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1、1,Pca内分泌治疗,自Huggins和Hodges倡导去势治疗Pca 六十年经久不衰， 但仍不满意，有待发展。,2,Pca内分泌治疗主要用药,雄激素拮抗剂 类固醇类 Cyproterone (CPA) 非类固醇类 氟他胺、康士得 LHRH 类似物或激动剂 (analogues, agonists) 诺雷德、抑那通、达菲林、达必佳 Eligard LHRH 拮抗剂 (antagonists) Abarelix,康士得 50mg 化学结构,康士得为非类固醇结构,康士得阻断雄激素受体,康士得的药代动力学,半衰期长(接近1周) 适合于每日一次给药，在第一次给药后就可以达到有效的血液浓度 生物利用度不
2、受食物,肾功能及年龄的影响 广泛的肝脏代谢 经尿液和胆汁排泌,康士得 50mg 处方信息,没有临床证据证明与常常合用的处方药物 LHRHa有相互作用 LHRHa不影响康士得的药效 没有肝酶的诱导和抑制作用 由于蛋白结合作用，在患者同时接受华法令治疗时，要严密监控凝血酶原时间 康士得零售价为RMB1687元,7,康士得 50 mg : 研究设计,Schellhammer et al 1995,康士得 (比卡鲁胺) + 诺雷德 (戈舍瑞林) n=268,康士得 (比卡鲁胺) + 亮丙瑞林 n=136,氟他胺 + 诺雷德 (戈舍瑞林) n=272,氟他胺 + 亮丙瑞林 n=137,康士得 (比卡鲁胺
3、) + LHRH 激动剂 n=404,氟他胺 + LHRH 激动剂 n=409,双盲、多中心临床试验，N=813中位随访时间为160周,康士得 氟他胺 中位数进展时间 97 wks 77 wks 危险比率 0.93 (CI 0.79-1.09) 中位数死亡时间: 180 wks 148 wks 危险比率 0.87 (CI 0.72-1.05),UA 97,TTP(疾病出现进展时间)和生存时间：中位随访时间160周,9,总生存率: 中位随访时间为160周,Schellhammer et al 1997,100,80,60,40,20,0,0,365,730,1095,1460,1825,生存病人
4、%,时间 (天),(危险比例0.87, 95%CI=0.72-1.05, p=0.15),康士得+ LHRH 激动剂 =180周,氟他胺 + LHRH 激动剂=140周,康士得 氟他胺,10,死亡的风险降低13%.,中位数时间160周时，死亡人数百分比,Death Rate,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1,中位数随访时间160周,氟他胺LHRHa,康士得LHRHa,53%,57%,危险比例0.87 (95%=0.72-1.05,p=0.15),11,不良事件,不考虑因果关系，最常见的不良事件,Schellhammer et al 1997,康士得
5、 (比卡鲁胺) 50 mg + LHRH 激动剂 氟他胺 + LHRH激动剂,* 26% vs 12%, p0.0001; * 12% vs 6%, p=0.007,病人 %,0,30,10,20,40,50,*,*,12,由于副作用而停药的人数,41人,66人,康士得LHRHa,氟他胺LHRHa,N=401,N=407,10,16,13,腹泻，肝功异常的发生率,12,26,康士得LHRHa,氟他胺LHRHa,8%,11%,早期前列腺癌,康士得150mg单剂治疗,早期前列腺癌: 应用康士得 进行辅助治疗/新辅助治疗,3个研究提前2年结束 023-USA 024(CAPRI)-世界其它地区 02
6、5-斯堪的纳维亚 8113例患者 结果：康士得用于早期前列腺癌 降低疾病进展的机率42% 降低骨转移的机率33% 保持病人性功能和体力,16,什么是 诺雷德 (戈舍瑞林)?,Glp-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2,Glp-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2,LHRH,戈舍瑞林,诺雷德 (戈舍瑞林) 的效力约比天然LHRH强100倍。,甘氨酰基,氮甘氨酰胺,D-(氧-3-丁基丝氨酰胺),17,诺雷德 Zoladex 作用机理,下 丘 脑,垂 体,睾 丸,LHRH,睾酮,LH,FSH,诺雷
7、德 (LHRHa),肾上腺,18,诺雷德 (戈舍瑞林)对睾酮的抑制作用,去势后的上限,0,4,8,12,16,20,24,26,28,32,36,40,44,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,诺雷德 (戈舍瑞林) 3.6 mg (n=42),诺雷德 (戈舍瑞林) 10.8 mg (n=38),时间 (周),平均睾酮浓度 (nmol/L),Dijkman et al 1995,19,诺雷德 (戈舍瑞林) 3.6 mg 和 睾丸切除术比较: 总体生存率,睾丸切除术 (n=144),诺雷德 (戈舍瑞林) 3.6 mg (n=148),0,24,48,72,96,120,144,168
