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1、1,胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，其预后较差。手术完全切除仍是根治胃癌的最主要手段。但是胃癌术后复发率高达50%70%，5年生存率只有20%50%，故人们一直在寻求手术以外治疗胃癌的方法以改善胃癌患者的预后。自20世纪60年代以来，化疗开始应用于胃癌，此后化疗药物及方案“此起彼伏”，然而胃癌术后辅助化疗至今仍不能令人满意。新药和新治疗策略的出现使化疗在胃癌中的应用出现新的契机。 1 胃癌化疗的演进 1.1 胃癌化疗早期进展 胃癌化疗开始于20世纪60年代，5Fu的研究最彻底，但单药应用效果并不满意，总反应率最高达到21%1。70年代联合化疗开始出现，其中 FAM(氟脲嘧啶、阿霉素、丝裂霉素C)方
2、案应用较为广泛。然而随机对照研究显示FAM、FA(5Fu、阿霉素)、单药5Fu治疗胃癌三者的反应率和生存期却无明显差别2。Wils等3发现FAMTX(氟脲嘧啶、阿霉素、环磷酰胺)的反应率和中位生存期均优于FAM。FAMTX在欧美曾一时作为化疗的标准方案。 80年代四氢叶酸钙可增强5Fu的细胞毒性作用得到了肯定，使反应率达到33%44%，以生化调节理念为基础的化疗方案研究逐步开始。顺铂和鬼臼类药物的引用，使诸多联合化疗方案问世，如FUP(氟脲嘧啶、顺铂)、ELF(足叶乙甙、亚叶酸钙、氟脲嘧啶)等。,2,90年代 PELF(顺铂、表阿霉素、亚叶酸钙、氟脲嘧啶静脉输注)和ECF(表阿霉素、顺铂、静脉
3、持续滴注氟脲嘧啶)为主的化疗方案兴起。和FAMTX相比，PELF能明显增加反应率，但对总生存期无明显延长。而ECF治疗胃癌的反应率和中位生存期均有提高，分别是46%和8.7个月4。西班牙胃肠肿瘤治疗组(TTD)的一项期临床试验发现单药5Fu大剂量持续静脉滴注治疗胃癌反应率可达18%，加用顺铂可使反应率达到44%，再联合应用表阿霉素并不增加反应率，而胃肠道和血液毒性却明显增加。 就目前的期临床试验结果而言，与最佳支持治疗比较，化疗更有效;与单一药物化疗比较，联合化疗疗效更好;联合化疗中ECF是目前胃癌化疗最有效的方案之一。 1.2 胃癌化疗新药进展 近年来一些新药陆续进入临床，如紫杉醇、多西紫杉
4、醇、氟脲嘧啶口服制剂、伊立替康以及奥沙利铂等。新一代化疗药物单药或联合治疗胃癌，显示出较好的抗瘤活性。 紫杉烷(taxanes)：主要通过在癌细胞分裂时与,3,微管蛋白结合，使微管稳定与聚合，阻断有丝分裂，抑制肿瘤生长。包括紫杉醇(paclitaxel)和多西紫杉醇(docetaxel)。单药治疗总反应率在17%29%。Kornek等5联合应用紫杉醇和顺铂治疗胃癌的反应率为44%，中位生存期为11.2个月。Kollmannsberger等6报道紫杉醇联合应用顺铂和静脉持续滴注5Fu反应率可达51%，中位生存期达14个月。Ajani JA 等在期临床试验(V325)中将460例有远处转移无法切除
5、的胃癌(MGC)随机分成CF(顺铂、5Fu)和DCF(顺铂、5Fu、多西紫杉醇)组进行化疗，并于2005年ASCO会议上公布了最终结果，DCF化疗组的疾病进展时间明显延长(DCF5.6个月，CF3.7个月，P=0.0004)，反应率增加(DCF37%，CF25%，P=0.0106)，总生存期延长(危险率下降23%，P=0.00201)，二者的毒副作用无明显差别，认为DCF可以作为MGC的一线方案。德国的ThussPatience PC等7对90例进展期胃癌患者随机应用DF(多西紫杉醇75mg/m2，d1，5Fu 200 mg/m2，d121)和ECF化疗，主要的不良反应是消化道症状和中性粒细胞
