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1、学习要求,掌握青霉素G抗菌作用及、耐药机制、临床运用应用、不良反应。 掌握半合成青霉素类药物的分类、特点和应用。 掌握头孢菌素类药物的分类、作用特点、应用、不良反应。,内酰胺类抗生素 （-lactam antibiotics）,为繁殖期杀菌剂，其化学结构中具有一个内酰胺环，主要包括青霉素类与头孢菌素类。 其基本结构前者为6-氨基青霉烷酸（6-APA），后者为7-氨基头孢烷酸（7-ACA）。,青霉素类与头孢菌素类的基本结构,分类 青霉素类 : 天然青霉素 半合成青霉素 头孢菌素类：（四代） 其他(新型内酰胺类) 头霉素类、 碳青霉烯类 单环内酰胺类 内酰胺酶抑制剂 氧头孢烯,第一节 青霉素类,T
2、he History of Penicillin Penicillin is one of the earliest discovered and widely used antibiotic agents, derived from the Penicillium mold.,青霉素的发展史,Alexander Fleming (18811955) 1928年发现，1929年在英国医学杂志发表。 Howard Walter Florey (18981968) Frnst Boris Chain (19061979) 1940年实现工业化生产，被遗忘的发现在二战中拯救了无数生命。 三位不同国籍
3、的学者共获1945年诺贝尔奖。,1940年，澳洲的Howard Walter Florey和英国的Ernst Boris Chain成功地从粗培养液中纯化出penicillin。1943年，青霉素正式用于临床。那时候正值第二次世界大战，青霉素的应用挽救了成千上万人的生命。三人因为发现penicillin而获得1945年诺贝尔生理医学奖。,(一)青霉素G(苄青霉素),1.抗菌谱：窄谱抗生素 1)革兰氏阳性菌(球菌、杆菌) 2)革兰氏阴性球菌(脑膜炎球菌) 3)致病螺旋体,一、 天然青霉素,抗菌机制 1抑制转肽酶（transpeptidase） 阻止黏肽的交叉联接，使细菌细胞壁缺损， 水分内渗，菌
4、体肿胀、崩裂、死亡。 2触发细菌自溶酶（autolysins） 促进菌体裂解死亡。,用药前的葡萄球菌,给药后的葡萄球菌,细菌崩裂,细胞壁的形成1,NAG,UDP,UDP,NAM,NAG（N-乙酰葡糖胺） N-acetylglucosamine,NAM（ N-乙酰胞壁酸） N-acetylmuramic acid,D- 丙,D- 丙,L- 丙氨酸,L- 赖氨酸,D- 谷氨酸,在细胞膜脂质上合成新的粘肽,NAG,NAM,P,P,C55 lipid,L- lysine,细胞壁的形成2,L- lysine,D- ala,细胞壁的形成3,1、为什么青霉素G对革兰氏 阳性菌作用强，而对革兰氏 阴性菌作用弱
5、？ 2、为什么对人和哺乳动物毒性低？,？,细菌对青霉素产生耐药的机制 1)产生内酰胺酶： 水解-内酰胺环而使青霉素灭活 青霉素-内酰胺环结合为无活性复合物 2)靶位变化: 青霉素结合蛋白(PBPS)对-内酰胺类结合减少 产生新的PBPS,可使青霉素活性丧失。,青霉素酶作用点,临床应用 1)链球菌感染： A组链球菌感染：迄今为止有效的治疗药。 B组链球菌感染：与氨基糖苷类药合用。 2)脑膜炎双球菌及敏感菌感染引起的脑膜炎： 3)螺旋体引起的感染： 梅毒、回归热 可作为首选,不良反应 1.变态反应：型均可见 轻：皮疹、药热，血管神经性水肿 重：过敏性休克。发生率1/6万，死亡率10 1)多见于注射
6、后5分钟内(50)，30分钟内约90 2)喉头水肿，支气管痉挛、肺水肿-呼吸困难 3)微血管广泛扩张的微循环障碍-血压下降 4)其他：脑缺氧意识障碍、皮肤过敏掻痒、恶心等,抢救 肌注或皮下注射AD。 人工 呼吸、升压药 预防 1)详细询问过敏史 2)皮试：停药3天后再用，更换批号需重做皮 试，注意皮试时也可能发生过敏性休克. 3)注射用药现用现配 4)使用时应备AD,对青霉素G的评价,优点： 1. 对不少感染疗效好，甚至首选 2. 化疗指数高、毒性小 不足： 1.对G杆菌无效-窄谱 2.耐药金葡菌达90-不耐酶 3. po无效-不耐酸 4.可引起过敏反应,1.第一次注射PG是否要做皮试？ 2.