8、,192,0,20,40,60,80,100,时间 (周),生存病例%,P=0.33 Kaisary et al 1991,20,诺雷德 (戈舍瑞林) 3.6mg和 睾丸切除术比较: 治疗失败时间,Vogelzang et al 1995,随机分组后时间 (周),无失败的比例,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,15,30,45,60,75,90,105,120,135,150,睾丸切除术 (n=145),诺雷德 (戈舍瑞林) 3.6 mg (n=138),p=0.99,21,诺雷德 (戈舍瑞林) 和 睾丸切除术： 药理学不良事件比较,Kaisary et al 1991,22
9、,结论,睾丸切除术需要全身麻醉，对老年病人可能造成生理创伤。长远看会影响年轻病人的心理。诺雷德是唯一经临床验证,在激素敏感的晚期前列腺癌治疗中与双侧睾丸切除术具有同等生存优势, 从而可有效替代睾丸切除术。,23,观察等待 (Watchful Waiting),T1a T1bT2b T3,无症状，分化中等或好，预计生存期10年,N+或M 密切观察不立即治疗 （无症状，有很好相容性及 良好健康护理）,24,根治性切除术,T1a 年轻病人，生命预计长，特别是分化差 T1bT2b 预计生命10年，愿意接受手术相关倂 发症 T3 小的T3，PSA 10年,25,放射治疗,T1a 年轻，有好的生命预计，特
10、别是Pca 分化差 T1bT2b 预计生命10年，愿意接受治疗相关的 倂发症，病人更愿意放疗或有手术禁忌症 不适应仅510年生命预计及分化差的肿瘤 T3（N0) 生命预计 510年 （电切后46 weeks,减少尿道狭窄倂发症）,26,Pca内分泌治疗的适应症,I期病例 T1b,T1c 年龄70岁Gleason 47 局限性Pca，Gleason6，P.S.A15nq/ml 尤其年龄70 (手术或内分泌治疗？) 根治性手术前的新辅助治疗 根治性手术后的内分泌补充治疗 内分泌联合放射治疗 晚期进展性Pca首选治疗,27,Pca内分泌治疗的适应症,总结： 内分泌治疗适合所有前列腺癌病例， 或作单一
11、治疗，或作联合治疗， 或作补充辅助治疗。,28,对局限性Pca或晚期进展性Pca应用之,去势手术 或 LHRH analogues agonists antagonists,Pca内分泌治疗手段 睾酮全抑制方案,+ 雄性激素拮抗剂,29,睾酮全抑制方案,LHRH相关药物的应用 通常28天或一个月一次给药 (2-4w T50nq/dl ) FDA已批准3个月一剂的抑那通、诺雷德，以及 Eligard，4个月或6个月试剂正在研发待批,1个月试剂 3个月试剂 Eligard Eligard 睾酮 98% 94% 20 ng/dl (115/117) (104/111),O Sartor: Urol,
12、 2003;61(2):25,Pca内分泌治疗手段,30,意大利多中心开放性试验 Zoladex 10.8mg，无局部注射反应，能够很好耐受，有可靠的抑制睾酮和降低P.S.A的治疗反应。,Fonlana D.et al: Ural Inf. 2003;70(4):316,睾酮全抑制方案,Pca内分泌治疗手段,31,LHRH拮抗剂：Abarelix 首剂以后28天，平均P.S.A抑制 52.5%， 3个月后P.S.A抑制 94.6%， 平均前列腺体积减少 35%。,Wong SL. et al: Clin Pharmacol Ther. 2003 Apr;73(4):304,睾酮全抑制方案,Pc
13、a内分泌治疗手段,32,Abarelix对AIPC (Androgen Independent prostate cancer)病例有用？ Abarelix 100mg day 1. 15. 29 once 28 day 耐受性好，能降低FSH水平，维持无睾水平睾酮，但是不产生临床效应。,Bear TM. Et al: J Urol, 2003 may;169(5):1738,24 w,m,睾酮全抑制方案,Pca内分泌治疗手段,33,雄性素拮抗剂的单一治疗,已有大宗的三期试验 康士得150mg qd po对进展性无转移Pca病例 提供生存率和去势者无明显差异但有明显的性 趣和体能，比其他雄性素
14、拮抗剂更少副反应， 更具相容性。,Anderson J. BJU Inf. 2003 Mar;91(5):455,Pca内分泌治疗手段,34,内分泌辅助治疗,康士得150mg补充标准治疗(根治性切除，放射治疗观察随访)和单纯标准治疗比较，英美合作研究 随访三年，客观进展危险降低42%58%。,J.Urol,2002;168:429,Pca内分泌治疗手段,35,内分泌治疗的疗程,直至治愈为止 直至激素抵抗为止 间歇治疗 绝非终身治疗,36,内分泌间歇治疗,理论依据？ 首次疗程何时结束？ 何时恢复治疗？,内分泌治疗的疗程,37,美国癌症研究所方案 912月 P.S.A持续稳定满意水平， 停药待P.
