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1、内容,血小板减少症的常见病因 血小板减少症的治疗 血小板减少症的预防 白介素11的临床应用,血小板减少的概念,外周血液中血小板计数低于100109/L时，即可诊断为血小板减少症。,血小板减少症发生情况,化疗是恶性肿瘤综合治疗的重要手段之一，80%化疗患者有粒细胞下降 20-30%化疗患者有血小板减少 卡铂、吉西他滨、紫杉醇等为常见的导致血小板减少的化疗药物,血小板减少症常见病因,血小板数量减少是出血性疾病最常见的病因。血小板减少症按病因分为： 血小板破坏增加： 免疫性血小板减少性紫癜（ITP） 弥散性血管内凝血（DIC） 肝素诱发的血小板减少症（HIT） 其他药物诱发血小板减少症 血小板生成减
2、少 AA(再生障碍性贫血)，AL(急性白血病)，放、化疗所致骨髓抑制，感染 血小板分布异常：脾亢,危险因素,既往放、化疗可导致骨髓萎缩或纤维化 胸骨腰椎和骨盆等部位放疗后也会影响化疗后骨髓功能的恢复 肿瘤累及骨髓可导致骨髓储备功能不足 肝、肾功能障碍，降低药物的代谢和排泄，使血药浓度升高、延长，从而增加化疗药物的毒性 年龄越大骨髓功能越低 营养不良使机体的修复功能下降 同时应用其它药物如抗生素、抗真菌药、磺胺类和别嘌呤醇可抑制骨髓功能的恢复 化疗药物相关：吉西他滨、卡铂、奈达铂、洛铂、依托泊苷、拓普替康、阿霉素、阿糖胞苷、亚硝脲类药物等药物引起血小板减少症的几率较高，丝裂霉素反复应用时常可导致
3、慢性血小板减少,Linda S. Elting, et al. Journal of Clinical Oncology, Vol 19, No 4 (February 15), 2001: pp 1137-1146.,化疗后粒细胞和血小板减少的一般规律,一般认为，粒细胞的减少通常开始于化疗停药后1周， 至停药 10 -14日达到最低点，在低水平维持2-3天后缓慢回升， 至第 21-28天恢复正常，呈U型 血小板降低比粒细胞降低出现稍晚，也在2周左右下降到最低值，其下降迅速，在谷底停留时间较短即迅速回升，呈V型,郎景和, 等. 妇科恶性肿瘤化疗后骨髓抑制处理中的实用问题. 实用妇产科杂志. 2
4、009: 5; 272-274.,皮肤、黏膜出血 眼底出血 内脏出血：胃肠道出血 颅内出血,血小板减少症诊断标准,血小板低于100109/L时，即可诊断为血小板减少症。 当血小板低于50109/L时，会有出血危险； 当血小板低于20109/L时，出血危险加大； 当血小板低于10109/L时，容易出现严重的颅内、内脏大出血而危及生命。,血小板计数与出血程度,Gaydos la, Freirich ej, Mantel n. The quantitative relation between platelet count and hemorrhage in patients with acute
5、leukemia. N Engl J Med. 1962 May 3;266:905-9.,血小板减少症的治疗血小板输注,ASCO血小板悬液输注指南： 有活动性出血现象的患者，需输注血小板 肿瘤坏死，特别是有出血风险较高的肿瘤，如恶性黑色素瘤、膀胱癌、妇科肿瘤、 结直肠肿瘤等，当PLT20109/L时应考虑输注血小板,血小板输注阈值,治疗性血小板输注 为了控制由于血小板减少和/或血小板功能障碍导致的活动性出血，为“治疗性”的血小板输注。当出血WHO分级2级时，慢性血小板减少患者需要给于治疗性血小板输注。,基于循证医学的血小板输注指南，2007美国ASH血小板输注指南,WHO 出血分级,血小板输
6、注利弊,血小板输注的相关风险及局限性： 同种异体免疫反应； 输血感染； 过敏反应； 输血相关性急性肺损伤；2 输血相关移植物抗宿主病； 来源困难，价格昂贵。 可能的益处： 减少微小出血的发病率； 降低大量出血的发病率死亡率。,1、 STEPHEN, et al. 2001 Oncology Special Edition. Vo 4 . 2、血小板输注指南，英国血液学标准委员会（BCSH）、输血特别委员会,血小板输注无效,随着输注血小板次数的增加，血小板的增高指数在进行性降低，距下1次需要输注血小板的天数也在进行性缩短。这种变化即使在不发生血小板同种异体免疫的情况下也被观察到。,1、基于循证医
7、学的血小板输注指南，2007美国ASH血小板输注指南 2、血小板输注指南，英国血液学标准委员会（BCSH）、输血特别委员会， 国外医学输血及血液学分册2003年第26卷第5期,血小板多次输注对输注效果的影响,Qingdao Med J ,2007 ,Vol 39 No. 5,输注次数,输注无效发生率%,血小板减少症的治疗护理措施,心理护理 肿瘤患者对化疗本已恐惧 ,化疗后血小板减少 ,有出血的可能 ,恐惧心理更加严重 , 要与患者建立良好的关系 ,耐心细致的讲解相关知识 ,消除患者焦虑恐惧情绪 ,加强患者战胜疾病的信心 日常行为指导注意休息 ,活动时动作幅度要轻柔 ,避免剧烈运动 ,防止拉伤、
