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1、学 习 要 求,掌握： B细胞抗原识别受体多样性产生的机制； B细胞主要表面分子及其生物学作用； B细胞的生物学功能。 熟悉: B细胞中枢耐受的形成机制； B细胞的亚群及其异同。 了解： B细胞分化发育的特点。,9 B细胞,B细胞（B lymphocytes）,由哺乳动物骨髓（Bone marrow）或禽类法氏囊（Bursa of fabricius ）中的淋巴样干细胞分化发育。 静息B 淋巴细胞定居于血液、淋巴结、脾、扁桃体及其他粘膜组织。 B细胞占外周淋巴细胞总数的20。 在抗原刺激下，B细胞被激活、增殖、分化为效应细胞、产生抗体，参与特异性体液免疫应答；同时，B细胞也是重要的抗原提呈细胞
2、（APC），并参与免疫调节。,主 要 内 容,第一节 B细胞的分化发育,（一）BCR的基因结构及其重排； （二）抗原识别受体多样性产生的机制； （三）B细胞在中枢免疫器官中的分化发育； （四）B细胞中枢免疫耐受的形成。,主要事件：功能性BCR的表达；自身免疫耐受。,B细胞在骨髓中发育，细胞因子（SCF、IL-7）和黏附分子（VLA-4）是B细胞发育的必要条件。,主要事件：功能性BCR的表达；自身免疫耐受。,（一）BCR的基因结构及其重排,BCR 的胚系基因结构； BCR的基因重排及其机制； 等位排斥和同型排斥。,BCR（B cell receptor）：B细胞表面的mIg，辅助B细胞识别抗原，
3、启动机体体液免疫应答。 编码BCR的基因群在胚系阶段是分隔的，B细胞的发育过程中，数量众多的基因片段发生重排和组合，从而产生众多BCR。,（一）BCR的基因结构及其重排,1、BCR的胚系基因结构：,（一）BCR的基因结构及其重排,14号染色体长臂,2号染色体长臂,22号染色体短臂,人BCR重链和轻链的胚系基因结构示意图,2、BCR的基因重排及其机制,V、D、J 基因片段之间由内含子隔开，在淋巴细胞发育的过程中，通过基因片段的重排，形成VDJ重排后的DNA，转录为RNA，翻译为新生多肽，再经过加工、糖基化，产生BCR的重链或轻链。 参与基因重排的重组酶： 重组激活酶（ RAG1/RAG2 ）、末
4、端脱氧核苷转移酶（TdT）、DNA外切酶、DNA合成酶等。,（一）BCR的基因结构及其重排,重组酶：,重组信号序列（ Recombination signal sequences， RSS）： 位于V-D-J基因片段两侧的保守序列。 重组激活酶基因（Recombination activating gene，RAG） 编码重组激活酶RAG1和RAG2，特异性识别并切除V、（D）、J基因片段两侧的重组信号序列。,末端脱氧核苷酸转移酶（TdT）：可将数个N-核苷酸通过一种非模板编码的方式加到DNA的断段。 DNA外切酶、DNA合成酶等。,N,N,N,N,3、等位排斥和同型排斥,等位排斥（allel
5、ic exclusion）： B细胞中一条染色体上的重链（或轻链）基因重排成功后，抑制另一条同源染色体上重链（或轻链）基因的重排。保证一个B细胞克隆只表达单一的BCR。 同种型排斥（isotype exclusion）： 指轻链和轻链之间的排斥，保证了一个Ig分子中只含有一种轻链。 轻链基因表达成功即抑制轻链基因的表达。 人Ig 中链和链之比约65:35，小鼠约为95:5。,一对等位基因编码两种产物。 一个B细胞克隆只能产生单一特异性的BCR或抗体。 一个B细胞克隆只能表达一种类型的轻链。,（二）抗原识别受体多样性产生的机制,胚系阶段分隔的基因片段，在细胞发育过程中通过多种机制发生重排，产生数