6、减少，但均可耐受。DF组和ECF组的反应率分别是37.8%和35.6%，中位生存期分别是9.5个月和9.7个月。DF应用安全，避免顺铂的应用而达到了与ECF相似的治疗效果。,4,口服氟脲嘧啶新药：口服化疗的优点是可免除静脉滴注或深静脉置管及携带输液泵带来的不便。卡培他滨(CAPE，Capecitabine，Xeloda，希罗达)属5Fu前体，口服后在肝内经羧酸酯酶生成5脱氧氟胞苷(5DFCR)，再经胞苷脱氨酶作用产生5脱氧氟脲苷(5DFUR)，在肿瘤组织中高量的胸苷磷酸化酶(TP)作用下产生5Fu。其单药反应率可达19.4%8。韩国的一项II期临床试验9 评估了联合应用多西紫杉醇和卡培他滨的化
7、疗疗效和安全性。32例转移或复发的胃癌患者参与了此项研究，患者在第1天应用多西紫杉醇(75 mg/m2)，第114天口服卡培他滨(1 000mg/m2 ，2次/日)每3周为一疗程。患者的总反应率为43.8%(95% CI：0.2560.619)，平均有效生存期和总生存期分别为5.07月和8.4月。主要的不良反应为中性粒细胞减少症(3/4级)占9.7% ，手足综合征(2/3 级)占12.9%。认为联合应用多西紫杉醇和卡培他滨对进展期胃癌患者有效，且耐受性较好。 替吉奥(S1、TS1)是FT207(喃氟啶)的复方口服剂，其组成比例是喃氟啶(FT207)：吉美嘧啶(CDHP)：乳清酸钾(Oxo)=1
8、0.41,5,。其中CDHP强烈抑制二氢嘧啶脱氨酶(DPD)的活性，阻止5Fu的降解;Oxo减少消化道反应达85%90%。S1单药应用于化疗其反应率可高达49% 10。日本的一项多中心研究11评估了S1联合顺铂在治疗晚期胃癌中的耐受性和疗效。共有42例患者应用S1(口服 80 mg/m2d连续14d)、顺铂(70mg/m2第8d连续24h静脉滴注)。总的反应率和2年生存率分别为50%和22.9%，最常见的白细胞减少(3/4级)发生率为21.4%。Sato等12报道了相同的方案，总反应率高达73%。 伊立替康(irinotecan, CPT11)：伊立替康是拓扑异构酶(TOPO)抑制剂，能使TO
9、PO失活，引起DNA单链断裂，阻碍DNA复制和RNA合成，最终抑制细胞分裂。1994年在日本首次上市，具有广谱抗肿瘤活性。单药应用总反应率为18.4%43%13 。I/II期临床研究14显示联合应用伊立替康和顺铂治疗进展期胃癌，总反应率为32.5%，中位生存期为9.6个月。伊立替康的推荐剂量为60mg/m2，主要的副作用是中性粒细胞减少症、贫血和腹泻等。Kim ST等15认为FOLFIRI(伊立替康、5Fu亚叶酸钙)作为紫杉烷和顺铂治疗无效的二线化疗方案，缓解率达21% (95%CI：0.100.32)，中位生存期自FOLFIRI应用起为7.6个月。毒副作用主要是骨髓抑制和消化道反应。,6,奥
10、沙利铂(oxaliplatin、LOHP)：奥沙利铂是稳定的、水溶性第三代络铂类化合物，通过形成链内复合体阻止DNA复制和转录。De Vita F等16联合应用奥沙利铂、5Fu和亚叶酸钙(FOLFOX)治疗了61例进展期胃癌。第1天应用奥沙利铂，剂量为85mg/m2;亚叶酸钙200mg/m2，静脉滴注2h后静脉输注5Fu 400mg/m2 ，然后在22h内滴注完 5Fu 600mg/m2，连用2天。治疗总反应率达38%，中位生存期为11.2月。一多中心II期临床试验17联合应用伊立替康和奥沙利铂治疗进展期胃癌总反应率为50% (95%CI：0.3870.724)，中位生存期为8.5个月。 20
