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1、心血管领域使用最广泛的药物,冠心病 高血压病 慢性稳定性心衰 心律失常,治疗快速性心律失常药物分类,唯一降低死亡危险的抗心律失常药,所有原因的死亡 心律失常的死亡或心脏骤停 受体阻滞剂 胺碘酮 英卡胺/氟卡胺 莫雷西嗪 0.25 0.5 1 2 4 0.25 0.5 1 2 4 相对危险度 相对危险度 死亡率 死亡率 死亡率 死亡率,CAST=Cardiac Arrhythmia Suppression Trial. Am J Cardiol 1994，74：674-680,受体阻滞剂治疗 心律失常的机制,自主神经(交感及迷走神经)通过神经末稍释放神经递质,作用于相应受体，进而调节细胞膜离子通
2、道的通透性，改变细胞内外的离子分布，影响动作电位的时程和幅度 心脏的受体是参与心脏功能活动最重要的受体，其亚型1和2受体共存于心肌组织中，其中1受体占75%，遍布整个心脏， 2受体占25%，主要存在于心室和心房,心房中在窦房结的密度比右心房高出2.5倍，这决定了2受体更多地参与心率和心律的调节,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,1、 受体阻滞剂抗心律失常作用机制,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,(+),受体阻滞剂治疗心律失常的机制,受体被激动后与G蛋白耦联，激活腺苷酸环化酶，促进cAMP生成，cAMP增加后，使蛋白激酶A磷酸化,K+外流,Na+内流,Ca+内流,AR阻滞剂阻断了AR激动剂对信号转导通
3、路及离子通道的作用,Na+内流,K+外流,Ca+内流,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,类似IV类药,类似I类药,类似III类药,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,受体阻滞剂通过竞争性抑制与受体结合的儿茶酚胺起作用 受体阻滞剂是一个间接多离子通道的抗心律失常药,2、 受体阻滞剂对不同心肌组织的电生理作用,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,阻断b受体几乎是其唯一的抗心律失常直接机制，作用强弱受到心脏不同部位肾上腺素能受体分布多少的影响，因此对交感神经末梢分布丰富的窦房结、房室结作用明显，对心房肌、心室肌的影响较小,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,对窦房结的作用 抑制4相自动除极，降低自律性，减慢心率。 不仅影
4、响自律性而且影响变时性 对病态窦房结作用比正常窦房结的作用更明显,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,静息状态,刺激交感神经,交感激活对心电图的影响,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,对窦房结的作用 自动化除极的去极化速率() 自动化除极的最大舒张期电位(负) 自动化除极的阈电位(负) 对窦速、窦房折返性 心动过速治疗作用好,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,对房室结的作用 明显延长房室结不应期，减慢传导 在室上性心动过速的治疗中，对房室结依赖性的折返性心动过速（预激、房室结双径路）、房室结参与的快速心室率（房速、房扑、房颤）疗效较好,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,Lipid soluble betablo
