MSD-白三烯受体拮抗剂：针对炎症控制咳嗽症状-文档资料.ppt

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1、白三烯受体拮抗剂：针对气道炎症 白三烯受体拮抗剂：控制咳嗽症状,白三烯受体拮抗剂：针对气道炎症 控制咳嗽症状,白三烯调节剂,花生四烯酸,白三烯,白三烯受体,5-脂氧合酶 （5-LO）,5-脂氧合酶抑制剂 （齐留通）,白三烯受体拮抗剂 孟鲁司特 普仑司特 扎鲁司特,Dahlen SE.Euro J Pharm 2006;533:40-56,根据作用于白三烯代谢途径的不同环节，白三烯调节剂分为两种,白三烯受体拮抗剂是在明确构效关系的基础上发展合成的 白三烯受体拮抗剂与白三烯受体结合，抑制白三烯的作用 研究显示白三烯受体拮抗剂能使正常情况或哮喘状态下白三烯的量效曲线右移约25 1000倍,Dahle

2、n SE.Euro J Pharm 2006;533:40-56,白三烯受体拮抗剂剂,抑制激素敏感炎症介质 (如细胞因子),白三烯受体拮抗剂,糖皮质激素与白三烯受体拮抗剂联合 共同影响气道的炎症过程,Sampson DZ. Clin Exp Allergy 1999;29:14491453 Barnes PJ. Am J Respir Crit Care Med 1996;154:S21S27 Claesson H E, et al. J Intern Med 1999;245:205227 Price DB et al Thorax 2003;58:211216,吸入型糖皮质激素,阻断白三烯

3、,半胱氨酰白三烯,激素敏感炎症介质 (如细胞因子),Peters-goden M,et J Allergy Clin Immunol 2003;111:S37-48,糖皮质激素无法抑制白三烯的合成,细胞,肺泡巨噬细胞,肥大细胞,中性粒细胞,嗜酸粒细胞,嗜碱粒细胞,单核粒细胞,白三烯的合成,：减少,或,：增加,：无效,每天吸入糖皮质激素的剂量: 1444 g 933 g,Pavord ID et al.Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1905-1909,0,2,4,6,8,10,12,14,对照组,所有哮喘患者,持续哮喘患者,哮喘急性发作 48小时内,P0.

4、02*,P0.05*,P0.02*,*与正常对照组比较,即使吸入高剂量糖皮质激素也不能抑制白三烯,痰 液 中 白 三 烯 浓 度 （pg/ml),孟鲁司特,安慰剂,痰 中 嗜 酸 粒 细 胞 （%）,白三烯受体拮抗剂和糖皮质激素均可减轻哮喘的气道炎症,Palmqvist M, et al . Allergy 2005: 60: 6570,氟替卡松,P = 0.02,P = 0.03,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,痰 中 嗜 酸 粒 细 胞 （%）,白三烯受体拮抗剂可减轻哮喘的气道炎症,Pizzichini E, et al . Eur Respir J 19

5、99; 14: 1218.,p=0.026,孟鲁司特,安慰剂,a),90,70,50,30,20,10,0,d),治疗前,治疗后,治疗前,治疗后,白三烯受体拮抗剂可减轻哮喘的气道炎症,外 周 血 嗜 酸 粒 细 胞 自 基 线 的 改 变 （109/L）,p0.001,Theodore FR, et al .Arch intern med 1998, 158(8): 1213-1220,-0.12,-0.09,-0.06,-0.03,0,3,6,12,15,研究观察时间（周）,安慰剂,孟鲁司特,0,白三烯受体拮抗剂可减少 不同剂量抗原刺激下气道淋巴细胞数目,BAL 淋 巴 细 胞 数 目 (k

6、/mL),Calhoun WJ ,et al. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 13811389,白三烯受体拮抗剂可减轻哮喘的气道炎症,0,20,40,60,80,生理盐水,低剂量抗原,中剂量抗原,高剂量抗原,白三烯受体拮抗剂,安慰剂,BAL：支气管灌洗液,p0.01,BAL TNF- 含 量 （pg/ml),Calhoun WJ ,et al. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 13811389,白三烯受体拮抗剂可明显减少 高剂量抗原刺激下气道TNF-含量,0,100,200,300,400,500,600,7

