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1、趋化与粘附 细胞间黏附分子 粘附分子粘附分子是介导细胞或细胞间相互接触和结合的一类是介导细胞或细胞间相互接触和结合的一类 膜表面糖蛋白分子，位于细胞表面或细胞基质中，并膜表面糖蛋白分子，位于细胞表面或细胞基质中，并 以受体和配体结合的形式相互作用，通过增加细胞间以受体和配体结合的形式相互作用，通过增加细胞间 粘附作用和或粘附作用和或传递信号传递信号而促进细胞的功能。而促进细胞的功能。 粘附分子使粘附分子使细胞与细胞细胞与细胞间，间，细胞与基质间细胞与基质间发生粘附，发生粘附， 参与细胞的识别，活化和信号传导，细胞增值、分化参与细胞的识别，活化和信号传导，细胞增值、分化 ，细胞的伸展与运动，是免
2、疫应答，炎症发生，凝血，细胞的伸展与运动，是免疫应答，炎症发生，凝血 ，肿瘤转移，创伤愈合等一系列重要生理和病理过程，肿瘤转移，创伤愈合等一系列重要生理和病理过程 的分子基础。的分子基础。 黏附分子的命名 n以功能命名：如细胞间黏附分子(ICAM),血管细胞 黏附分子（VCAM），TCR，LFA-1等。 n以CD命名：统称为CD抗原/分子。 1986年世界卫生组织命名委员会建议应用CD 系列来统一命名白细胞分化抗原，包括淋巴 细胞和其它白细胞。目前已经鉴定出CD抗 原70余种. CD:CD:将来自不同实验室的单克隆抗体所识别将来自不同实验室的单克隆抗体所识别 的同一分化抗原归为一个分化群，每一
3、的同一分化抗原归为一个分化群，每一CDCD分分 子代表一种或一类分化抗原。人子代表一种或一类分化抗原。人CDCD的编号已的编号已 从从CD1CD1命名至命名至CD166CD166，可大致划分为，可大致划分为T T细胞、细胞、 B B细胞、髓系细胞、细胞、髓系细胞、NKNK细胞、血小板、粘附细胞、血小板、粘附 分子、内皮细胞、细胞因子受体和非谱系等分子、内皮细胞、细胞因子受体和非谱系等 九个组。九个组。 白细胞分化抗原：指血细胞在分化成熟为不同谱 系、分化的不同阶段及细胞活化过程中，出现或 消失的细胞表面标记分子。 白细胞分化抗原大都是跨膜的蛋白或糖蛋白，含 胞膜外区、跨膜区和胞浆区；有些白细胞
4、分化抗 原是以糖基磷脂酰肌醇（GPI）链接方式锚定在细 胞膜上。 少数白细胞分化抗原是碳水化合物。 五个家族： 1.整合素家族 2.免疫球蛋白超家族 3.选择素家族 4.钙粘素家族 5.粘蛋白样家族 第一节 各类粘附分子的特性与功能 一、整合素家族一、整合素家族 （一）基本结构（一）基本结构 整合素是膜结合型整合素是膜结合型 的大分子糖蛋白，由的大分子糖蛋白，由 和和两个亚单位（两个亚单位（链链 和和链）经非共价键连链）经非共价键连 接组成接组成 。 整合素分子的基本结构 （二）主要成员及其功能 1.1亚家族： VLA-1 VLA-6等6个成员， 主要介导细胞与细胞外基质如胶原、纤粘连蛋白 和
5、层粘连蛋白等的相互作用 ； 2.2 亚家族：白细胞整合素(leukointegrin) 主要参与细胞-细胞间相互作用； 3.3亚家族：血小板蛋白 gpIIb/IIIa和v3 是血小板聚集和粘附于内皮下的重要介质； 4.7亚家族。 47（CD49d/7）和E7（CD103），其配体是 表达于粘膜内皮细胞的粘膜血管地址素MAdCAM-1 。 二、免疫球蛋白超家族 （Immunoglobulin superfamily，IgSF） 是Ca2+非依赖性跨膜糖蛋白。 1.淋巴细胞功能相关抗原-2/3 （leukocyte function associated antigen-2/3, LFA-2/LF
