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1、主要内容,慢性肾脏疾病（CKD）的诊断与治疗 蛋白质氨基酸代谢 限制蛋白饮食与酮酸 科罗迪的产品优势 科罗迪的市场定位,题西林壁苏轼,横看成岭侧成峰， 远近高低各不同。 不识庐山真面目， 只缘身在此山中。,慢性肾脏疾病诊断与治疗篇,慢性肾脏病概述,慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease）由于其发病率高、起病隐秘、持续进展、死亡率高、治疗费用高等疾病特点，已经成为全球性公共健康问题。国际肾脏病学会预测全球慢性肾脏病的发病率在10%左右，2010年全球用于CKD的治疗费用将超越1万亿美元，预计2015年全球约3600万人死于慢性肾脏病引起的心血管疾病。CKD已成为21世纪全球需要

2、面对的最严重医学挑战之一。,我国CKD诊疗现状,人口众多，CKD发病率于国际持平！ 由于国内高血压、糖尿病的新发患者逐年增多，导致CKD的新发患者数逐年上升！ 国内医疗工作者对CKD认知普遍不足！ 缺乏延缓CKD进展的治疗方式！,美国的CKD的流行病学,美国第三次国家健康与营养调查结果显示,美国慢性肾脏病患病率高达11%，1-5期慢性肾脏病患病率分别达到3.3%、3.0%、4.3%、0.2%、0.1%。,普华和诚科技发展有限公司,中国尚无详细的CKD流行病调查结果,北京CKD流行病调研： 北京石景山区CKD发病率9.3% 专家观点： 中国CKD3期以后的发病率约为0.08%（约100万人） 中

3、国CKD4期以后的发病率约为0.03%（约40万人） 中国CKD新发患者数量以每年10%的速度增长,CKD标准,肾脏损伤(肾脏结构或功能异常)3个月,有或无肾小球滤过率(GFR)下降,可表现为下面任何一条: 1.病理学检查异常; 2.肾损伤的指标:包括血、尿成分异常或影像学检查异常 3. GFR60 ml/(min1.73m2)3个月,有或无肾脏损伤证据 依靠是否存在肾损伤证据和肾小球滤过率(GFR)综合判断,CKD分期,CKD0期： 出现可能损伤肾脏的诱发因素，如高血压，糖尿病，肥胖， GFR增加 90 ml/(min1.73m2) CKD1期： 肾损伤期，GFR正常或增加 90 ml/(m

4、in1.73m2) CKD2期： 肾损伤期，GFR轻度下降 6089 ml/(min1.73m2) CKD3期： GFR中度下降 3059 ml/(min1.73m2) CKD4期： GFR严重下降 1529 ml/(min1.73m2) CKD5期 肾衰竭 15 ml/(min1.73m2)(或透析),CKD的治疗思路,CKD诊疗的核心问题,CKD是一种慢性进展性疾病！ 延缓CKD进展是决定CKD治疗成败的最关键环节！ 目前，延缓CKD进展的有效手段单一，在CKD早中期（0-3期）使用ACEI/ARB类药物，在CKD中晚期（2-4期）采取LPD+复方a-酮酸方案！,CKD的治疗思路,延缓CK

5、D进展,使用ACEI/ARB类药物,LPD+复方a-酮酸,复方a-酮酸的独占市场,酮酸市场评估,开同中国市场08年全国销量约1,500,000盒，其中北上广占总销量的50%，估算中国大约有3万CKD患者在长期服用开同，占现在中国CKD3-4期总人数的3%！,肾脏的结构,外形: 两个、蚕豆状、拳头大小 位置：腹膜后脊柱两侧 结构： 肾皮质 肾髓质 肾盂 输尿管 肾动脉 肾静脉,肾脏的微细结构,收集管,肾小球,肾小管,入球小动脉,出球小动脉,过滤生成尿液的基本单位，200万个。潜力巨大，受损后很难再生,近曲小管,远曲小管,髓袢,肾脏能为我们做什么?,排出代谢废物,调控血压,平衡水分及电解质,调控血

