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1、,二肽氨肽酶（DPP ）及其抑制剂： 用于2型糖尿病(T2D)的治疗 Dipeptidyl Peptidase IV and Its Inhibitors: Therapeutics for Type 2 Diabetes and What Else?,2019/1/23,文献研读,之,博士学位、普里瓦讲师 医院大学（ University Hospital CHUV）和瑞士洛桑大学（ University of Lausanne UNIL）终身高级讲师,作者简介：,Lucienne Juillerat-Jeanneret,关于文献,药物化学杂志发表原始研究论文，专注于有关分子结构的生物活性，
2、传播新药设计和研制的信息。发表的主要内容包括（药品）分子结构与生物活性的相互关系，药物作用方式的生理化学研究，药物构造与新陈代谢的关系等。 目前，药物化学在杂志被PubMed、SCI收录，影响因子为5.614，在药物化学同类期刊中影响因子排名第3位。,杂志简介：,Journal of Medicinal Chemistry,关于文献,主要内容,Abstract,Introduction, Main Point, Conclusion,多肽在肽酶（可以是分泌的，细胞表面的或者细胞内酶）的作用下进行蛋白水解、翻译后的修饰，这是具有生物活性多肽的主要调节活动。通过此方式肽酶可激活、钝化或者调节生物肽
3、的活性。 肽酶的活性对于研究用于治疗人类某些疾病的药物（如抗癌药、退化性疾病药物、免疫系统/抗炎药、代谢性药物以及选择性肽酶抑制剂）至关重要。其中包括在对代谢型疾病型糖尿病(以下简称T2D)的病理学研究过程中，对肽酶抑制剂(DPP IV, DPP-4, CD26)的研究的进展。,从肽酶活性出发,T2D是由于对胰岛素的抵抗作用造成的。当机体摄入食物导致血液中葡萄糖含量升高时，人体内会分泌肠促胰岛素激素(GLP-1)和葡萄糖依赖性胰岛素释放多肽（GIP）。这些激素和相对应的手提结合，合成并分泌胰岛素，抑制胰高血糖素的释放，减少肝脏葡萄糖的合成，从而降低血糖浓度。 在T2D中，这些肠促胰岛素激素一经
4、分泌释放后，便迅速被血液中和广泛表达于内皮和上皮细胞表面的DPP IV酶分解。DPP IV对肠促胰岛素激素的水解作用抑制了这些激素正常作用的发挥。,型糖尿病(以简称T2D),T2D药物&本文重点,糖尿病治疗药物： 磺脲类药物（甲糖宁，优降糖等） 格列奈类（瑞格列奈，那格列奈） 双胍类药物（二甲双胍） 格列酮类（罗格列酮，吡格列酮） -葡萄糖苷酶抑制剂（米格列醇，阿卡波糖）,严重的副作用： 体重增加，水肿，胃肠道不适， 更严重的是可能造成低血糖发作。 而DPP IV抑制剂，列汀类药物和 二甲双胍则不存在这些副作用。,该文重点谈论: （1）DPP IV抑制剂（最初是为T2D研制目前正处于临床试用阶
5、段）的研究进展 （2）对目前正处于试验和临床试用阶段的一些抑制剂的评估 （3）回顾除了肠促胰岛素分泌系统的其他可能被DPP IV修饰生物机制,有待深入研究的问题,非目标效应以及DPP抑制剂的其他疾病治疗,DPP 抑制剂的最新进展,DPP 抑制剂用于临床治疗T2D的初步进展,1、DPP 氨基二肽酶的蛋白和酶特性,DPP 抑制剂用于临床治疗T2D的初步进展,DPP 抑制剂的最新进展,DPP 抑制剂用于临床治疗T2D的初步进展,非目标效应以及DPP抑制剂的其他疾病治疗,DPP 抑制剂的最新进展,DPP 抑制剂用于临床治疗T2D的初步进展,5、有待深入研究的问题,4、脱靶效应以及DPP抑制剂的其他疾病
6、治疗,3、DPP 抑制剂的最新进展,2、DPP 抑制剂用于临床治疗T2D的初步进展,1、DPP 氨基二肽酶的蛋白和酶特性, Main Point,二肽基氨肽酶IV(DPP IV/DPP-4/CD26, EC3.4.14.5)是一种II型跨膜糖蛋白，该糖蛋白由766个氨基酸残基组成，能够从肽链的N端切下一分子二肽。 DPP IV基因由26个外显子构成。启动子中没有TATA或CAAT序列，但含有NfB，AP2和Sp1的结合位点。启动子序列富含GC，这表明启动子甲基化可调节该基因的表达。,这个酶是一个同源二聚体，每个亚基都由环绕酶活性位点的C端/水解酶区域，以及N端8个片状折叠区域组成。在两个区域之