7、变态反应与用药剂量无关， 为何可作皮试来预测？,？,二、半合成青霉素 以天然青霉素的基本结构6-APA为原料，在R1位连接不同人工合成的侧链，人工半合成青霉素: 耐酸类 耐酸耐酶类、 广谱类、 抗铜绿假单胞菌类 主要作用于革兰阴性菌类,青霉素类抗生素的比较,天然青霉素,半合成青霉素,耐酶,广谱,抗绿脓广谱,抗G-杆菌,G+菌,+,+,+,+,+,G-球菌,+,-,+,+,+,+ (绿脓-),-,-,G-杆菌,+ (绿脓+),+ (绿脓-),用途,药物,耐PG的金葡菌感染,G-杆菌感染,绿脓等G-杆菌感染,G-杆菌感染,PG,苯唑西林,氨苄西林,羧苄西林,美西林,第二节 头孢菌素 与青霉素化学结
8、构相似，理化特性相似,抗菌机制相同抗菌谱较广，对多数革兰阴性杆菌有效； 耐青霉素酶，对产酶的金黄色葡萄球菌有效； 过敏反应较少， 但有5%10%与青霉素有交叉过敏反应，主要用于对青霉素G治疗无效的感染。,第一代：,头孢噻吩,、头孢氨苄,第二代：,头孢孟多,、头孢呋辛,、头孢克洛,第三代：,头孢哌酮,、头孢他定,、头孢曲松,第四代：,头孢匹罗、头孢吡肟,、头孢唑啉,头孢菌素的分类,1. 为杀菌药,1)对G+菌：第一、四代第二代第三代,2)对G-菌：第四、三代第二代第一代,3)第三、四代有较强抗铜绿假单胞菌作用,2. 对-内酰胺酶的稳定性,：第四三二一代,G+菌,G-菌,：第一、四代第二代第三代,
9、共同特点,4. 与青霉素类有部分交叉过敏现象,5. 第一代主要用于耐PG的金葡菌感染，第二 代用于G-菌感染，第三代用于多重严重 耐药菌感染及G-杆菌所致感染，第四代 用于对第三代耐药的G-杆菌所致严重感染,3. 对肾脏的毒性,：第一二三四代,共同特点,头孢菌素类比较,药理学特性,第一代,第二代,第三代,第四代,G+菌,+,+,+,+,G-菌,+,+,+,+,+,+,G-杆菌,+,+,血浆半衰期,肾毒性程度,脑脊液药物浓度,对-内酰胺酶稳定性,金葡菌,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,-,：头孢西丁、头孢美唑,：亚胺培南,头霉素类,碳青霉烯类,氧头孢烯类,-内酰胺酶抑制剂,单环-内酰胺类：氨曲南、卡芦莫南,：克拉维酸、舒巴坦、 三唑巴坦,：拉氧头孢,第三节 其他-内酰胺类抗生素,1. 本身抗菌作用弱,2. 作为自杀性底物与-内酰胺酶形成稳定 的复合物而抑制酶的活性,3. 与-内酰胺类药物合用产生协同作用,4. 对不产-内酰胺酶细菌一般无加强作用,共同特点,复习思考题 1. 青霉素的药理作用、临床应用及不良反应有哪些？ 2. 半合成青霉素分类、代表药及特点有哪些？ 3. 比较各代cephalosporins有何不同？ 4. -lactam antibiotics和-lactamase inhibitors联合应用的药理学基础是什么？请举例说明,