8、 扭伤引起出血。不要用力擤鼻涕, 不要用手挖鼻腔, 用软牙刷刷牙,不用牙签剔牙。保持全身清洁。男患者暂不剃胡须, 剪短磨平指甲。注意是否皮肤出现紫点、 紫斑、 淤血或呕血、 黑便等现象。 饮食护理食物宜软, 禁食坚硬、辛辣及带骨刺食物, 多进食粗纤维食物,保持大便通畅, 禁食生冷食品, 食物均应经过煮沸灭菌, 以防消化道感染。,傅春梅 , 郑晓莉.化疗患者血小板减少的护理体会.实用临床医药杂志(护理版),2007,3(4),24-25.,血小板减少症的治疗血小板生长因子,血小板生长因子：刺激造血细胞的增殖和分化，促进血小板的生成的一类药物。 优势： - 预防出血 - 减少血小板输注 - 维持化
9、疗剂量强度,白细胞介素-1 白细胞介素-3 白细胞介素-6 白细胞介素-11（rhIL-11，巨和粒），1997年FDA批准白介素-11用于化疗所致血小板减少症治疗。 血小板生成素（rHuTPO，特比澳） 巨核细胞生长因子（MGDF）,血小板生长因子,血小板生成促进因子在巨核系血小板生成各阶段的作用图,白细胞介素（IL-11）巨和粒,白介素-11(IL-11)是由造血微环境基质细胞和部分间叶细胞产生的多效性细胞因子： 成熟的IL-11编码178个氨基酸，分子量为19.2kDa 为4-螺旋束型结构，每个功能域由7个反平行的折叠片层组成 IL-11通过与受体(IL-11R)结合促进信号传导,Dim
10、itri HARMEGNIES, el. Characterization of a potent human interleukin-11 agonist. Biochem. J. (2003) 375, 2332,IL-11 多效性细胞因子,选择巨和粒的理由： 升高血小板，抗纤、无血栓、无中和抗体风险,血小板生成过程,IL-11促进造血干细胞和巨核祖细胞的增殖 诱导巨核细胞成熟，促进高倍性巨核细胞生成 成熟的巨核细胞胞质伸向骨髓窦腔，裂解脱落为血小板进入血流（释放）,SaitohM, et al. Recombinant human interleukin-11 improved carb
11、oplatin induced thrombocytopenia without affecting antitumor activeties in mice bearing. Lewis lung carcinoma cells. Cancer Chemother Pharmacol, 2002, 49: 161- l66.,2007000个 寿命7-14天,多能干细胞 巨核系祖细胞 2N 4N 8N 16N 32N 64N 幼巨核细胞 成熟巨核细胞 810天 血小板,Dimitri HARMEGNIES, el. Characterization of a potent human int
12、erleukin-11 agonist. Biochem. J. (2003) 375, 23-32.,IL-11对造血系统的其他作用,IL-11协同IL-3、SCF等因子1 促进原始祖细胞的增殖 促进巨核细胞的形成和成熟的血小板的生成 刺激红细胞的生成 协同SCF促进骨髓集落细胞的生成，在造血微环境中能旁分泌和自分泌生长因子，改善造血微环境 IL-11还可抑制骨髓脂肪组织的增生，延长骨髓细胞培养的存活期2,王震, 等. 白介素在骨髓造血微环境调控中的作用. 国外医学输血及血液学分册2002, 25:160-163。 王孟昭, 等. 重组白细胞介素11预防肿瘤化疗后血小板减少. 肿瘤学杂志,
13、2002, 8: 230-232.,重组人白细胞介素11治疗化疗 所致血小板减少的临床观察,恶性肿瘤患者，第一周期化疗后PLT70109/L,试验组 第二周期化疗结束24小时后，使用rhIL-11,对照组 第一周期单用化疗,rhIL-11用药方案： 化疗结束后24h皮下注射巨和粒，25g/kg，7-14d或PLT100109/L为止 研究终点：临床疗效、不良反应,陈维刚，梁军，等.重组人白细胞介素11治疗化疗所致血小板减少的临床观察.中华肿瘤杂志，2006，28:542-544.,自身对照,重组人白细胞介素11治疗化疗 所致血小板减少的临床观察,与对照组比较，*P0.05，# P0.01,陈维
14、刚，梁军，等.重组人白细胞介素11治疗化疗所致血小板减少的临床观察.中华肿瘤杂志，2006，28:542-544.,PLT恢复至正常时间，治疗组为5d（2-18d），对照组为12d（5-27d），P0.01 治疗组中PLT输注2例，对照组为7例9次，P0.01,不同剂量白介素-11治疗化疗后血小板减少的临床对比研究,化疗后 PLT75109/L者 N=46,rhIL-11 25g/kgd N=22,rhIL-11用药方案： 连续给药3-20天或至 PLT100109 /L时停药 研究终点：疗效、不良反应,1:1随机,rhIL-11 50g/kgd N=24,刘魁凤, 等.不同剂量白介素-11治