7、00,生理盐水,低剂量抗原,中剂量抗原,高剂量抗原,安慰剂,白三烯受体拮抗剂可减轻哮喘的气道炎症,BAL：支气管灌洗液 TNF- ：肿瘤坏死因子,白三烯受体拮抗剂,p0.01,白三烯受体拮抗剂可减轻过敏性鼻炎的气道炎症,外 周 血 嗜 酸 粒 细 胞 自 基 线 的 改 变 （%）,* 与安慰剂组比较 p0.001,Theodore FR, et al .Arch intern med 1998, 158(8): 1213-1220,-20,-15,-10,-5,安慰剂组,孟鲁司特组,0,5,+1.1%,-16.9%*,0,氯雷他定组,白三烯受体拮抗剂与白三烯受体结合，抑制白三烯的作用 即使吸

8、入高剂量糖皮质激素也不能抑制白三烯 白三烯受体拮抗剂可以减少慢性咳嗽患者嗜酸粒细胞等气道炎性细胞的数量以及组胺等炎性介质的释放 白三烯受体拮抗剂通过抑制气道炎症，达到控制相关症状，如慢性咳嗽的目的,小结,白三烯受体拮抗剂：针对气道炎症 白三烯受体拮抗剂：控制咳嗽症状,白三烯受体拮抗剂：针对炎症 控制症状,孟鲁司特治疗咳嗽变异性哮喘,Spector SL,et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2004 ;93(3):232-6,随机、双盲、安慰剂对照研究 14例咳嗽变异性哮喘患者 8例接受孟鲁司特10mg治疗，6例接受安慰剂 7 10天导入期， 4周治疗期 评价指标

9、：咳嗽频率,咳 嗽 频 率 自 基 线 降 低,Spector SL, et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2004 Sep;93(3):232-6,-20.70%,-75.70%,-80%,-70%,-60%,-50%,-40%,-30%,-20%,-10%,0%,安慰剂,孟鲁司特,p0.05,（%）,孟鲁司特治疗咳嗽变异性哮喘,Spector SL, et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2004 Sep;93(3):232-6,孟鲁司特治疗咳嗽变异性哮喘,80,60,40,20,0,孟鲁司特,安慰剂,咳 嗽 频 率 自 基 线

10、 改 变 （%）,基 线,治 疗 1 周,治 疗 2 周,治 疗 3 周,治 疗 4 周,白三烯受体拮抗剂治疗咳嗽变异性哮喘,随机、双盲、安慰剂交叉研究 13例咳嗽变异性哮喘患者，其中8例为吸入受体 激动剂难治性和5例吸入皮质激素难治性患者 接受白三烯受体拮抗剂治疗14天 评价指标：咳嗽分数、咳嗽反射敏感性 结果：白三烯受体拮抗剂对所有患者的咳嗽敏感性均有抑制作用，并显著减轻咳嗽症状,Dicpinigaitis PV, et al. J Asthma. 2002 Jun;39(4):291-7,咳 嗽 积 分,p=0.0006,白三烯受体拮抗剂可显著降低CVA患者咳嗽症状积分， 8例吸入受体阻

11、断剂难治性患者7例疗效良好,Dicpinigaitis PV, et al. J Asthma. 2002 Jun;39(4):291-7,白三烯受体拮抗剂治疗咳嗽变异性哮喘,7.75,3.25,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,治疗前,治疗后,白三烯受体拮抗剂治疗咳嗽变异性哮喘,咳嗽变异性哮喘的阶梯式治疗,Dicpinigaitis PV. Thorax 2004;59:7172,步骤1、吸入支气管扩张剂（受体激动剂）*,步骤2、吸入糖皮质激素,步骤3、白三烯受体拮抗剂（LTRAs）,步骤4、全身给予糖皮质激素（口服）,* : 尽管受体激动剂可以在1周内改善症状，但为完全消除咳嗽