11、05年ASCO会议上报道了不同新药间联合应用研究结果。但均为/期临床试验成果，包括FuFoXIRI(5Fu、亚叶酸钙、奥沙利铂、伊立替康)、IP(伊立替康、顺铂)、FOLFIRI(5FU、亚叶酸钙、伊立替康)、GFLIE(吉西他滨、奥沙利铂、5Fu、亚叶酸钙)、XIROX(卡培他滨、伊立替康、奥沙利铂)、DEC(多西紫杉醇、表阿霉素、卡铂)等，试验对新药联合应用时的剂量进行探索，绝大多数新药联合方案患者可以耐受，并初显疗效，但对反应率及生。,7,存期的影响尚需进一步临床研究。 2 胃癌的化疗策略发展 当胃癌病灶无法切除时，姑息性化疗可能改善患者的生存质量，使患者受益。如胃癌病灶有完全切除的可能
12、，化疗药物也有其应用的理由。临床上主要的策略有辅助化疗、新辅助化疗、辅助性放化疗。 2.1 辅助化疗 微小亚临床转移灶是胃癌术后复发的根源，理论上辅助化疗可以清除残存肿瘤细胞，起到预防肿瘤复发和转移的作用。 胃癌术后辅助性化疗虽被广泛应用，但仍存争议，其主要弊端是如果切除完全，则应用辅助化疗不但无益，反而增加了患者的痛苦和经济负担。胃癌术后辅助化疗的第一个荟萃分析18发现辅助化疗并不延长患者生存期(OR 0.88，95%CI：0.781.08)。1999年Earle等19对13个非亚洲的临床试验进行荟萃分析，认为辅助化疗有微小作用(OR 0.88，95%CI：0.660.97)。进一步分析认为
13、淋巴结阳性的患者更能?,8,分析了14个辅助化疗临床试验，认为辅助化疗效果肯定(OR 0.56，95%CI：0.400.79)。造成荟萃分析结果差异的原因除化疗途径、地域因素外，纳入荟萃分析的文献质量通常也有很大影响，而且有些最新的研究结果可能并未纳入其中。因此，所有荟萃分析都无充分的理由把辅助化疗作为胃癌治疗的常规疗法。辅助性化疗疗效期待较大的期临床随机试验加以验证。 2.2 新辅助化疗 根治胃癌关键在于完全切除，新辅助化疗可以在最早期杀死或抑制肿瘤细胞的扩散，并降低肿瘤分期，从而可以增加完全切除的几率，增加患者的预后生存期。 自1989年Willke报道新辅助化疗用于治疗胃癌后，此方法备受
14、关注。Marcus等 21联合应用伊立替康和顺铂进行术前辅助化疗，可以降低局部进展期胃癌的分期。术前通过CT、EUS、腹腔镜进行分期，局部进展期的22例胃癌患者(4例T3N0，18例T3N1)行2个周期的伊立替康(75mg/m2)和顺铂(25mg/m2)术前化疗。22例患者中17例行根治性手术，2例姑息性切除术。平术后病理分期16%T3(术前85%)。A期手术前后分别占70%、37%。作者认为以CPT11为基础的化疗方案可以降低局部进展期胃癌的分期。,9,但Hartgrinnk等22的随机对照研究表明应用FAMTX新辅助化疗并无益于患者。59例患者中29例术前应用FAMTX化疗，30例单行手术
15、作为对照，两者的切除率相同，但中位生存期FAMTX化疗组和对照组却分别为18个月和30个月。 2005年美国临床肿瘤学会公布了辅助性胃癌全身化疗(MAGIC)试验最终结果。MAGIC试验是第一个评价胃癌围手术期化疗效果的大规模随机临床试验。在这项多机构参与的试验中，503例、期胃癌患者随机接受了外科手术、手术+手术前后各3个周期ECF的化疗。与外科手术组比较，化疗+手术组术中可见肿瘤体积更小，术后病理分期大部分为T1和T2，完全切除率也较高(79%vs69%，P=0.018)。手术+化疗组患者的疾病无进展时间明显延长(P=0.0001，危害比=0.66;95%CI：0.530.81)，5年生存