15、疗化疗后血小板减少的临床对比研究.现代生物医学进展. 2009, 9: 4080-4082.,疗效,刘魁凤, 等.不同剂量白介素-11治疗化疗后血小板减少 的临床对比研究.现代生物医学进展. 2009, 9: 4080-4082.,50g/kgd剂量组的不良反应发生率稍高，而统计学比较尚无明显差异 对比25g/kgd，每天皮下注射 3.0mg约 50ug/(kg.d)的 剂量疗效可能更好些，不良反应可以耐受,重组人白介素-11治疗吉西他滨引起肿瘤患者血小板减少的临床观察,对含吉西他滨化疗后 PLT100109/L者,使用rhIL-11,rhIL-11用药方案： rhIL-11用量为3.0mg，
16、每日1次皮下注射，连续给药2-14天或至 PLT100109 /L时停药 研究终点：疗效、安全性,平行对照,不使用rhIL-11,傅强, 王雅杰, 等. 重组人白介素-11治疗吉西他滨引起肿瘤患者血小板 减少的临床观察. 中国肿瘤生物治疗杂志, 2008, 15: 284-288.,疗效,傅强, 王雅杰, 等. 重组人白介素-11治疗吉西他滨引起肿瘤患者血小板 减少的临床观察. 中国肿瘤生物治疗杂志, 2008, 15: 284-288.,本研究结果显示，血小板减少持续的时间治疗组中位时间为5d，对照组中位时间为9.5d，差异均有统计学意义(P0.01) rhIL-11可减少血小板的输注,血小
17、板计数和rhIL-11的关系,Monica Bha. The role of interleukin-11 to prevent chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with solid tumors, lymphoma, acute myeloid leukemia and bone marrow failure syndromes. Leukemia and Lymphoma, 2007, 48:1,9-15,常在rhIL-11使用后5-9天血小板开始上升 hIL-11的最大治疗获益是化疗结束后24小时开始使用，连续使用至少7
18、-10天 二级预防用药,IL-11的二级预防用药,IL-11的二级预防用药，是指在前一周期化疗后出现III/IV度血小板减少症患者，为预防下个周期化疗再发生血小板减少而预防应用IL-11的方法 IL-11的二级预防用药的方向是以达到预防化疗后血小板减少或使化疗能够按照预定计划而又不减少剂量强度为目的 前一周期化疗后发生III/IV度血小板减少、下一疗程化疗结束后伴有血小板下降趋势的患者，须在化疗后6-24小时皮下注射IL-11，每天1次，至化疗抑制作用消失并伴有血小板100109/L时停药 在下一周期化疗开始前2天停药,Monica Bha. The role of interleukin-1
19、1 to prevent chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with solid tumors, lymphoma, acute myeloid leukemia and bone marrow failure syndromes. Leukemia and Lymphoma, 2007, 48:1,9-15,白介素-11推荐用于实体瘤血小板减少症治疗,化疗所致实体瘤血小板减少,无活动性出血症状,有活动性出血症状,PLT介于（2075）109/L,PLT20109/L,PLT75109/L,使用rhIL-11,血小板输注rhIL
20、-11 或rhIL-11,血小板输注rhIL-11,1.马军. 重组人白细胞介素11在血液病实体瘤血小板减少症合理应用的专家共识. 中华肿瘤杂志, 2010; 32(12): 948-950.,rhIL-11治疗实体瘤化疗所致血小板减少症流程图,推荐剂量为25-50g/kg，1次/天，化疗后6-24小时开始使用，至少连用7天，至化疗抑制作用消失并血小板10万或至血小板较用药前升高5万已上时停药 在下一周期化疗开始前2天及化疗中不得用药,用药指征,对于3度和4度骨髓抑制需要进行干预已经成为共识，必须使用巨和粒和瑞白。对于I骨髓抑制，原则上不用 对于2度骨髓抑制，何时需要干预，何时可以观察，以下规
21、律可以帮助决策 查病史， 即核查患者是否有 3 度以上骨髓抑制的历史。如果有，则最好使用 观现状， 即明确患者目前处于化疗后的时间点。如果化疗后很快出现2度骨髓抑制( 停药2周以内)，尤其是患者有3度以上骨髓抑制历史，最好使用 如果2度骨髓抑制出现在化疗停药2周以后，而且患者没有 3度以上骨髓抑制历史，则可以密切观察，暂时不用,rhIL-11不良反应,rhIL-11的大部分不良反应均为I/II度，多数为一过性 乏力（30%） 关节肌肉酸痛（12.5-25%） 体液潴留（22-25%）：白介素11用药过程中需监测体重。如在3天内体重增加2kg以上，提示已有水钠潴留，即隐性水肿，此时可给予利尿剂（保钾排钠）进行治疗，并监测电解质平衡 心动过速（12.5%） 发热（3.1-6.3%）：最高不超过39度 III/IV度不良反应需停药 使用期间应注意毛细血管渗漏综合症的监测，如体重、浮肿、胸腹腔积液等,Thanks for your attention！,