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1、Slide #,SUM05_1.ppt,干细胞移植的相关知识,干细胞移植,Slide #,SUM05_2.ppt,北美2003年进行造血干细胞移植的疾病类型,Allogeneic (Total N=7,300) Autologous (Total N=9,600),SUM05_16.ppt,移植后CR患者的OS显著延长,IFM 90: 移植 vs. 常规化疗 CR和VGPR的病人OS具有优势 - Attal NEJM1996 IFM 94: 单次移植vs.序贯移植 OS与最大疗效相关 - Attal NEJM 2003 Total Therapy I & II：序贯移植 获得CR的病人OS具有
2、显著优势 - Barlogie NEJM 2006 and Blood 2006,怎样进一步改善ASCT的疗效？,（1） 移植前及造血干细胞采集阶段 更有效的移植前诱导化疗，获得更高的CR 干细胞动员中采用HD联合新药物清除MRD （2） 移植中及预处理方案 采用更有效的预处理方案, 尽可能清除MRD （3） 移植后及维持巩固治疗阶段 植入后有效的维持巩固治疗-获得分子缓解,万珂联合方案用于移植前诱导,2007年NCCN推荐: VD和PAD作为适合移植者诱导方案,诱导,万珂联合方案一线治疗的疗效,减量PAD,Oakervee,et,al. Br J H,2005;129:,755 -62,Pr
3、e,-,SCT 29%,Post 57%,21,2,万珂,+,阿霉素,+,Dex,(PAD),Mateos,et,al,.,Blood,2006;108:21,43%,89%,53,1/2,万珂,+,马法兰 +,强的松 (MPV),Jakubowiak . Blood 2006, abs 3093,30,2,万珂,+,脂质体阿霉素+,Dex (VDD),摘要,CR +,nCR,CR +,PR,n,试验 类型,方案,Oakervee,et,al. Br J H,2005;129:,Pre,-,SCT 29%,Post 57%,Mateos,et,al,.,Blood,2006;108:21,65
4、-2172,43%,Pre-SCT 32% Post 54%,CR +,nCR,2,Pre-SCT 89% Post 100%,Pre-SCT 16% Post 54%,Pre-SCT 89% Post 96%,Pre-SCT 95% Post 95%,Popat et al. Blood 2005; 106 ;Abs 2554,19,万珂Dex,2,48,Pre-SCT 75% Post 92%,Pre-SCT 31% Post 52%,Wang M et al. ASH 2005. Abs 784,诱导,A1,VAD x 4,VAD x 4,Bort/Dex x 4,Bort/Dex x
5、4,DCEP x 2,DCEP x 2,Melphalan 200mg/m2 + ASCT,Melphalan 200mg/m2 + ASCT,Melphalan 200mg/m2 + ASCT,Melphalan 200mg/m2 + ASCT,诱导,巩固,第一次移植,A2,B1,B2,主要分析: VAD (A1+A2) vs Bort/Dex (B1+B2)移植后缓解率 随机分组，年龄 3mg/L vs 3mg/L)和 13号染色体异常情况(通过FISH检测)分层,如果疗效VGPR，进行第二次自体移植或减低预处理剂量的异基因移植,Harousseau et al. ASH 2006, ab
6、stract # 56,多发性骨髓瘤一线治疗 万珂地塞米松 (III期),诱导,N = 161,Harousseau et al. Hematologica 91:1500, 2006,N=82,N=79,VAD BD 发热/感染 17% 14% 粘膜炎III/IV级 10% 1% 神经病变 级 7% 23% 级 0% 4% 血栓 4% 2%,毒性,不需要第二次移植 55% 78%,诱导后结果分析,第一次移植后结果,诱导,多发性骨髓瘤一线治疗 万珂地塞米松 (III期),PAD诱导治疗初治MM患者,天,万珂 1.3 mg/m2,1,4,8,15,18,第1疗程,11,21,地塞米松 40 mg
7、,阿霉素 0, 4.5, or 9 mg/m2,万珂 1.3 mg/m2,1,4,8,15,18,第24疗程,11,21,地塞米松40 mg,阿霉素 0, 4.5, or 9 mg/m2,干细胞移植前的初治患者 评价疗效、毒性反应、干细胞采集及后续移植治疗,Oakervee, HE et al. Br. J. Haematol. 129:755, 2005.,*阿霉素3个递增剂量水平（0 mg/m2 ：3例, 4.5 mg/m2 ：4例 或 9 mg/m2：14例） 19例完成了4个疗程,诱导,疗效,单用PAD诱导治疗4疗程后, CR+PR 95%，CR+nCR 29% 不影响干细胞采集，20