7、间有一个很大的空腔，含有抑制剂结合口袋（谷氨酸205，谷氨酸206和精氨酸125）。底物的N端与谷氨酸205结合，精氨酸125稳定酰胺的羰基。,1、DPP 氨基二肽酶的蛋白和酶特性, Main Point,DPP IV 属于脯氨酰基特异性蛋白酶家族，脯氨酸特异性蛋白酶家族包括若干个密切相关的成员：DPP-1/QPP，DPP-8，DPP-9，FAP-和POP/PREP。 大多数脯氨酰基特异性肽酶属于丝氨酸蛋白酶类，包括胞外、跨膜、胞内蛋白。这些蛋白酶存在于各种细胞，并且有交叉酶活性，这一发现对选择性抑制剂的发展及其生物靶标的确定是一个挑战。,DPP IV和FAD-（成纤维细胞激活蛋白/Sepra
8、se蛋白）序列高度同源。所以，DPP IV抑制剂对DPP IV的生理作用可能与脯氨酸特异性蛋白酶家族的其它酶相关。,1、DPP 氨基二肽酶的蛋白和酶特性, Main Point,DPP IV有几种不同的作用： （1）作为一种调节蛋白酶参与含脯氨酸/丙氨酸的寡肽与营养素的消化，并吸收它们消化后碎片； （2）独立于他的酶活性外作为一种结合蛋白，尤其是在通过DPP IV半胱氨酸丰富的领域的胶原I和III； （3）作为一种连接CD45和ADA的受体； （4）作为一种淋巴细胞的共刺激分子，在免疫方面DPP IV被称为CD26。,DPP IV在上皮细胞和恶性细胞中广泛表达，在肾和结肠高度表达，而且可以从细
9、胞膜释放入血。,2、 DPP 抑制剂用于临床治疗T2D的初步进展, Main Point,（1）结合模型 （2）抑制剂分类 （3）抑制剂特点 （4）列汀类抑制剂,2、 DPP 抑制剂用于临床治疗T2D的初步进展,（1）结合模型,:,非肽类抑制剂与 DPP 结合模型 不同类型的骨架类似物与酶结合的模型,2、 DPP 抑制剂用于临床治疗T2D的初步进展,（1）结合模型,:,非肽类抑制剂与 DPP 结合模型,（1）与酶结合的对象必须在核心骨架上有一个伯胺、芳环和可变的取代基。 （2）酶主要含疏水性的S1口袋和S2口袋，其中S2口袋含与阳离子作用的氨基酸残基和与抑制剂选择性结合的位点。,2、 DPP
10、抑制剂用于临床治疗T2D的初步进展,（1）结合模型,:,不同类型的骨架类似物与酶结合的模型,1、黄嘌呤类似物：一个氨基哌啶或哌嗪基团是抑制作用必须的。N-7位取代基占据S1口袋使其有选择性。 2、喹唑啉酮和嘧啶酮类似物：R-氨基哌啶基团形成盐桥，2-氰苄基占据S1口袋。喹唑啉酮上的一个苯基环提高其选择性，嘧啶酮类似物具有更好的药动学性质。,2、 DPP 抑制剂用于临床治疗T2D的初步进展,（1）结合模型,:,不同类型的骨架类似物与酶结合的模型,3、-苯基丁氨酸骨架：用三氟苯基占据S1口袋。氨基的手性对于抑制作用具有重要意义，酰胺取代基的物化性质岁其占据S2口袋非常重要。 4、苯乙胺类似物：环上
11、的三氟苄基是占据S1口袋的最佳取代基，中心环4位取代可以占据S2口袋。 5、芳基甲胺类似：有刚性芳香环中心，取代苯环占据S1是必须的，S2的口袋的结合没那么严格。,2、 DPP 抑制剂用于临床治疗T2D的初步进展,（2）抑制剂分类,肽类抑制剂 二肽素A（Ile-Pro-Ile）和抑二肽素B（Val-Pro-Leu） 非肽类抑制剂 是一类含有五元杂环的类似脯氨酸结构的DPP 抑制剂 （吡咯烷类似物 ）,2、 DPP 抑制剂用于临床治疗T2D的初步进展,（2）抑制剂分类,可逆抑制剂：硼酸或腈类化合物的存在使其成为有效地缓慢地可逆的共价抑制剂 。如如化合物3和化合物5 不可逆抑制剂：靶向作用在丝氨酸
12、活性位点的化合物，或者含有膦酸二苯酯或O-乙酰基异羟肟酸的化合物都被开发作为DPP 的不可逆抑制剂,5, 其他类DPP 抑制剂 替换含杂环的吡咯烷、噻唑烷、哌啶、高哌啶的化合物也已经被研究出来 缺少类似肽结构特点的化合物结构，如黄嘌呤、异喹啉和异喹啉衍生物，也是曾经研究过的有趣的潜在的结构框架,2、 DPP 抑制剂用于临床治疗T2D的初步进展,（3） DPP抑制剂的特点, 其他类DPP 抑制剂 替换含杂环的吡咯烷、噻唑烷、哌啶、高哌啶的化合物也已经被研究出来 缺少类似肽结构特点的化合物结构，如黄嘌呤、异喹啉和异喹啉衍生物，也是曾经研究过的有趣的潜在的结构框架,安全，耐受性好，几乎没有副作用，而