15、S.A上升到7nq/ml 或 20nq/ml恢复给药 (视治疗前P.S.A水平)。,内分泌间歇治疗,内分泌治疗的疗程,38,治疗对象： 局限性、进展性、转移性Pca 72例 根治和/或放疗后P.S.A复升 74例 待P.S.A降到最低点或者测不到后6个月停药 待P.S.A上升4nq/ml(RP) 或 P.S.A10nq/ml(其他) 随访45.6个月(12196.9) 24例生化进展 总五年无转移病变存活率 91.3% 总五年无生化复发存活率 68%,(De La Taille A. et al: B J U Inf, 2003 Jan;91(1):18),内分泌间歇治疗,法国研究者2003年
16、报告,内分泌治疗的疗程,39,生化进展 无生化进展 P值 年龄 67 72 0.004 Gleason 7.21 6.52 0.01 P.S.A 111.1 32.1 0.05,上述生化进展病例的特征,多变量分析 Gleason 8 (p=0.021)，首次疗程1年(p=0.044)， 开始治疗淋巴结阳性或转移 (p=0.023)和年龄70岁，强烈提示生化进展。,B Ju Inf. 2003;91(1):18,内分泌间歇治疗,内分泌治疗的疗程,40,化疗在前列腺癌治疗的地位,选择病例：局限性高危病例 (ST2b P.S.A15nq/ml Gleason 810),Docetaxel 70 mg
17、/m2 day 1 (泰素帝) Estracyt 280 mg tid day 13,21 day 36,内分泌治疗的疗程,41,受治者： 32例，平均60岁，P.S.A 16.1nq/ml， 睾酮3.4mg/ml。 平均5个疗程后： 10例接受RP，7例切缘阴性、 11例接受Rd，放疗前活检阴性2例。 结论： 对新发高危Pca，该联合方案是可耐受 的适用前导治疗，但它相对于激素疗 法的有效性还需要随机对照实验。,Hussain M. et al: Unal 2003 Apr;61(4):774,化疗在前列腺癌治疗的地位,内分泌治疗的疗程,42,HRPC的对策,进展至HRPC(或AIPC)伴随
18、明显的DNA不稳定。基因和基因表达的改变，包括P53突变 Bcl2过表达，和雄激素受体基因突变等。 对HRPC的治疗包括：积极的支持疗法、放射治疗、二线激素治疗、细胞毒化疗及其他研究中药物。,Martel GL et al: Cancer treat Rev. 2003 Jun;29(3):171,(Hormore Refractory Prostate cancer),内分泌治疗的疗程,43,二线的内分泌治疗,Nilutamide(尼奴内酰胺) 50mg/Tab， 28例HRPC，平均年龄72.9。从诊断癌到激素治疗， 失败48个月(2120)，随访26个月(1544)。 P.S.A 18/
19、28 (60%)，其中8例 50% (321个月) 10/28 P.S.A 对Flu抽除有反应者，治疗效应100%(对照18%)。,Kassouf W. et al: J urol 2003;169(5):1742,HRPC的对策,44,HRPC的化疗,主张化疗？大部分医师主张，与专业无关 1068份15个问题问卷泌尿外科、肿瘤放射(内科),Oh W K: Cancer 2003 May;97(9):2171,回复232份 (22%),87%主张化疗 4160%列出四种中等或非常有效药物： Estracyt、M:toxantrone、Paclitaxel和 Docetaxel,HRPC的对策,
20、45,Oh W K: Cancer 2003 May;97(9):2171,迄今仍无标准的治疗方案，多主张联合治疗，多是姑息治疗效应。,HRPC的化疗,HRPC的对策,46,Petrioli R et al: Oncology 2003;64(4):300,低剂量Docetaxel (泰素帝) 单药治疗：Docetaxel 25nq/m2 qw iv gtt (1h) 13/27 (48%) 8个疗程后有姑息疗效， 平均6个月(18)，10例生活质量 结论： 低剂量一周一次的Docetaxel是有效、 可耐受的疗法。,HRPC的化疗,HRPC的对策,47,Beer T M, et al: (U