8、/21例干细胞动员成功 18/20进行了移植，CR + nCR 提高到 57%,因体位性低血压及神经毒性出现停药 药物相关的SAE包括体位性低血压，带状疱疹，恶心/呕吐，及PN 感觉神经病变 48% (5%为3级) 所有病例在治疗结束后有改善,安全性,Oakervee, HE et al. Br. J. Haematol. 129:755, 2005.,PAD疗效和安全性评估,诱导,方案设计,6个疗程VDD： 万珂：1.3mg/m2, d1,4,8,11 Doxil：30mg/m2, d4 Dex：20mg po, 万珂用药当天及第二天给予,18/18例患者成功采集外周血干细胞 中位采集次数为
9、2次（范围14次） 中位CD34细胞数为8.2106（范围：3.241.2） 17例患者完成了1次ASCT，其中11例疗效进一步改善,干细胞采集和移植,A.J.Jakubowiak,A. AI-Zoubi, T. Kendall, et al. Blood 2006 108,VDD高的CR率在ASCT后进一步提高,诱导,诱导治疗后和移植后的疗效 疗效标准：依据EBMT疗效评价标准，并增加nCR标准,VDD高的CR率在ASCT后进一步提高,诱导,A.J.Jakubowiak,A. AI-Zoubi, T. Kendall, et al. Blood 2006 108,53%,79%,新药诱导治疗
10、对干细胞动员、采集和植入的影响,干细胞动员,万珂加入到干细胞动员方案中,患者(n=9) 诱导治疗：万珂 + 地塞米松 +/- 阿霉素 干细胞动员方案 万珂 1.3 mg/m2 第1, 4, 8, 11天 环磷酰胺 3 g/m2 第8天 G-CSF从第9天开始，连续使用10天 结果 干细胞容易采集 中位CD34+ 采集数21x106 个/kg，采集次数15次 所有患者都可以接受大剂量马法兰预处理和自体移植 所有患者的干细胞植入顺利 中位ANC恢复天数: 11 天 中位血小板恢复天数：18 天,Stern et al. Weill Cornell Medical College, New York
11、, USA, IMW 2007 (abstract PO-842),干细胞动员,新药诱导治疗对干细胞动员、采集和植入的影响,患者: 40例 剂量和方案: BD组(n=18): 万珂1.3 mg/m2 第1, 4, 8, 11天，21天1个疗程，万珂当天和次日加用地塞米松40 mg TD组 (n=22):沙利度胺200 mg和地塞米松 40 mg (冲击式给药或每周给药) G-CSF 动员干细胞(目标产量：CD34+细胞数 6 x 106 /kg)，然后干细胞移植 安全性: 中位疗程数 6个 (BD)和 5 个 (TD),Mazumder A, et al. ASCO 2007, abstrac
12、t # 8102,回顾性研究 目的： 明确两组新药诱导治疗后干细胞动员和植入的差异,干细胞动员,干细胞采集 /植入: 结论: 沙利度胺诱导比万珂诱导的干细胞采集量少，采集量的多少对老龄患者、接受过放疗或者骨髓浆细胞比例过高患者可能有重要临床意义。,Mazumder A, et al. ASCO 2007, abstract # 8102,*4/4接受 lenalidomide 的病例也需要 3次采集 植入：中性粒细胞绝对计数 500/L 和血小板 20,000/L,干细胞动员,新药诱导治疗对干细胞动员、采集和植入的影响,万珂在常规诱导治疗抵抗后的应用,15例对移植前常规诱导方案抵抗的患者，加用
13、2个疗程的D-PACE (dex, dox, cy, and cisp), ： 其中7例患者的肿瘤负荷降低HD CTX+G-CSF 干细胞动员采集 另外8例仍然抵抗，接受了万珂1.3mg/m2 1,4,8,11+HD CTX 第11天G-CSF干细胞动员采集 初步结果： 两组平均采集的干细胞都5.0106/kg，其浆细胞 marker均2% 万珂 HD-CTX可以进一步杀死耐药的残余肿瘤细胞，且不影响干细胞采集 有待继续观察其移植后缓解率和生存期,Katzman et al. Blood 2006;108 (abs 5459); Poster at ASH 2006,干细胞动员,万珂用于移植预
14、处理的探讨,预处理,Mel 干细胞回输 G-CSF V V V V,-6 -3 -2 0 +1 +4 +7,V= 万珂 1.0mg/m2/j Mel = 马法兰 200mg/m2,万珂-马法兰用于ASCT预处理的研究,缓解率 CR = 31% !，VGPR = 46% CR+VGPR=77% （历史对照：常规HDM预处理，ASCT后的CR+VGPR=4050%）,Rousselet al. Hematology 2006;91 (suppl .1),p98.EHA 2006,abs 0233#,预处理,万珂加入到移植预处理方案中,方案设计 万珂1.0 mg/m2 第 6, 3, +1, +4天
15、 马法兰 200 mg/m2第day 2 外周血干细胞回输第0 天 结果(n=35) 一线治疗后: 1 CR, 7 VGPR, 8 PR, 10 SD 万珂没有增加血液学毒性 非血液学限制性毒性： 5名患者出现3/4级粘膜炎，10名患者出现红皮病，5名患者出现心率不齐 没有因为毒性导致的死亡 CR 31.4%, VGPR 31.4%,Roussel et al. Toulouse, France, IMW 2007 (abstract PO-832),预处理,万珂用于移植后巩固的研究,巩固,II期试验 VTD早期巩固ASCT-清除MRD-获得分子缓解 样本：ASCT后IgH重排 (+)的19例
