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1、,阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS)俗称鼾症,是睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea,OSA)最常见的一种类型,主要表现为睡眠时打鼾并伴有呼吸表浅和/或呼吸暂停,夜间反复发生低氧血症、高碳酸血症和睡眠结构紊乱。,打鼾仅仅是？,OSA 由于其与心血管疾病及代谢紊乱之间的相互作用而日益成为研究焦点，并被认为是心血管疾病的一个潜在的可调控的危险因素。 约1500万美国成人患有OSA，大部分高血压患者和其他心血管疾病患者（包括冠心病、卒中和心房颤动）合并有OSA。 OAS参与形成
2、冠心病、高血压、心力衰竭及胰岛素抵抗的过程。研究OAS与心血管疾病间的关系为改善预后提供了机会 。,正常睡眠对心血管的影响,正常睡眠时心血管系统的工作负荷降低。 在非快动眼睡眠（NREM）、期，体循环动脉压平均下降5%10%,在、期下降10%15%。一般情况下,血压在快动眼睡眠期(REM)的变化比NREM更明显。,正常睡眠对心血管的影响,REM期心电变化更为显著。 对一组没有器质性心脏病的正常受试者进行了研究发现,在REM睡眠中有长达2-9s的窦性静止,室性异位搏动的发生率高达50%, 室性心动过速低于4%。,正常睡眠对心血管的影响,另一组对正常受试者的研究显示，正常睡眠时存在明显的心律失常,
3、几乎1/3的受试者有1.8-2.0s的窦性停搏, 6% 的受试者有度一型房室传导阻滞。表明在正常睡眠中血压、 心率可发生轻度下降, 并可发生心律失常。,正常睡眠期的自主神经系统功能,正常人自主神经活动具有昼夜节律性变化,白天清醒状态以交感神经活动较强,夜间睡眠后迷走神经活动占优势。 正常睡眠由非快动眼期（NREM）和快动眼期（REM）组成, 整夜正常睡眠可有3-6个周期,成人每个周期约 90-100min。在不同的睡眠时相存在着交感-迷走神经系统的活动差异。,与清醒状态相比, NREM 期交感神经活动降低, 表现为血压下降,心率减慢。 REM 睡眠中交感神经的活动超过清醒时的水平, 使血压、心
4、率水平和清醒时基本相似。 观察睡眠过程中不同睡眠期及阶段中HR及HRV,可用于评估被试对象的交感和副交感神经的张力状态。,Scholz等发现：REM 期 LF/HF增加,表现为 REM 期 交感神经活动占优势, 在REM 期之前的15min HF/LF增加, REM 后期交感神经活性达高峰。 Toscanil等发现：在睡眠的NREM 、期, LF/HF逐渐降低, HF成分增加, 表明在慢波睡眠时主要表现为副交感神经活性增强, 在醒觉、NREM期和REM期, LF/HF 值相似且接近1。,OSA患者由于长期反复的通气不足造成低氧血症、高碳酸血症等多种不良后果，这严重扰乱了机体内环境和代谢过程。
5、这些病理性后果通过多种途径参与了心血管疾病的发病过程。自主神经功能紊乱是其中之一。,OSA可通过多种机制诱发心血管疾病,血管活性物质,内皮功能障碍,炎症反应,氧化应激,胰岛素抵抗,血栓形成,OSAS,心血管变异,自主神经功能紊乱,胸内压改变,OSA影响自主神经功能的临床证据,心率震荡（HRT）是反映心脏自主神经活动的无创指标，Yang等发现OSA患者夜间的震荡斜率（TS）与呼吸暂停低通气指数（AHI）呈负相关。这反映了OSA的病情越重自主神经损害程度也越深。 在同一研究中，OSA患者的HRV却没有明确变化。HRT可能较HRV更容易检测到OSA患者的自主神经损害。,OSA影响自主神经功能的临床证
6、据,尽管有报道称肥胖者交感神经活性增加，但Narkiewicz等发现肥胖本身对交感神经活性 没有影响，而合并OSA的肥胖者交感神经活性 增高。 Xu等的研究结果是：OSA患者的尿儿茶酚胺含 量增加，而血乙二腈水平下降。乙二腈降低 与心源性死亡率与糖耐量异常相关。,OSA导致自主神经紊乱的机制,(1)脑干中枢的心脏呼吸匹配 (2)肺牵张反射兴奋迷走神经 (3)压力反射提高迷走神经神经张力 (4)心肺感受器兴奋引起交感神经紧张性降低，迷走神经紧张性增加 (5)通气存在时, 低氧和高碳酸对外周化学感受器的联合作用使交感兴奋性的增加。,OSA患者自主神经系统功能的改变,呼吸暂停时：PaO2 PCO2