21、SA). J. Clin oncot 2003;12(1):123,Docetaxel和Estracyt联合应用: II期和III期研究证实对HRPC有更高的治疗反应率，但同样毒性有所增加。,HRPC的化疗,HRPC的对策,48,Beer T M, et al: (USA). J. Clin oncot 2003;12(1):123,Docetaxel和Calcitriol联合应用 泰素帝 36mg/m2 day 2 骨化三醇 0.5mg/kg day 1 37例转移性HRPC 30/37 P.S.A 其中22例 P.S.A 75% 8/15可测定病变体积 平均进展11.4月起，平均存活19.
22、5月，一年存活89%,qw6w/8w间,HRPC的化疗,HRPC的对策,49,Samelis GF, Urol, 2003;61(6):1211,Estracyt 14mg tid Mitoxantron 20mg iv 27例，年龄64岁(4482) P.S.A 103nq/ml (1620) Gleason 29 27%病例病变体积下降，其中1例完全消失 50% P.S.A 下降 50%，平均有效期9.2月， 平均存活率15个月。,q 2w,HRPC的化疗,HRPC的对策,50,Drmopoulos MA et al: Urol 1997 Nov;50(5):754,Etoposide 5
23、0mg/m2 d po21 day Estracyt 140 mg tid po21 day 56例HRPC 32例软组织转移者，有效率45%(CR 5. PR 10) 52例骨转移，好转17%，稳定50% 58% P.S.A下降50%，中位有效期13个月,停7天,HRPC的化疗,HRPC的对策,51,Smith DC, J. Clin Oncol 1999;17(6):1644,Etoposide 100 mg qd po7 Estracyt 280 mg tid po7 Paclitaxel 135ml/m2 iv (1h) d2 40例 HRPC 65% P.S.A下降50% 客观病灶有
24、效率45%，中位有效期32个月，中位生存 期12.8个月。,q 3w,HRPC的化疗,HRPC的对策,52,Zincmermann A, et al: Cancer Chemother Pharmacol. 2003;51(2):147,光敏化疗方案应考虑在治疗窗中,植物雌激素可使生长停止，在某些病例可致凋亡,Morissey et al: Cur Drug Targets 2003.4(3):231,HRPC的其他治疗,HRPC的对策,53,Akakurea K et al: prostate 2003;1:56(2)106,地塞米松(低剂量)通过抑制雄性素受体雄性素非依赖活性，明显抑制血清
25、TL6，是其治疗效应机制。 11/2550% P.S.A下降， 9/25 痛缓解， 5/8有效病人 IL6下降 80%以上,HRPC的其他治疗,HRPC的对策,54,Drake MJ, et al: Br J Cancer 2003 24:88(6):822,肿瘤血管抑制药物 thalidomide，抑制血管生成基因包括 b FGF、VEGF和IL6 沙尼度胺 100mg qd6个月 治疗20例HRPC： 15% P.S.A下降50%， 5/6 P.S.A下降者 b FGF和VEGF 下降,HRPC的其他治疗,HRPC的对策,55,Jatoi A. et al: Cancer, 2003;97(6):1442,绿茶有限抗增殖活性，降低P.S.A,GHRH拮抗剂抑制HRPC，也抑制HSPC,Lefsch M, et al. Proc Natl Acad Sci, USA 2003;100(3):1250,HRPC的其他治疗,HRPC的对策,