16、率明显提高(36%vs 23%)。 2.3 辅助性放化疗 对于术后有复发高危因素或未能完全切除的胃癌患者，术后辅助放化疗能消灭已知的肿瘤病灶，提高局部控制率，延长生存期。有些药物如氟尿嘧啶、顺铂等本身为放射线增敏剂，可增加放疗的局部作用。,10,英国胃癌研究组随机对照研究了术后放疗疗效23，24。153例患者术后行放射治疗(25次/人，总剂量共4 500Gy)，145例患者单行手术作为对照。5年生存率对照组为20%，辅助放疗组仅有12%。在此以后的临床研究也一致认为辅助性放疗不会延长胃癌术后患者的生存期。 由于术后单行放疗或化疗的疗效均不肯定， 而且术后联合应用放化疗治疗食管癌有效。人们便探索
17、辅助性放化疗治疗胃癌的疗效。在SWOG9008/INT0116研究中，Macdonald等25将566例无转移胃癌患者随机分成手术组和术后放化疗组(照射区域为瘤床+区域淋巴结引流区，45Gy/25Fx;化疗应用4周期的5Fu+CF，1次/月)，随访3年，结果显示辅助放化疗组的生存期明显较单手术组延长(36月vs 27月，P=0.005)，复发相对危险率明显减少(1.0 vs 1.52，P=0.001)。局部区域复发率在单纯外科组较高，远处转移两组差异不显著，辅助性放化疗主要延长了局部区域高危胃癌患者的生存期。自SWOG9008/INT0116研究结果公布以来，北美一些国家把辅助性放化疗作为标准
18、治疗方案。但是该研究有54%患者手术根治不足D1，外科不完全切除明显影响了生存期。欧洲和日本学者多认为辅助性放化疗并不能够弥补因外科切除不完全而致的不足，评价辅助性放化疗的疗效应通过设计更严格的临床研究证实。辅助性放化疗的耐受性不佳可能,11,和放射区域较大有关。术后辅助性放化疗引起的迟发性肾脏毒性也应该引起重视。基于SWOG9008/Intergroup0116试验研究结果，临床实践指南26推荐D2根治性手术失败者和病灶并未完全切除者术后可应用辅助性放化疗。、期胃癌患者行淋巴结Dl 或D2根治术后，如切除完全(R0)，则不宜应用辅助性放化疗。 新辅助化疗、辅助放化疗、新辅助化疗和术前放疗的联
19、合应用成为胃癌治疗的新策略，并取得一定疗效。Ajani等27设计了术前化疗，然后放疗，最后手术的“三步”治疗胃癌的策略对胃癌患者有益。 3 展望 随着对胃癌的深入研究和化疗药物的研制开发，新化疗策略和新化疗药物已经显示出其较好的治疗前景，并正在通过、期临床的验证。,12,生物靶向药物治疗实体瘤也成为热点，并在乳腺癌、结肠癌的治疗中显示出低毒和高效的特点。已有动物实验证明了生物靶向药物对胃癌细胞的抑制作用，但临床研究还很少。抗HER2单克隆抗体类(CH401)、表皮生长因子抑制剂(cetuximab)和血管内皮生长因子抑制剂(bevacizumab)等将有可能用于胃癌的治疗。 未来临床研究的另一
20、主要目标是获得可以判断预后的标记物。从而制定符合个体差异的辅助化疗及新辅助化疗方案。通过生化技术研究抗肿瘤药物分子作用机制，可能判断治疗的敏感性。可以想象，随着对肿瘤生物学的深入认识，胃癌的化学治疗将更有效，未来的化疗方案将会因人而异，治疗不足或治疗过度的现象将消失,13,3.1 胃癌常见治疗方法对比： （一）外科治疗 凡临床检查无明显转移征象，各重要脏器无严重器质性病变，估计全身营养状态、免疫功能能忍受手术者均应予剖腹探查的机会。有时即使有远处转移或伴有幽门梗阻、穿个等严重并发症而一般情况尚能耐受手术者，亦应予以姑息性手术的机会，以缓解症状，减轻痛苦， 胃癌手术治疗的效果与胃癌的早期诊断、病