7、血液pH 迷走神经兴奋 心率降低 HRV中HF。 呼吸恢复后, 血液中PaCO2,呼吸深快, 血压,HRV,交感神经张力。 副交感神经张力为主转变为交感神经张力为主的过程是 OSAS对自主神经影响的典型特征。,上述5种机制中1-4引起迷走神经兴奋，5引起交感神经兴奋。它们相互影响,共同决定自主神经活动的“净效应”,但何种机制占主导,危险度大小仍待研究。 大多证据表明交感兴奋性增强就可能发生致命性恶性心律失常,加重其他心脏疾病,增加其他恶性事件的发生率。,OSA自主神经功能失调, 可能与心血管并发症的病理生理有联系。OSA 死亡率增加主要与其心血管危险事件发生率高有关。 在副交感神经和交感神经的
8、兴奋性交替的过程中, 可触发心肌异位激动, 这是引起患者猝死的主要原因。,OSA所导致的自主神经功能紊乱不仅体现在无创指标的改变上，神经递质也有改变。 研究发现,在OSAHS患者体内多种交感神经递质如儿茶酚胺、5 -羟色胺、神经肽 Y、P物质、降钙素基因相关肽等的含量均发生了变化。,3. 降钙素基因相关肽 (CGRP) CGRP是辣椒素敏感感觉神经中主要的神经递质,广泛分布在神经和心血管系统。交感神经兴奋时, CGRP与交感缩血管神经肽NPY和NE有着相反的调节机制,在 高血压的发生、发展、维持阶段都起着重要的作用。,单胺类神经递质的变化,1. 儿茶酚胺 (CA) CA是一种含有儿茶酚和胺基的
9、神经类物质。OSA患者交感神经者体内 CA的含量升高,而且经持续气道正压通气 (CPAP)充分治疗后 ,血浆和尿液 CA水平明显下降。 郭兮恒等发现OSA患者尿中儿茶酚胺含量失去了正常的昼夜规律, 夜尿中儿茶酚胺含量明显增加。,OSA患者交感神经兴奋时, CA分泌增高不仅可以通过多种途径参与心血管疾病的病理进程 ,而且还与糖、脂代谢紊乱的发生、发展密切相关。因此, CA在OSA及其相关疾病的研究中具有重要的临床意义。,2. 5 -羟色胺(5-HT) 5-HT是一种与睡眠及呼吸密切相关的神经递质,广泛分布于人体中枢及周围组织中,其中中枢兴奋性5-HT能效应可以维持醒觉和睡眠状态下上呼吸道张力,外
10、周血中的5-HT则可能与上呼吸道闭塞和睡眠呼吸暂停有关。,研究发现, OSA患者CA浓度改变的同时, 5-HT亦随之释放,并与舌下神经核的 5-HT 2A、2C受体结合, 调节颏舌肌的收缩,直接影响上气道的塌陷性和OSA的发生。 由于5-HT具有血压调节功能,高血压 (HTN)合并OSA患者血浆5-HT浓度与单纯高血压组相比较有明显升高,并随疾病的严重程度而改变。,神经肽类递质,1.神经肽 Y(NPY) NPY是一种与NE共存于交感神经的分泌囊泡的中枢神经递质,当交感神经肾上腺活性增强时,两者在交感神经末梢大量释放,呈显著的协同关系,且 NPY有加强CA的作用。因此推测,OSAHS患者血浆 C
11、A含量升高的同时, NPY含量水平也增加。,在校正肥胖等影响因素后, OSA患者血浆 NPY水平是升高的,而且,在给予 CPAP治疗后 ,可使血浆 NPY水平下降,进一步验证了上述观点。 NPY与多种疾病密切相关,尤其是在心、脑血管及多种代谢性疾病中发挥重要作用。已有研究发现,在OSA合并 高血压的患者血浆中,NPY的水平比血压正常的 OSA患者增加更为明显。,2. P物质(SP) SP是一种由 11个氨基酸组成的感觉神经肽。 OSA患者咽组织中 SP表达强度比对照组明显增加。 SP通过神经源性炎症使咽组织中小血管通透性增加,唾液腺腺泡分泌增加,腺导管收缩,从而导致患者咽腔组织肿胀,引起咽腔狭
12、,进一步加重OSA患者缺氧和高碳酸血症。,OSA患者血浆及咽部组织中 CGRP的含量降低,而且,血浆中 CGRP降低的程度与呼吸暂停严重的程度呈正相关。 急性缺氧时CGRP释放是增加的,但是当OSA患者因长期缺氧,内皮细胞受损,内皮素(ET)合成和释放增多。这时CGRP便随之升高,来拮抗ET使两者处于动态平衡状态。,自主神经紊乱与心血管疾病,业已证实，OSA导致心血管损害的风险增加,高血压、冠状动脉性心脏病(冠心病)、心力衰竭的发生率升高。 OSA引起的交感神经功能亢进可以直接参与多种心脏疾病的发生与发展过程。,OSA的自主神经损害与高血压,目前 OSAS引起血压升高的确切机制仍未完全阐明。许