5、cker,Vagus nerves,Sympathetic nerves,3、受体阻滞剂的中枢性抗心律失常作用 亲脂性受体阻滞剂具有中枢性抗心律失常药物作用，抗室颤作用相对强。 同时有可能引起 中枢神经系统症 状（嗜睡）,亲脂性受体阻滞剂,迷走神经,交感神经,心率减慢 电稳定,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,b受体阻滞剂对心律失常各种机制均有治疗作用 自律性（降低自律性） 折返性（减慢传导） 触发性（减低钙负荷）,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,b受体阻滞剂不仅对心律失常本身有效，而且对致心律失常的原发心脏病变（冠心病 心梗，心衰，高血压）也有明显益处。,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,小 结,b受
6、体阻滞剂对多种离子通道均有阻断和抑制作用。这决定了b 受体阻滞剂是一种广谱抗心律失常药,受体阻滞剂 治疗心律失常总述,1、受体阻滞剂的药效学影响因素 -受体阻滞剂竞争性与受体结合后，减弱或阻滞了激动剂对效应器官的作用 影响-受体阻滞剂药效学性质的因素主要有 心脏选择性 内源性拟交感作用 膜稳定性 亲脂性,受体阻滞剂治疗心律失常总述,1）心脏的选择性 心脏选择性受体阻滞剂主要作用于心脏的1受体，特点如下： 作用强：同一剂量可产生同样或更大的心脏作用 更安全： 对2受体的作用甚少，保护了2受体的扩血管作 用，较少引起因阻滞2受体的副作用：如诱发支气管哮喘、低血糖、雷诺氏反应 耐受性强：对代谢的紊乱
7、作用较小，可长期服用。剂量大时也会对2受体发生作用，因为同一器官可同时存在1 、2受体，只是比例不同。 选择性只是相对而言。,受体阻滞剂治疗心律失常总述,1） 心脏的选择性 根据药物对1受体阻滞的程度分为 选择性: 高选择性和低选择性 非选择性,受体阻滞剂治疗心律失常总述,国内常用受体阻滞剂的心脏选择性,受体阻滞剂治疗心律失常总述,2）内在的拟交感活性（ISA） 指某些受体阻滞剂不仅具有与受体结合的必要结构，同时还有一定的激动受体结构，这种激动较弱，又称部分激动剂。 安静时体内儿茶酚胺水平较低，阻滞作用不明显，表现ISA作用，显示“激动作用” ，对心率、心肌收缩力的抑制作用较弱，心率不减慢或减
8、慢幅度小,受体阻滞剂治疗心律失常总述,注：无ISA活性药物主要为美托洛尔，阿替洛尔，普奈洛尔。 有ISA活性药物主要为普拉洛尔，阿普洛尔，氧烯洛尔，吲哚洛尔。,心肌梗死后阻滞剂的长期治疗 无内源拟交感神经活性的药物才能降低死亡率,受体阻滞剂治疗心律失常总述,2）国内常用受体阻滞剂内在的拟交感活性,受体阻滞剂治疗心律失常总述,3）膜稳定作用 即奎尼丁样作用：抑制Na离子快速进入细胞膜内，使跨膜动作电位0相位上升速度减慢，幅度降低。 过去曾认为b 受体阻滞剂的抗心律失常作用系膜定作用引起，但后来发现：很多b 受体阻滞剂无膜稳定作用，同样有抗心律失常作用，而且膜稳定作用的血药浓度远远超过治疗时的血药
9、浓度1050倍，或更高。因此，目前认为b 受体阻滞剂的抗心律失常作用与膜稳定作用几乎无关。,受体阻滞剂治疗心律失常总述,3）国内常用受体阻滞剂的膜稳定性,受体阻滞剂治疗心律失常总述,4）国内常用受体阻滞剂的脂溶性 脂溶性 脂溶性b受体阻滞剂（如美托洛尔） 吸收快速、完全 在肝脏快速代谢，代谢物无活性、受肝功影响 受血浆蛋白影响大，全身各器官分布，半衰期短 易通过血脑屏障，进入中枢神经，起到中枢性抗心律失常作用，也易引起相关的副作用：头晕、嗜睡,受体阻滞剂治疗心律失常总述,水溶性b受体阻滞剂（例如：阿替洛尔 ） 1）吸收慢、不完全 2）代谢极少，半衰期长 3）从肾脏以原形排除，肾功障碍时，半衰期