6、液pH,合成红细胞生成素,合成肾素,维生素D3,CKD的临床表现,早期（CKD1-2期）： 急性肾炎综合征：血尿、蛋白尿、水肿、高血压 急进型肾炎综合征：血尿、蛋白尿、肾功能减退 肾病综合征：“三高一低”大量蛋白尿（24小时尿蛋白定量3.5g）、高血压、高度水肿、低蛋白血症（血浆白蛋白30g/L）,CKD的临床表现,晚期（CKD3-5期）： 慢性肾衰综合症： 消化系统：厌食，恶心，呕吐，出血和溃疡 血液系统：肾性贫血，血小板和凝血机制异常 心血管系统：高血压、心衰 神经系统：神志异常（肾性脑病） 皮肤：骚痒，牛奶咖啡色样皮肤 骨骼系统：甲旁亢、低钙高磷血症（肾性骨病） 其它：水电解质紊乱，酸碱

7、失衡（高血钾、代谢性酸中毒）,CKD的治疗,预防： 治疗危险因素（戒烟、戒酒、控制血压） 原发病治疗： 激素（强的松、甲基泼尼松龙） 免疫抑制剂（环磷酰胺、爱诺华、骁悉、FK506） 血浆置换、免疫滤过 延缓CKD进展治疗： 早期：CKD1-3期 降低蛋白尿（ACEI、ARB、酮酸） 控制血压（ACEI、ARB、CCB） 晚期：CKD3-4期 低蛋白（LPD）+酮酸（KA）饮食 控制血压（CCB、BB）,CKD治疗,并发症治疗： 肾性贫血（EPO+铁剂+叶酸+Vit B12） 代谢性酸中毒（小苏打-碳酸氢钠） 钙磷代谢紊乱（a-骨化三醇或活性Vit D3+碳酸钙） 心脑血管并发症（高血压、冠心

8、病、心力衰竭、脑卒中） 替代治疗 血液透析（HP） 腹膜透析（CAPD） 肾脏移植,蛋白质氨基酸代谢篇,蛋白质营养的重要性,维持细胞、组织的生长、更新和修补 2. 参与多种重要的生理活动 催化（酶）、免疫（抗原及抗体）、运动（肌肉）、物质转运（载体）、凝血（凝血系统）、神经递质等。 3. 氧化供能 人体每日18%能量由蛋白质提供。,成人每日最低蛋白质需要量为3050g，我国营养学会推荐成人每日蛋白质需要量为80g。,蛋白质生理需要量,蛋白质的基本结构,由氨基酸构成 氨基酸的一般公式:,COOH,H - C - NH2,R,氨基,羧基,合成蛋白质的氨基酸：12种非必需氨基酸，8种必需氨基酸 营养

9、价值取决于必需氨基酸的数量、种类、量质比。,蛋白质的营养价值,氨基酸代谢库,氨基酸代谢概况,+,氨 的 代 谢,氨是机体正常代谢产物，具有毒性。 体内的氨主要在肝合成尿素(urea)而解毒。 正常人血氨浓度一般不超过 0.6mol/L。,低蛋白饮食疗法与酮酸篇,高蛋白饮食：1.2克/公斤体重/天 营养不良 感染 尿毒症毒素：如甲状旁腺素 持续蛋白尿 代谢性酸中毒(血液或体内酸性增高) 血酯高,加速CKD进展的因素,高蛋白/氨基酸诱导肾脏高滤过,支链氨基酸 低蛋白饮食 酮酸,c AMP,胰高血糖素,2,1,1 + 2,增加肾脏血流 高滤过,Lang et al. (1995), Sem. Nep

10、hrol. 15, 415-418,Wada et al. (1991): Am J Physiol., 260, 787-792,BCAA and AA对GFR的影响,*,*,*,AA-mix: 氨基酸混合物; BCAA: 支链氨基酸 * p 0.05/ * p 0.01,*,*,Fouque等对 6个临床试验, 890例病人,进行荟萃分析 发现低蛋白饮食病人达到肾衰竭的相对危险为0.54 (95%可信区间，P0.002) (Br Med J 1992; 304:216),荟萃分析结果,荟萃分析结果,Pedrini等对5个临床试验 (包括MDRD试验) 1413例非DN病人及108例 DN病