16、患者 VTD方案(移植后6月内开始)： 万珂 1.6mg/m2 1, 8, 15, 22/35天 T 50-100-150-200mg每周递增 4疗程 Dex 20mg 1-4, 8-11, 15-18 天 初步结果： 3例2个疗程后，巢式PCR (-) 3例实时定量PCR 平均降低0.87log 结论：ASCT后早期使用VTD巩固可以有望清除MRD，获得分子缓解,Ladetto et al .Blood, 2006, abs, 3100#.poster at ASH 2006.,ASCT巩固,VTD用于ASCT后巩固治疗的研究,万珂在Allo-SCT巩固治疗中的研究,kai sun等在移植鼠
17、模型中发现： 万珂抑制急性GVHD的发生同时增强GVM的作用 II期试验,样本：n=18， Allo-SCT后7例CR、11例PR 治疗：万珂：1.3mg/m2，1、4、8、11/21 天 14例完成2疗程，3例完成3疗程，4例完成4疗程 结果：,N=7 CR CR N=3 PR CR N=5 PR FLC50 N=2 PR FLC25,万珂巩固后,N=18 移植后,3/4级AE：plt减少(50)，中性粒减少(17)，PN (17); 4例发生轻度皮肤或口腔GVHD,Kroger et al .Experimental Hematology, 34,2006,（770-775),异基因 -
18、巩固,万珂用于移植前诱导和移植后巩固的研究,诱导和巩固,加用万珂的TT3试验,患者: 303 例新诊断多发性骨髓瘤；中位年龄：59 岁 剂量和方案: 2个疗程 V-DTPACE，马法兰预处理的序贯SCT，沙利度胺+地塞米松和V-DTPACE巩固治疗，第2年VDT维持，第34年沙利度胺+地塞米松维持,Barlogie B, et al. ASCO 2007, abstract # 8020,新诊断MM的II期试验目的: 与TT2相比，增加CR率和延长EFS/OS，促进序贯移植完成率和减少复发；明确特定基因改变是否预测生存的延长,诱导和巩固,V 万珂 1.0 mg/m2 第1, 4, 8, 11天
19、 D DEX 40 mg 第1 4天 T THAL 200 mg 每天 4天 连续静脉输入: P 顺铂 10 mg/m2 A 阿霉素 10 mg/m2 C 环磷酰胺 400 mg/m2 E 依托泊苷 40 mg/m2,THAL + DEX,Monthly V-DT,第 3-4 年,第 2 年,月,V-DTPACE,THAL + DEX,THAL + DEX,THAL + DEX,THAL + DEX,V-DTPACE,V-DTPACE,V-DTPACE,MEL 200 #1,MEL 200 #2,PBSC,第 1 年,加用万珂的TT3试验,Barlogie B, et al. ASCO 200
20、7, abstract # 8020,与TT2比较，TT3可以显著提高CR率(p=0.003), CR持续时间(p=0.008), EFS(p=0.0003), 同时有改善OS的趋势(p=0.16),诱导和巩固,疗效 中位进行第1次和第2次移植的时间: 分别为3个月和5个月 按计划完成率为 95% 和 82% CR 及 n-CR 的累计频率: 6 个月时达 50% 12 个月时达 75% 18 个月时达 80%,预后因素: 基线资料中与OS/EFS相关的单因素分析,Barlogie B, et al. ASCO 2007, abstract # 8020,*GEP: Gene Expressi
21、on Profile（基因表达谱）,加用万珂的TT3试验,诱导和巩固,基因表达谱(GEP)定义的危险因素的临床结果 以70基因模型判断的GEP 15%的极高危患者,Barlogie B, et al. ASCO 2007, abstract # 8020,GEP定义的低危组：TT3 优于 TT2 GEP定义的高危组：TT3 优于 TT2 如果已考虑GEP危险评分，则T(4;14) 对生存没有影响,EFS (P=0.002) CR持续比例(P=0.01),EFS (P=0.05),加用万珂的TT3试验,诱导和巩固,安全性: 2级不良事件： 周围神经病变和深静脉血栓；治疗相关死亡率低，24个月时为5%。 结论: TT3方案依从性高，治疗相关死亡率低 TT3显著有效 (60%CR和80%nCR) 24个月时OS 87%, EFS 84%, 和持续CR 91% 根据GEP定义高危和低危组 GEP危险评分抵消了 t(4;14) 的预后意义 TT3 优于 TT2: GEP定义的低危组：EFS和持续CR比例 t(4;14) 亚组：OS,Barlogie B, et al. ASCO 2007, abstract # 8020,加用万珂的TT3试验,诱导和巩固,请您补充内容，谢谢！,总 结,THANK YOU,