尿病学会（ADA）会议上公布的一项随机双盲安慰剂对照研究为该药的疗效和安全性提供了更多证据。该研究入选71例应用大剂量胰岛素联合1-2种口服降糖药后，血

43、糖控制仍不理想的患者，随机加用10mg或20mg Dapagliflozin或者安慰剂治疗。12周后，两组Dapagliflozin治疗患者的HbA1c水平分别较基线下降0.61%及0.69%， HbA1c较基线下降至少0.5%的患者百分数显著高于安慰剂组（分别为65.2%对15.8%），且FPG水平也较安慰剂显著降低。 此外， Dapagliflozin 10mg及20mg治疗组患者体重分别下降了4.51及4.3公斤，显著高于安慰剂组（下降1.88公斤）。就安全性而言，该药总体不良事件发生率与安慰剂组相似，低血糖反应少见。,目 录,糖尿病流行病学 ADA糖尿病的诊断进展 糖尿病的发病机制 糖

44、尿病的药物治疗 ADA糖尿病治疗更新要点,2型糖尿病预防及延缓,糖耐量减低(IGT)、空腹血糖受损(IFG)患者或A1C在5.76.4的患者，应给予一个有效的支持计划，目标是体重减轻7，增加运动至少达到150分钟周的中等强度运动，如步行。 糖尿病预防项目转归研究（DPPOS）源于1996年的糖尿病预防项目（DPP），15年随访结果在2014年6月16日ADA会上揭晓，生活方式干预仍具有推迟糖尿病的益处，暂未显示预防并发症的优势。 重视随访咨询。,2型糖尿病预防及延缓,对于IGT、IFG或A1C5.76.4的患者，尤其是BMI35kgm2，年龄60岁，既往GDM史的妇女，需给予二甲双胍治疗以预防

45、2型糖尿病。 糖尿病前期人群建议至少每年检查一次以了解糖尿病进展情况。 建议筛查和治疗可改变的CVD风险因素。,糖尿病的营养治疗,邓子玄,周健,贾伟平,等.2014年美国糖尿病学会糖尿病医学诊治标准更新内容解读J.中国医学前沿杂志（电子版）,2014,(1):66-73.,研究表明包括营养指导的糖尿病教育能够使T1DM 患 者的HbA1c 降低0.3% 1%，T2DM 患者的HbA1c 降低0.5% 2%。,糖尿病的营养治疗总体建议,推荐T1DM 和T2DM 患者接受营养治疗，作为整个治疗方案的有效部分。 糖尿病前期或糖尿病患者应接受个体化营养治疗以达到治疗目标，最好请专业注册营养师提供营养治

46、疗方案。,糖尿病的营养治疗,糖尿病或具有糖尿病风险的肥胖或超重患者，减少能量摄入，保持健康饮食结构可以减重。 对于一些糖尿病患者特别是处于糖尿病早期阶段患者，适度减轻体重可以带来临床益处 改善血糖，血压和（或）血脂。 推荐强化生活方式干预（咨询相关营养疗法，体育锻炼和行为方式改变等），以达到适当减重的目的。,糖尿病的营养治疗 能量平衡、超重、肥胖,糖尿病的营养治疗,糖尿病的营养治疗 饮食结构和营养素构成,研究表明糖尿病患者的饮食结构中，碳水化合物、蛋白质、脂肪能量摄入没有固定的最优比例。因此，营养素的构成比例应根据患者的饮食习惯、偏好及治疗目标而定。 糖尿病患者的饮食可包括不同的食物组合，对饮

47、食方式进行指导时应考虑患者的个人偏好，如习俗、信仰、文化、经济因素等。,糖尿病的营养治疗,糖尿病的营养治疗 碳水化合物的质和量,控制碳水化合物的摄入量是实现血糖控制的关键，可以通过计算确定或根据经验估计碳水化合物摄入量。 对于健康人群，推荐优先选择蔬菜、水果、全谷类、豆类、乳制品中作为碳水化合物的主要来源，避免摄入添加了脂肪、糖或钠盐的食品。 用升糖指数低的食物来代替升糖指数高的食物，可以轻度改善血糖控制。 糖尿病患者应该摄入至少和一般人群推荐值等量的纤维素和全谷物。 尽管含蔗糖食物对血糖的影响类似于等热量的其他碳水化合物，但以蔗糖替代其他碳水化合物可能导致其他营养素摄入不足，因此不推荐这样做。 糖尿病患者和糖尿病高危人群应限制或避免摄入含糖饮料，避免体重增加及增加心血管疾病风险。,糖尿病的营养治疗,糖尿病的营养治疗 脂肪的质和量,尚无确定证据指出糖尿病