11、人进行荟萃分析 发现低蛋白饮食治疗后,非DN病人达到肾衰竭或死亡的相对危险为0.67 (95%可信区间, P= 0.007)；DN病人发生进一步肾损害的相对危险为0.56 (95%可信区间，P=0.001) （Ann Intern Med 1996; 124:627）,肾脏疾病饮食调节研究(MDRD) 研究A,MDRD试验A,N Engl J Med. 1994;330:877-84.,P=0.009,低蛋白饮食组的GFR下降的斜率较普通饮食组患者小28%,CKD营养不良发生率,慢性肾功能不全代偿期 无统计数据 慢性肾功能不全失代偿期 1040% 腹膜透析患者 1856%: 重度8%；轻、中度

12、32.6% 血液透析患者 轻度45%；中度21%；重度10%,营养不良的危害,科罗迪的双重作用,配合限制蛋白质饮食，改善营养状态； 转化体内废物氮，减轻肾脏负担。,营养治疗的必要性,限制蛋白饮食必须配合酮酸 延缓肾脏病进展 减轻尿毒症症状 提高生存率,-0.392 0.068 ml/min/monthb,-0.250 0.072 ml/min/montha,-0.533 0.074 ml/min/monthb,蛋白摄入量每减少0.2 g/kg/d GFR下降每年减慢9.6%(GFR25-55ml/min) GFR下降每年减慢29% (GFR13-24ml/min),MDRD试验B,TESCHA

13、N et al. (1998): Effect of KA-AA-supplemented VLPD on the progression of advanced renal disease: a reanalysis of the MDRD feasibility study. Clin. Nephrol., 50, 273-283,肾脏疾病饮食调节研究(MDRD) 研究B,慢性肾脏病蛋白营养治疗共识,限制蛋白质饮食是治疗CKD、特别是慢性肾衰竭的一个重要环节 在实施低蛋白饮食、尤其极低蛋白饮食治疗时，为防止营养不良，建议给病人同时补充复方-酮酸制剂或必需氨基酸制剂 补充复方-酮酸制剂在延缓

14、肾损害进展上疗效优于必需氨基酸制剂,指南推荐的CKD营养治疗方案,慢性肾脏病蛋白营养治疗共识实用糖尿病杂志, 2005(5): 3-6,分期 1 2 3 4 5,ESRD(15) 肾衰,RRT, HD, CAPD,蛋白(g/kgBw/d) 酮酸(g/kgBw/d),0.6,0.12 (1片科罗迪/5kg体重),15-29,30-59,60-89,90,GFR,限蛋白饮食,低蛋白饮食+酮酸 透析前CKD(非糖尿病),1.2/1.3,0.075/0.12,开放饮食+酮酸,合并营养不良的HD,CAPD,封3,CKD营养治疗方案,0.8,/,0.6/0.4,0.12/0.2,慢性肾脏病蛋白营养治疗共识

15、实用糖尿病杂志, 2005(5): 3-6,血透/腹透（HD/PD）,治疗时间短 小分子毒素清除效率高 脱水充分 两次治疗间隙对生活方式的影响最小 能迅速纠正异常的血清值,血液透析优点,抗凝问题 间歇性治疗，不符合生理过程，心血管系统改变大 营养不良的问题 心脑血管事件发生率高,血液透析缺点,社会回归性很好（在家进行） 去医院次数少(病情稳定后每月一次) 不需要体外循环 心血管系统稳定性好 不用抗凝，使用于糖尿病患者 中分子毒素清除率较好 适用于老年人、小儿,CAPD优点,透析19,最主要缺点：腹膜炎 小分子物质清除率低（透析不充分） 蛋白质丢失多，应加强营养 透析液中含糖，高脂血症、肥胖症不