10、更长 4）受血浆蛋白的影响小，不能广泛分布到各脏器 比索洛尔（Bisoprolol） 亲脂（高吸收率）、亲水（半衰期长，低首过效应）各半，集中了两者的优点。,受体阻滞剂治疗心律失常总述,4）国内常用受体阻滞剂的亲脂性,受体阻滞剂治疗心律失常总述,理想的阻滞剂应当具有 1 选择性 + 脂溶性 内在的拟交感活性,受体阻滞剂治疗心律失常总述,b受体阻滞剂在各种 心律失常中的应用,b受体阻滞剂在心律失常中的应用,b受体阻滞剂在心律失常中的应用,房颤控制心室率新概念,房颤患者需要控制心室率，因为快而不规则的心室率可引起心悸等症状及血流动力学改变。 但是，心室率控制到何种程度才能最大程度减轻症状、改善生活
11、质量和降低病残率呢？,房颤控制心室率新概念,既往的指南提倡严格控制心室率，目标值为休息时60-80次/分，中度运动时90-115次/分 ESC2010，ACC/AHA/HRS 2011新指南对此有重大修改，建议采用宽松的控制心室率策略，初步目标值定为休息时110次/分,房颤控制心室率新概念,对于达标后仍有明显症状的患者，可考虑严格控制心室率的策略（目标值为休息时60-80次/分，中度运动时90-115次/分） 严格心室率策略达标后应进行24小时动态心电图检查以评估这种治疗的安全性。,新指南为什么推荐宽松控制心室率的策略？,（一）,在随机对照的心房颤动心律管理随访试验（AFFIRM）中,严格控制
12、心室率的策略并未改善预后，却导致7.3%患者因为发生有症状的心动过缓而需要安装起搏器。,（二）,最近发表的永久性心房颤动心率控制效益评估研究（RACE II）证实了宽松控制心室率策略的有效性。,RACE II 试验,该试验纳入了614例房颤患者，随机分组接受宽松控制心室率（目标值为休息时110次/分）或严格控制心室率的策略（目标值为休息时60-80次/分 中度运动时90-115次/分）治疗2-3年，主要观察终点为心血管死亡、心力衰竭住院、脑卒中、体循环栓塞、大出血和威胁生命的心律失常。,RACE II 试验,结果显示：宽松控制心室率组和严格控制心室率组的主要终点事件发生率分别为12.9%和14
13、.9%，宽松控制组的绝对发生率降低2%（危险比0.84，非劣效性检验P0.001），两者患者的总死亡率、住院率、以及心悸、呼吸困难和疲乏等房颤相关症状的发生率均无显著差别。,RACE II 结论,宽松控制心室率的策略与严格控制心室率的策略同样有效，而且更容易实施。,结论（一）,对于一部分无症状或症状轻微的房颤患者，如果他们有b受体阻滞剂的禁忌症或已经使用标准剂量的负变时性药物，我们可能不再需要强求将休息时心室率控制到每分钟80次/分。,结论（二）,新策略绝非表明房颤患者无需控制心室率，也并不推荐心室率只要降至110次/分就算达标。 对于大多数需要长期控制心室率的房颤患者，我们还是应该根据其症状
14、来个体化、阶段性地设定心室率目标值。,RACE II 争议,研究仅随访3年，相对较短。心率过快可能需要很多年才致患者心功能恶化或死亡，故不排除长期严格心率控制可能有益； 事实上，严格控制心率组仅67%患者达到静息和活动时目标心率，若有更有效的心率控制方法，结果可能不同,心衰及心肌梗死患者伴发的心律失常 1、心衰几心肌梗死患者心律失常发生特点 房性心律失常发生率高：包括房早、 房速、房颤 室性心律失常发生高：室早、室速、室颤 猝死比例高： II： 64 III：51% IV： 33 2、心律失常的影响大： 辅助泵作用：恶化心功能15%45 AV瓣关闭作用 猝死发生率高：心衰已经是交感系统激活状态,心衰及心梗后猝死预防,3、猝死的发生：多种机制引起 心肌梗死 心肌肥厚 原发性心肌病 电/结构异常 一过性缺血/再灌注 神经心理反应 神经内分泌激活,b受体阻滞剂在心律失常中的应用,4、防治心衰、心梗猝死机制 室颤阈值升高60%80 作用于心率：减少猝死室颤均有心率增快 心电活动稳定 中枢性：切断交感神经，使交感神经减弱，扩大的心脏缩小 使迷走神经作用于心脏 b阻滞剂降低心衰、心梗猝死其他药物不能替代,b受体阻滞剂在心律失常中的应用,受体阻滞剂是安全、有效的抗心律失常药，应当作为抗心律失常治疗的主流药物。,谢谢！,