6、A-3 ） 2.细胞间粘附分子 （intercellular adhesion molecule, ICAM） 3.CD44 4.血管细胞粘附分子-1 （vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1又称 CD106 ） 5.血小板内皮细胞粘附分子-1 （platelet-endothelial cell adhesion molecule-1, PE-CAM-1，又称CD31） 6.粘膜血管地址素 (mucosal vascular addressin -1, MAdCAM-1) 三、选择素家族 选择素(selectin)是一组表达于内皮细胞、白细胞和 血
7、小板表面的粘附分子，家族中有三个成员： E-选择 素(CD62E)、L-选择素(CD62L)和P-选择素(CD62P) 。 选择素分子的基本结构 四、钙粘素家族（cadherin） 是一组Ca2+ 依赖的细胞粘附分子家族，参与建立 和维持细胞-细胞间的连接，对维持成熟个体组织结构 及其功能的完整性有重要作用。钙粘素分子主要有三 种：E-钙粘素、N-钙粘素和P-钙粘素。 钙黏素分子的基本结构 五、粘蛋白样家族 粘蛋白样家族（mucin-like family）属新 归类的一类细胞粘附分子。该家族包括D34、 GlyCAM-1和PSGL-1三个成员。 第二节 粘附分子的生物学作用 一、参与免疫细胞
8、间相互作用 1.T细胞。 CD28/CD80、LFA-1/ICAM-1、LFA-2/LFA-3等增 强TCR与抗原肽-MHC复合物结合的亲和力； 2.B细胞。 CD40/CD40L、LFA-1/ICAM-1、LFA-2/LFA-3等协 同刺激分子与活化的T细胞结合从而获得B细胞第二 活化信号； 3.CTL。 杀伤靶细胞时，粘附分子的相互作用导致效靶细胞 紧密接触。 活化并增殖活化并增殖 CD28CD28刺激刺激 阻断阻断B7B7 信号信号1 1信号信号1+21+2 CD4CD4 CD4CD4 ThTh CD3CD3 TCRTCR AgAg APCAPC MHC-IIMHC-II 1 1 AgA
9、g APCAPC MHC-IIMHC-II B7B7 LFA-3LFA-3 ICAMICAM 1/21/2 VCAMVCAM 2 2 1 1 无能无能 ThTh TCRTCR CD3CD3 CD28CD28 CTLA-4CTLA-4 CD2CD2 LFA-1LFA-1 VLA-4VLA-4 CD4CD4 CDCD 无无CD CD7 CD2 CD2 CD2 CD CD7 CD2 CD2 CD2 分子分子 CD5 CD3 CD3 CD5 CD3 CD3 CD3 CD4 CD4 CD3 CD4 CD4 +CD8 +CD8 或或 CD8CD8 胸腺细胞分化发育的程序 干细胞 前T 双阴性 双阳性 成熟
10、T 细胞 细胞 细胞 细胞 MHC-IIMHC-II TCRTCR 阳性选择阳性选择 TCRTCR 胸腺基胸腺基 质细胞质细胞 MHC-IMHC-I 前前T T细胞细胞 前前T T细胞细胞 CD8CD8 + + CD4CD4 + + 胸腺基胸腺基 质细胞质细胞 胸腺基质细胞胸腺基质细胞 MHC-MHC- 与淋巴细胞表面与淋巴细胞表面TCR TCR 结合结合 MHC- MHC- + + 淋巴细胞表面淋巴细胞表面TCR TCR CD8+CD8+ CD4+CD4+ 巨噬细胞巨噬细胞 表面表面MHC-I-MHC-I-自身肽自身肽 + CD 8 + CD 8+ + 自身耐受 自身耐受 树突状细胞树突状细