12、，仍需应用糖皮质激素 : LTRAs是否应该取代，或仅作为吸入糖皮质激素治疗的补充，目前尚未完全清楚。应进行 更多旨在评估LTRAs对气道炎症及气道重塑作用的临床研究,白三烯受体拮抗剂预防哮喘患者的感冒样症状,回顾性群组研究，旨在评价白三烯受体拮抗剂对感冒样症状预防的可能性 279例哮喘患者分为两组，白三烯受体拮抗剂治疗组（LTRA+）与白三烯受体拮抗剂未治疗组（LTRA） 评价两组患者的感染次数、哮喘急性发作次数 为期1年,Horiguchi1 T, et al. Allergology International. 2007;56: 1-5,对于无论是否吸入糖皮质激素，白三烯受体拮抗剂可以

13、显著减少哮喘患者感染的发生频率,1 年 内 的 感 染 次 数,p0.05,p0.05,p0.05,Horiguchi1 T, et al. Allergology International. 2007;56: 1-5,0.3,0.3,0.3,1.6,1.3,2.3,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,合计,吸入糖皮质激素,未吸入糖皮质激素,LTRA+,LTRA,白三烯受体拮抗剂预防哮喘患者的感冒样症状,白三烯受体拮抗剂的疗效与uLTE4水平相关,选取48例轻-中度哮喘患者 给予孟鲁司特治疗4周 疗效判定标准 有效：症状积分下降值 20%；2 受体激动剂用量下降值 20%；1秒量（FEV

14、1）提高值 10% 无效：其它均为无效 治疗后25例明显临床改善（反应者）；23例无明显改变（无反应者） 比较基线有反应者和无反应者的尿白三烯E4（ uLTE4）水平,白三烯受体拮抗剂的疗效与基线uLTE4水平相关,uLTE4 （ng/L肌酐）,p0.05,224.50,175.30,0,30,60,90,120,150,180,210,240,270,300,有反应者,无反应者,白三烯受体拮抗剂治疗有效者的uLTE4水平 显著高于治疗无效者,白三烯受体拮抗剂的疗效与uLTE4水平相关,60,80,100,0,1,2,3,4,FEV1/预计值（%）,Lg uLTE4,22例慢性咳嗽患者（男性1

15、3例，女性9例）接受孟鲁司特 （5mg/日）治疗4周 旨在了解孟鲁司特的临床疗效与患者基线血清嗜酸粒细 胞阳离子（S-ECP）含量、嗜酸粒细胞计数及IgE水平的 关系 在治疗的第3周，有14例患者（68%）的咳嗽停止 对孟鲁司特治疗有反应的患者的基线S-ECP水平及嗜酸 粒细胞计数均显著高于无反应者,Kopriva F, et al. J Asthma. 2004 Oct; 41(7): 715-20.,白三烯受体拮抗剂的疗效与基线S-ECP水平相关,慢性咳嗽患者，如果检测血清S-ECP水平或嗜酸粒细胞计数升高，应用孟鲁司特治疗可临床获益,S-ECP（g/ml）,Kopriva F, et a

16、l. J Asthma. 2004 Oct; 41(7): 715-20.,白三烯受体拮抗剂的疗效与基线S-ECP水平相关,14.88,6.62,10.55,6.13,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,有疗效,无疗效,有反应者,无反应者,p0.05,p0.01,小结,慢性咳嗽患者，应用白三烯受体拮抗剂可以减轻症状 临床研究显示，白三烯受体拮抗剂可用于治疗咳嗽变异 性哮喘相关的慢性咳嗽，预防哮喘患者的感冒样症状 如果慢性咳嗽患者的基线uLTE4、S-ECP水平升高，嗜 酸性粒细胞数量增加，给予白三烯受体拮抗剂治疗可 临床获益,总结,白三烯受体拮抗剂与白三烯受体结合，抑制白三烯的作用，减轻气道炎症 慢性咳嗽患者，应用白三烯受体拮抗剂可以减轻症状 如果慢性咳嗽患者的基线uLTE4、S-ECP水平升高，嗜酸性粒细胞数量增加，给予白三烯受体拮抗剂治疗可临床获益,