6、量巨大的特异性抗原受体，以识别不同的抗原。 组合多样性（combinational diversity）； 连接多样性（junctional diversity）； 受体编辑（receptor editing）； 体细胞高频突变（somatic hypermutation）。,1、组合多样性（combinational diversity）,众多V 区基因片段的组合。在V、（D）、J 基因片段重排时，只取用众多V、（D）、J 基因片段中的1 个。 人VH 排列组合的种类可达： 45（VH）23（VD）6（VJ）=6210种 V和V的组合种类分别达200 和120 种。 理论上Ig V 区基因片
7、段的多样性约为1.9106。,2、连接多样性（junctional diversity）,重排过程中V、D、J片段之间的连接并不准确，可以插入、替换或缺失核苷酸，从而产生新的序列，显著增加BCR和Ig的多样性。 密码子错位，后序列不变； 框架移位，后序列完全改变； N序列插入：TdT 能将N-核苷酸插入待接DNA 断端。,3、受体编辑（receptor editing）,一些完成基因重排并成功表达BCR（mIgM）的B细胞识别自身抗原后未被克隆清除，而是发生RAG基因重新活化，导致轻链VJ基因再次重排，合成新的轻链，替代自身反应性轻链，从而使BCR获得新的特异性。 若受体编辑失败，则细胞凋亡。
8、,4、体细胞高频突变（somatic hypermutation）,在已完成基因重排的基础上，成熟B细胞在外周淋巴器官的生发中心接受抗原刺激后发生的突变，可导致抗体的亲和力成熟。 编码V区CDR部位的基因序列发生碱基的点突变。,（三）B细胞在中枢免疫器官中的分化发育,祖B细胞（pro-B cell） 前B细胞（pre-B cell） 未成熟B细胞（immature B cell） 成熟B细胞（mature/naver） B cell,Ig/Ig,替代性BCR复合物 表达于Pro-B和Pre-B细胞，属免疫球蛋白家族。 5链和Vpre-B链组成假轻链（L），组成替代BCR。 传递Pre-B细胞进
9、一步分化必不可少的信号。,B细胞的发育阶段,（四）B细胞中枢免疫耐受的形成,前B细胞发育至未成熟B细胞，膜表面开始表达mIgM，接受自身抗原刺激，形成免疫耐受。 克隆清除（clone deletion）； 受体编辑； 失能（anergy）。,第二节 B细胞的表面分子及其作用,（一）B细胞抗原受体复合物 （二）B细胞共受体（coreceptor） （三）协同刺激分子 （四）其他表面分子,（一）B细胞抗原受体复合物（BCR复合物）,B 细胞表面最主要的分子。 BCR 复合物：mIg + Ig（CD79a）/Ig（CD79b）。 1 个mIg 分子与2 个Ig/Ig二聚体组成。,膜免疫球蛋白（mIg
10、 ） 结合特异性Ag，结合位点位于V区CDR内。 H链胞内区很短，不能传递信号。 成熟B细胞mIg为mIgM和mIgD，浆细胞不表达mIg。 Ig/Ig（CD79a/CD79b） IgSF成员，胞质区较长； 胞质区含有ITAM 基序，转导信号。,（一）BCR复合物,（二）B细胞共受体（coreceptor）,CD19/CD21/CD81： B细胞活化辅助受体。增强B细胞对抗原刺激的敏感性：把信号传递到细胞核内所必须簇集的BCR数目至少降低至1/100。 CD21表达于成熟B细胞、FDC、咽部及宫颈上皮细胞，为补体受体（CR2）、EB病毒（EBV）受体。,（三）协同刺激分子,CD40； CD80