16、适用 长期使用会导致腹膜纤维化 透析管的并发症 皮下窦道感染 出口部感染 透析液漏出,CAPD缺点,透析21,血透和腹透的比较,透析和正常肾的不同之处,透析是为肾衰病人清除身体中蓄积的水分和代谢废物的过程，只能替换部分而非所有的肾功能。,营养不良对残余肾功能影响,营养不良可使肾脏GFR下降和肾血流量下降 肾素-血管紧张素系统、激肽、前列腺素、肾上腺素参与营 养不良对肾功能的影响 晚期营养不良可出现低蛋白血症，进而出现血容量及心输出量下降 肾功能下降或透析不充分又可加重营养不良,GFR下降,透析不充分,RBF下降,增加住院率，延长住院时间 临床预后差，心衰、心梗等并发症严重而多发 肾功能恶化进展

17、加速，生存期缩短。血清白蛋白每降低1g,死亡率升高6% 伴随营养不良的患者进入透析后，死亡率比营养状况良好的患者会明显增高,营 养 不 良 的 其 他 危 害,透析患者营养不良极为常见,DIALYSIS & TRANSPLANTATION VOLUME 29,NUMBER 10 OCTOBER 2000(614-619) CHINESE NURSING RESEARCH February ,2003 Vol. 17 No. 2B（189-190）,血液透析,20-60,腹膜透析,18-56,蛋白： HD 1.2g/kg体重/d CAPD 1.0g/kg体重/d,能量： 30-35kcal/kg

18、体重/d,酮酸推荐剂量： 1片/5-8kg体重/d,国际专家顾问委员会共识关于 透析患者蛋白/能量摄入以及酮酸/氨基酸补充的建议,Am J Nephrol 2006,26(suppl 1):1-28,糖尿病肾病（DN/DKD）,CKD的病因,DM是导致ESRD的最主要原因,United States Renal Data System. Annual data report. 2000,0,100,200,300,400,500,600,700,R2 = 99.8%,243,524,281,355,520,240,透析患者人数,DN的临床特点,尿白蛋白排泄率（UAER)的改变 肾小球滤过率(G

19、FR)的改变,蛋白尿进展与DN肾功能恶化,肾萎缩,微蛋白尿,高灌注,出现肾病症状,大量蛋白尿,氮质血症,一级预防,二级预防,三级预防,尿蛋白(g/24 h),20,60,110,160,1,2,3,4,5,ESRD,GFR(ml/min/1.73m2),诊断糖尿病,联合科罗迪显著改善DN预后,Teplan et al,Klin Biochem Met 2003;2:70-73,科罗迪+ACEI+低蛋白饮食延缓DN病程,GFR(ml/min/1.73m2),月,LPD+EPO+KA,LPD+EPO,LPD,P0.01,科罗迪+低蛋白饮食+EPO对DN远期预后的影响,Teplan; Wien Kl

20、in Wochenschr 2001;113:17-18,661-669 Am J Kidney.Dis 2003;41(Suppl.1)S26-S30,糖尿病肾病饮食方案,低蛋白饮食+科罗迪+高碳水化合物饮食,蛋白入量 从出现显性蛋白尿起即应减少饮食蛋白，推荐蛋白入量0.8g/kgd 从GFR下降起，应实施低蛋白饮食，推荐蛋白入量0.6g/kgd， 并可同时补充复方a -酮酸制剂 0.12g/kgd,中国糖尿病防治指南 慢性肾脏病营养治疗专家共识,CKD营养治疗方案（糖尿病肾病）,科罗迪产品优势篇,酮酸处方资料,【通用名】复方a-酮酸 【成 份】 本品为复方制剂，含4种酮代氨基酸钙、1种羟代

21、氨基酸钙和5种氨基酸。其组份为：消旋酮异亮氨酸钙67mg，酮亮氨酸钙101mg，酮苯丙氨酸钙68mg，酮缬氨酸钙86mg，消旋羟蛋氨酸钙59mg，赖氨酸醋酸105mg，苏氨酸53mg，色氨酸23mg，组氨酸38mg，酪氨酸30mg。 【适 应 症】 配合低蛋白饮食，预防和治疗因慢性肾功能不全而造成蛋白质代谢失调引起的损害。通常用于肾小球滤过率低于每分钟25ml的患者。低蛋白饮食要求成人每日蛋白摄入量为40g或40g以下。 【用法用量】 口服。一日3次，一次48片，用餐期间整片吞服。必要时遵医嘱。此剂量是按70Kg成人体重计算的。,酮酸处方资料,【药理毒理】 本品可提供必需氨基酸并尽量减少氨基氮