13、且对DPP 的抑制活性依剂量而定，同时降低葡萄糖和糖化血红蛋白的循环水平 DPP 抑制剂的副作用包括鼻咽炎、头疼、恶心、超敏反应、皮肤反应和胰腺炎，除胰腺炎外，其他都是小问题。与型糖尿病早期的治疗方法相比，重要地是，它们显示出较好的优势，没有体重减轻、水肿和低血糖。,2、 DPP 抑制剂用于临床治疗T2D的初步进展,（4） “列汀”类DPP抑制剂,化合物4（西他列汀/MK-0431） 化合物5（维达列汀/LAF237） 化合物6（沙格列汀/BMS-477118） 化合物7（阿格列汀/SYR-322） 化合物8（利拉利汀/BI-1356） 化合物9（吉格列汀/LC150444）,7,8,9,7,
14、8,9,7,8,9,A、化合物举例,2、 DPP 抑制剂用于临床治疗T2D的初步进展,（4） “列汀”类DPP抑制剂,B、 列汀类药物临床有效性及安全性,列汀类药物的临床疗效和特性在安全性和有效性方面大致相同：糖化血红蛋白含量降低0.8%而不引发低血糖、体重增加以及如二甲双胍引发的胃肠道副反应。临床未见其与其他降糖类药物的药物间重要相互作用，化合物6可能会干扰其他药物的CYP3A/5代谢。,2、 DPP 抑制剂用于临床治疗T2D的初步进展,（4） “列汀”类DPP抑制剂,C、临床相关的相同与不同点,所有列汀类药物都可口服；对DPP 抑制的活性都是低微摩尔级抑制（IC50：化合物419 nM，化
15、合物562 nM，化合物650 nM，化合物724 nM，化合物,81 nM ）；作用时间长（24h用药后有超过70%的血浆抑制率）；不干扰进食；对和DPP-9又不同程度的选择性，化合物5和6选择性最低。,2、 DPP 抑制剂用于临床治疗T2D的初步进展,（4） “列汀”类DPP抑制剂,总体而言，拟肽类DPP 抑制剂对于DPP-8和DPP-9选择性更低。非共价抑制剂可立即导致强效的抑制但其半衰期很短；共价抑制剂可以形成可逆、降解速度缓慢的复合物从而产生持续稳固的抑制作用。但同时应考虑药物的代谢作用。,3、 DPP 抑制剂的最新进展, Main Point,以黄嘌呤作为基本骨架，在此基础上合成的
16、去氮黄嘌呤可作为一种新型的DPP IV抑制剂。 一些DPP IV 抑制剂，虽然声称有良好的生物利用度，也具有较快的清除率，但还是需要重复给药试验以验证其各项指标。 开发长效抑制剂。其中有涉及对氰基吡咯烷的改造，该类化合物与DPP IV的结合速度以及解离速度均很慢。 计算机方法。 食物中筛选出具有DPP IV抑制活性的分子的构想。,4、脱靶效应以及DPP 抑制剂用于治疗其他疾病, Main Point,DPP-4的其他潜在底物包括：PACAP, NPY, or PYY or-MSH,因此， DPP IV抑制剂可用于代谢紊乱方面疾病的治疗，如肥胖症。 NPY还参与饮食的控制，例如镇痛药内吗啡肽-1
17、，DPP 抑制剂可降低食欲。DPP IV通过降解NPY影响脂肪形成，这可以为DPP IV抑制剂所抑制。 DPP IV抑制剂还被证明在免疫炎症反应、缺血再灌注损伤、心衰、癌症、组织重构和神经变性疾病都有疗效。,总的来说，已发布的信息表明DPP IV抑制剂在肾和心血管系统中有着起着积极的作用。 DPP IV抑制剂可能促进血管生成，这是糖尿病患者的福音，但也产生了一个负面的潜在癌症威胁即促进肿瘤血管生成和生长。,5、有待深入研究的问题, Main Point,探索临床新用途 在肽激素的水平上评价DPP IV抑制剂的疗效 评价小分子抑制剂的治疗效果 评价联合用药的治疗效果 开发新型双重药物支架,DPP
18、 IV相关蛋白酶的酶促作用可以对生物多肽的信号转导产生影响。而DPP IV抑制剂则能减弱或加强引起疾病生物多肽的相关作用。因作用底物多样化并存在于不同细胞(或亚细胞)中，所以对DPP IV抑制剂的效果、发展及评估必须从选择性、细胞定位及生物屏障通透性等多角度进行考虑。,研究表明：DPP IV抑制剂可治疗2型糖尿病，且选择性更高的抑制剂在安全性、耐受性、有效性方法更具优势。但目前，在临床应用中主要是与其它抗糖尿病药物联合使用。当然DPP IV抑制剂也有副作用，如DPP IV的表达与肿瘤的发生和恶化呈负相关，因此长期抑制这种酶是有害的。,please give some questions,Any more information,The End,Thank you for your listening,