11、胞 巨噬细胞巨噬细胞 表面表面MHC-II-MHC-II-自身肽自身肽 + CD 4 + CD 4+ + 自身耐受 自身耐受 树突状细胞树突状细胞 阴性选择阴性选择 二、参与炎症反应 粘附分子介导中性粒细胞从血管移行到炎症部位的过程 三、参与淋巴细胞归巢和再循环 淋巴细胞可经淋巴管、胸导管进入血液，并在血液、淋 巴液、淋巴器官或组织间进行反复循环，此过程称为 淋巴细胞再循环。 n成熟淋巴细胞 定居于外周淋巴器官或组织后，通过血 液和淋巴的再循环回归到原来的淋巴组织（归巢）。 n归巢作用有赖于淋巴组织中毛细血管后静脉的一些特殊 化的HEV（高内皮小静脉）。 HEV表达大量的、一般 静止扁平内皮细
12、胞所缺乏的粘附分子，包括IGSF的 ICAM-1，ICAM-2，VCAM-1等，它们作为配体与淋巴 细胞归巢受体（LFA-1，VLA-4，CD44，L-selectin）结 合，引导淋巴细胞定向地进入淋巴组织。 淋巴细胞在全身器官组织及体液中的不断循环，以 巡视和扩大与抗原接触的机遇，并将被抗原激活的淋巴 细胞引流入局部淋巴组织及器官，在T细胞、B细胞、 APC间进行协同的免疫应答作用后，产生的效应淋巴细 胞定向地迁移于病原异物抗原部位，发挥免疫效应功能 。 外周免疫器官及淋巴组织是淋巴细胞居住、增殖、 休整和与其他细胞相互作用及信号传导的基地，既是淋 巴细胞再循环的起点和中途站，也是淋巴细胞
13、归巢的终 点。淋巴细胞在发挥免疫效应的同时，被归巢受体引导 回该类细胞的原居住地， 进行修整、增殖和发育，以 提高该类淋巴细胞的数量和功能，然后再进入循环并承 担免疫效应作用，是保证淋巴细胞功能的重要环节。 淋巴组织淋巴组织 血液血液 归巢归巢 HEVHEV 第三节 粘附分子的临床意义 一、粘附分子与遗传病 白细胞粘附缺陷症（leukocyte adhesion deficiency, LAD）是一种常染色体隐性遗传病，其临 床表现为反复发作的严重感染。LAD分为LAD-I和 LAD-II，LAD-I的发病机制是CD18基因缺陷导致白 细胞LFA-1（CD11a/CD18）表达异常；而LAD-
14、II型 的发病机制是由于岩藻糖代谢障碍导致白细胞sLex 合成缺陷。 二、粘附分子与炎症 在类风湿性关节炎的急性发作期，淋巴细胞、单 核细胞表面的CD2、LFA-1、CD44等表达增加，与 血管内皮细胞表面的相应配体结合，增强炎症细胞 的组织浸润，加重局部病变和器官功能损害。病毒 性肝炎和酒精性肝炎时，肝细胞ICAM-1表达增加； 病毒性脑炎的脑血管内皮细胞亦可见ICAM-1分子表 达增加。 三、粘附分子与肿瘤 粘附分子表达异常与肿瘤的浸润、转移有关。如大肠癌 、乳腺癌等肿瘤细胞表面E-钙粘素分子表达明显减少或 缺失，细胞间附着减弱，肿瘤细胞与其它细胞脱离，导 致肿瘤细胞浸润及转移。据此，可通
15、过上调ICAM-1等 黏附分子的表达限制肿瘤细胞的浸润和转移。 粘附分子可用于辅助判断肿瘤的分期和预后。如分化良 好的上皮性肿瘤细胞E-钙粘素表达正常；中等分化肿瘤 细胞E-钙粘素表达降低；低分化肿瘤细胞E-钙粘素几乎 不表达。 四、粘附分子与移植排斥反应 粘附分子介导免疫细胞向移植部位的迁移，作为 协同刺激分子激活T细胞，诱导效应T细胞与移植 物靶细胞的粘附和杀伤。因此，抗LFA-1、ICAM -1等的单克隆抗体（mAb）可阻断免疫细胞间的 相互作用，降低免疫细胞的活化水平，延长移植 物的存活。可溶性粘附分子（sICAM-1, sVCAM- 1等）水平升高可作为移植排斥的先兆指标。 思考题 n细胞粘附分子的概念和主要种类。 n细胞粘附分子的主要生物学作用。 n举例说明细胞粘附分子的临床意义。