22、的摄入。酮基或羟氨基酸本身不含有氨基，其利用非必需氨基酸的氮转化为氨基酸，因此可减少尿素合成，尿毒症毒性产物的蓄积也减少。酮基或羟氨基酸不引起残存肾单位的高滤过，并可改善肾性高磷血症和继发性甲状旁腺功能亢进，改善肾性骨营养不良。本品配合低蛋白饮食，可减少氮的摄入，同时可避免因蛋白摄入不足及营养不良引起的后果。 【不良反应】 可能发生高钙血症。如出现高钙血症，建议减少维生素D的摄入量。如高钙血症持续发生，将本品减量并减少其他含钙物质的摄入。 【禁忌】 高钙血症和和氨基酸代谢紊乱。遗传性苯丙酮尿患者使用本品时，须注意本品含有苯丙氨酸。 【注意事项】 本品宜在用餐期间服用，使其充分吸收并转化为相应的

23、氨基酸。应定期监测血钙水平，并保证摄入足够的热卡。,科罗迪的成分,a酮酸的药理作用,-酮酸优于必需氨基酸,KA EAA -酮酸和必需氨基酸的复方， 仅含必需氨基酸， 含氮量低 含氮量高 结合血中BUN,合成EAA 无 不改变肾脏血流动力学， 改变肾脏血流动力学 不引起高滤过 引起高滤过，损害残存肾单位 纠正甲旁亢和钙磷代谢紊乱 无 配合低蛋白饮食， 临床疗效显著弱于-酮酸 显著延缓慢性肾脏病进展,低蛋白饮食+科罗迪的益处,减轻氮质血症，改善代谢性酸中毒 补充机体所缺氨基酸，改善蛋白质代谢 减轻胰岛素抵抗，改善糖代谢 增加脂酶活性，改善脂代谢 降低血磷，增加血钙，减轻继发性甲亢,慢性肾脏病蛋白营

24、养治疗专家共识,低蛋白饮食科罗迪可改善代谢性酸中毒,KA,低蛋白饮食科罗迪提高胰岛素敏感性,+KA,低蛋白饮食科罗迪可改善脂代谢紊乱,许多研究显示，应用KA的极低蛋白饮食的患者血胆固醇和甘油三酯水平降低，血浆高密度脂蛋白（HDL）水平升高，血脂指标显著改善，趋于正常,+KA,*,*,*,*,*,*,*p0.05 *p0.01 *p0.001 *p0.005,患者数 46 30 27 17 23 21 持续时间（月） 6 18 24 12 3 6 饮食 LPD+KA LPD+KA LPD+KA VLPD+KA LPD +KA VLPD+KA,低蛋白饮食科罗迪可纠正继发性甲旁亢,-0.392 0.

25、068 ml/min/monthb,-0.250 0.072 ml/min/montha,-0.533 0.074 ml/min/monthb,蛋白摄入量每减少0.2 g/kg/d GFR下降每年减慢9.6%(GFR25-55ml/min) GFR下降每年减慢29% (GFR13-24ml/min),补充-酮酸/EAA对肾脏病进展的影响,TESCHAN et al. (1998): Effect of KA-AA-supplemented VLPD on the progression of advanced renal disease: a reanalysis of the MDRD fe

26、asibility study. Clin. Nephrol., 50, 273-283,肾脏疾病饮食调节研究(MDRD) 研究B,CKD营养治疗方案,分期 1 2 3 4 5,ESRD(15) 肾衰,RRT HD, CAPD, Stage 3 = 47,000 /百万人口,蛋白(g/kgBw/d) 酮酸(g/kgBw/d),0.8,/,0.6,0.12 (1片科罗迪/5kg体重),0.6-0.4,0.12-0.2,15-29,30-59,60-89,90,GFR,限蛋白饮食 (非糖尿病),低蛋白饮食+酮酸 透析前CKD(非糖尿病),1.2-1.3,0.075-0.12,开放饮食+酮酸, 20