21、理形态和手术方案的选择有很大关系。根据对胃癌生物学行为的研究，上部胃癌比中下部胃癌手术预后差，因中下部胃癌以团生者多，而上部胃癌以弥生者多。肿瘤大小对预后无明显关系，浸润弥漫型胃癌因其边缘不清，手术切除范围不易确定，且此种类型的胃癌有转移者多而广泛，手术不易彻底清除故：年生存率较低。而团生型胃癌胃周淋巴结多属轻度转移且位于癌灶附近，手术容易彻底清除，故预后较好。综合30年来国内外胃癌术后的5年生存率在20一30。,14,胃癌的术前放疗能使60以上病员的原发肿瘤有不同程度的退缩，切除率比单纯手术组提高5320，5年生存率可提高119。对原发灶已切除、淋巴结转移在两组以内或原发灶侵及浆膜面并累及胰
22、腺、无腹膜及肝转移者可行术中放疗。对手术中无法切除者，应在癌残留处以银荚标记之，术后经病理证实其组织学类型非粘液癌或印戒细胞癌可行术后补充放疗。 （四）免疫治疗 免疫治疗的适应证包括：早期胃癌根治术后适合全身应用免疫刺激剂；不能切除的或姑息切除的病例可在残留癌内直接注射免疫刺激剂；晚期病人伴有腹水者适于腹腔内注射免疫增强药物。 （五）内镜治疗 早期胃癌患者如有全身性疾病不宜手术切除者可采用内镜治疗术，此外通过内镜应用激光、微波及注射无水酒精等亦可取得根治效果。 （六）中医治疗 与其它治疗相比，中医治疗具有痛苦小，无副作用，不影响正常生理功能等许多优势。中医治疗主要以增强免疫，提高患者自身抵抗力
23、，软结散结等。较其它治疗方法，中医是未来胃癌治疗的发展方向。,15,3.2 胃癌根治术有哪些术式，如何选用？ 1远端胃大部切除术对胃下区及部分病灶较小的胃体小弯侧胃癌，适于作远端胃大部切除术。 2近端胃大部切除术对胃底贲门部胃癌，病灶大小未超过一个分区者，适于作近端胃大部切除术。 3全胃切除或全胃合并脾、胰体尾切除术当癌肿侵及两个分区，革袋胃，或下区癌有贲门旁淋巴结转移时，均适宜作全胃切除术。当病灶直接侵及脾、胰实质或胰上淋巴结、脾动脉干淋巴结，与胰实质融合成团而无法彻底清除时，则作全胃合并脾、胰体尾切除术。全胃切除后要进行消化道重建。 4Appleby手术适应症同前。所不同的是，手术时要将腹
24、腔动脉根部结扎，同时清除全部第二站淋巴结，还要常规切除胆囊。消化道重建亦同前。此术式不适用于肝硬化及肝功能明显不全者。 5胃癌合并受累脏器联合切除术对胃癌直接浸润食管下段、结肠、肝、胰等邻近脏器但无远处转移征象者，一般均主张积极将受累脏器合并切除。,16,3.3癌症病人康复吃什么好？ 迄今为止，在我国临床外科所收治的胃癌病人中，晚期胃癌所占的比例仍然很大。因此，如何能为这部分病人选择合适的手术方式以进一步延长自下而上期、减轻痛苦，亦为重要的问题。 按我国全国胃癌协作组分期，期胃癌的诊断标准有如下三点： 1、肿瘤侵出浆膜而累及周围脏器或呈皮革状胃者; 2、淋巴结已叶阳性者; 3、有远处转移者。
25、根据瑞金医院1，881例胃癌病例的分析，第期口才作扩大切除术后之五年自下而上率为8.92%，而同期内第期病例作胃部分切除术者五年自下而上率较扩大切除术者为优，说明晚期胃癌患者不应作为扩大性手术的对象，而应酌情作相应的较简单手术。,17,最近，我国白求恩医科大学第一临床学院外科曾就310例晚期胃癌的手术治疗体会作了报道，认为对晚期胃癌积极进行手术的意义如下：1、解除病人痛若及精神负担，改善全身情况;2、在主要癌块被切除的情况下，能使化疗、免疫疗法等在杀灭残余癌组织时发按更大的疚;3、由于胃癌的生物学特性各不相同，有少数病例在行姑息性手术后也能获得长期存活;4、积极多作检查有提高切除率和生存率之可能。 可供选择的手术方法有二：1、如全身及局部情况许可，力争切除原发肿块及近胃淋巴结，以昼减少肿瘤组织，为术后化疗创有利条件;2、如局部情况不允许作肿块切除而又有梗阻症状者，则争取作捷径吻合手术。,感谢您的关注,更多模板下载请到WPS在线模板,