13、多证据表明, 交感神经兴奋可能对 OSA患者血压的升高起到了比较重要的作用。 研究表明未治疗的OSA患者的交感神经兴奋性在睡眠及清醒状态都是增高的,其血浆及尿液中的儿茶酚胺也增高。这一发现亦支持了交感神经在 OSA 患者中高血压形成的作用。 有效的CPAP 呼吸机治疗后,可以明显降低交感神经的兴奋性。,OSA的自主神经损害与高血压,Mills等的研究表明 OSA 患者存在着血管的 肾上腺素受体敏感性下降的情况,且在缺氧状态时尤为明显。 OSA对血压的影响与OSA的严重程度成正比。 且OSA患者SDNN、PNN50、RMSSD的降低程度随OSA的程度加重而加重。 由此可见，OSA的病情越重其自主
14、神经损害的程度也越重，血压升高也越明显。,交感神经与高血压,1. 通过刺激细胞和血管平滑肌细胞生长,加快伴有高血压疾病的心血管结构的改变； 2. 通过改变血液动力学而加速动脉粥样硬化过程； 3. 增加心肌耗氧量及外周血管阻力。,交感神经与高血压,交感神经对高血压的靶器官损害也有不良影响。 交感神经激活可使肾细小动脉硬化,最终引起肾单位萎缩、消失。 交感神经激活可使视网膜动脉硬化、脑小动脉硬化 ,从而造成脑软化、卒中、出血及急性脑水肿等。,OSA的自主神经损害与冠心病,OSAS患者睡眠过程中反复发作的呼吸暂停、微觉醒等睡眠结构的改变,伴有的低氧血症、高碳酸血症, 影响脑干及心血管中枢,从而使交感
15、神经张力增加,心率增快, 全身血管阻力增加, 心脏氧耗增加,导致心肌的缺血缺氧。 交感神经兴奋易诱发冠状动脉痉挛,如果冠状动脉血管内壁本身存在不稳定斑块,血管收缩作用于斑块,易使斑块破裂,引起急性冠脉综合征。,OSA的自主神经损害与冠心病,交感神经激活可引起氧化应激和炎症反应，氧化应激和炎症反应可导致C反应蛋白，纤维蛋白原，白介素6，黏附因子升高。这些因子作用于冠脉引起冠心病。 氧化应激还易引起斑块破裂和内皮损伤，胰岛素抵抗，左室肥厚。脂肪代谢紊乱。这些都是冠心病的易患因素。,OSA的自主神经损害与心衰,OSA引发心律失常的机制之一是患者在睡眠期间反复发生的呼吸暂停和低氧血症，造成患者的频繁觉
16、醒，从而影响了自主神经张力。呼吸暂停早期迷走神经兴奋，并在呼吸暂停即将结束时达到高峰；当呼吸气流恢复觉醒发生时，由极度迷走神经兴奋突然转变为交感神经兴奋。,OSA的自主神经损害与心衰,交感神经对心衰的不良作用如下： 1. 去甲肾上腺素对心肌细胞有直接毒性作用，促进心肌细胞肥大与纤维化 2. 引起冠脉痉挛，提高心率，增加心肌氧耗，加剧心肌缺血和能量缺乏，增加恶性心律失常的发生。 3. 增加心肌细胞内钙离子浓度，造成钙超载，增加心肌细胞损伤，发生心室重构 4. 促进心肌细胞凋亡； 5. 激活RAAS，导致钠潴留，增加心脏负荷 6.降低1 受体表达，降低1 受体功能,OSA的自主神经损害与心律失常,
17、OSA 患者呼吸暂停早期迷走神经兴奋, 终末期由极度兴奋随着呼吸恢复转变为交感神经兴奋, 引起心率和血压反复迅速的减速、加速和减压、加压, 当呼吸暂停终止即刻心率增快和收缩压升高, 心肌的需氧和动脉血氧降低不匹配,发生暂时性心肌缺血, 易使心肌受损, 常发生心律失常,是引起心律失常的重要原因之一。,Valencia Flores等发现肥胖患者中 OSA发病率高,在有严重睡眠呼吸暂停(AHI65)以及严重低氧血症(SaO265%)的OSAS患者中,其心律失常发生率明显增高。,交感神经与恶性心律失常的关系,受体激动的使细胞内钙浓度增加 ,造成异位兴奋点的兴奋性增加及早期后除极与晚期后除极的产生。 1受体激动剂可抑制内向整流、钾背景电流和乙酰胆碱诱发电流 ,从而导致动作电位时程的延长。,小 结,自主神经功能损害是OSA的重要病理生理结果，表现为极度的迷走神经兴奋瞬间转向交感神经兴奋。神经递质的变化表现为儿茶酚胺、5羟色胺、神经肽Y、P物质含量的升高，降钙素基因相关肽降低。造成这种变化的原因是低通气造成的体液成分改变和胸腔、大血管压力的变化。 通过自主神经功能紊乱，OSA参与了多种心血管疾病的发生与进展。有效治疗OSA对于提高心血管疾病的治愈率，提高人民健康水平有重要意义。,Thank You !,