27、05修订版,合并营养不良的HD,CAPD,需要量 成人 科罗迪 (IOM/DGE) mg/kg bw/d mg/60 kg bw/d c KA/AA 60 kg bw % 酮酸/氨基酸 (mg/tablet) (12 tablets/d) (IOM/DGE) 异亮氨酸 19 1,140 58 696 61 亮氨酸 42 2,520 87.4 1,049 42 缬氨酸 24 1,440 73.2 878 61 苯丙氨酸 +酪氨酸 33 1,980 90.5 Tyr+Phe 1,086 53 组氨酸 14 840 38 456 54 赖氨酸 38 2,280 75 900 40 蛋氨酸+半胱氨酸

28、19 1,140 52Met 624 55 苏氨酸 20 1,200 53 636 53 色氨酸 5 300 23 276 90 钙 1,000 50 600 60,科罗迪有效补充每日氨基酸和钙的需要量,IOM Institute of Mecidine of the National Academies, 2002 DGE Deutsche Gesellschaft fr Ernhrung, 2000,科罗迪是中国人的自豪！,万生药业是全球唯一一家同时拥有酮酸原料及复方a-酮酸片生产技术的企业 科罗迪片剂出厂需经过双重质量控制，质控标准高于国外原研产品 科罗迪是国内首家复方a-酮酸制剂，正在

29、申请国家专利,科罗迪出厂质量控制标准高于国外原研产品,国外原研产品出厂质控标准： 以氯化钙为参照物，计算出每片钙离子总的溶出量,限定标准为60%以上 科罗迪成品出厂质控标准： 分别以酮缬氨酸钙、消旋酮异亮氨酸钙、酮亮氨酸钙、消旋羟蛋氨酸钙、酮苯丙氨酸钙为参照物分别计算每片中酮（或羟）代氨基酸钙的溶出量，限定标准为75%以上,科罗迪酮酸原料的相关物质测定,使用液相色谱仪,记录色谱图,单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1/2(0.5%)，各杂质峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积(1.0%)。 通过测定保证，科罗迪酮酸原料中单种杂质的含量在0.5%以下，杂质总含量在1%以下,科罗迪与开同比较,

30、科罗迪与开同5种KA对照溶出度试验等效,科罗迪与开同5种KA对照溶出度试验等效,科罗迪与开同5种KA对照溶出度试验等效,科罗迪与开同5种KA对照溶出度试验等效,科罗迪与开同5种KA对照溶出度试验等效,药片大小的比较,药片大小的比较,雪特分散片技术的三大缺陷,不规范： 技术质量标准未经国家药监局审批 不过关： 溶解时间需3分钟以上 溶解后，杯底部会存在超过1cm的不明成分物质沉淀 服用后，口中会存在奶味与氨基酸臭味的混合味道 不合理： 速溶技术应用于复方酮酸片并未有效减轻患者的服药程序及不便，最佳的服用剂型应为无色无味的咀嚼片,科罗迪与雪特比较,科罗迪的市场定位篇,CKD的治疗思路,延缓CKD进展,使用ACEI/ARB类药物,LPD+复方a-酮酸,复方a-酮酸的独占市场,复方a-酮酸的市场定位,CKD0-2期 复方a-酮酸改善氨基酸代谢，降低CKD患者蛋白尿产生 复方a-酮酸改善氨基酸代谢，保护肾脏 CKD2-4期 复方a-酮酸改善CKD患者营养状态（尤其是进行LPD饮食者） 复方a-酮酸改善CKD患者钙磷代谢紊乱 CKD5期 复方a-酮酸保护残余肾功能，改善透析患者微炎症状态,医生公认的最强适应症,普华和诚科技发展有限公司,谢谢大家的聆听！,