11、和CD86； 粘附分子。,1、CD40 组成性地表达于成熟B 细胞，属TNFRSF。 配体为CD40L（CD154），表达于活化T细胞。两者结合是B 细胞活化的第二信号。,（三）协同刺激分子,2、CD80和CD86 静息B细胞不表达或低表达，活化B 细胞表达增强，作为APC，为T细胞提供协同刺激信号（第二信号） 。,（三）协同刺激分子,APC 能否向T 细胞提供协同刺激信号，决定T 细胞能否激活。若有协同刺激信号，T 细胞被激活；否则，T细胞成为无应答性细胞，或发生凋亡。,3、粘附分子 表达于B 细胞的黏附分子有ICAM-1、LFA-1等。 Th 细胞对B 细胞的辅助以及B 细胞向T 细胞提呈
12、抗原，均需细胞-细胞间接触，黏附分子在此过程中起很大作用。,（三）协同刺激分子,（四）其他表面分子,CD20： 表达于除浆细胞外的各发育阶段的B细胞，通过调节钙离子跨膜流动，调控B细胞增殖和分化。 B细胞特异性标志，治疗性单抗识别的靶分子； 美罗华（利妥昔单抗）-非霍奇金淋巴瘤、慢淋 CD22： 含有ITIM基序，负调节CD19/CD21/CD81共受体。 CD32： CD32b（FcRIIB），负调节B细胞活化及Ab分泌。,4、丝裂原受体: 美洲商陆（PWM）和脂多糖（LPS）受体,多克隆活化,（四）其他表面分子,第三节 B细胞的分类,根据是否表达CD5 分子，分为： CD5+B1 细胞和C
13、D5-B2 细胞两个亚群。 B1细胞表面表达CD5，由于发育在先，故称为B1 细胞，主要产生低亲和力的IgM，参与固有免疫。 B2细胞表面不表达CD5，即为通常所指的B 细胞，参与体液免疫。,（一）B1细胞,具有自我更新能力，占B细胞总数的510% ； 定居于腹膜腔、胸膜腔和肠道黏膜固有层中； 功能：固有免疫细胞 产生抗细菌多糖抗体，抗微生物感染；无需Th辅助，不发生Ig类别转换。 产生多反应性自身抗体，清除变性自身抗原； 多反应性：B1细胞的BCR及所产生的Ab以相对低的亲和力与多种不同抗原表位结合。 受自身抗原刺激产生致病性自身Ab（如类风湿因子和抗ssDNA 的类天然抗体），诱导自身免疫
14、病。,（二）B2细胞,个体发育中出现较晚，主要定居于外周淋巴器官。 接受抗原刺激和Th细胞辅助，最终分化为浆细胞，产生抗体，参与体液免疫应答。 形成记忆性B细胞。,B1细胞和B2细胞亚群的比较,第四节 B 淋巴细胞的功能,（一）产生抗体，介导体液免疫应答 （二）提呈可溶性抗原 （三）免疫调节功能,中和作用； 激活补体； 调理作用； ADCC ； 参与I型超敏反应。,（一）产生抗体介导体液免疫应答,（一）产生抗体介导体液免疫应答,1、中和作用 病毒和胞内菌必须藉与靶细胞表面的特异分子结合而感染细胞才能复制、生长和繁殖。能与病原体结合的抗体，可阻断病原体与靶细胞的结合。抗体的这个作用称为中和作用。
15、 抗体的中和作用在中和细菌毒素中也起重要作用。,（一）产生抗体介导体液免疫应答,2、激活补体,3、调理作用 结合在细菌表面的抗体的Fc 段与吞噬细胞表面的Fc R结合，将细菌带至吞噬细胞表面，使之易被吞噬。,（一）产生抗体介导体液免疫应答,4、ADCC作用,（一）产生抗体介导体液免疫应答,（一）产生抗体介导体液免疫应答,5、介导I型超敏反应 IgE类抗体,抗原抗体特异性结合,（二）提呈可溶性抗原,专职APC 以BCR识别、浓集和内化可溶性抗原，或通过胞饮作用摄取抗原，加工处理后以抗原肽-MHCII类分子复合物的形式提呈给Th细胞。 自然界大部分病原体是颗粒性抗原（细菌、红细胞等），仅少部分是可
16、溶性抗原（昆虫毒素、蛇毒、变应原等）。,（二）提呈可溶性抗原,分泌细胞因子（IL-6，10，TNF-），参与免疫调节、炎症反应及造血。 调节B细胞的发育分化； 激活或灭活M、DC、NK细胞； 诱导炎症细胞更新，刺激T细胞增殖。 调节性B细胞：分泌细胞因子（IL-10，TGF-），负向调节免疫应答。,（三）免疫调节功能,小 结,B细胞的分化发育 BCR多样性的产生机制 B细胞的表面分子及其作用 BCR复合物、共受体、协调刺激分子等 B细胞的分类 B1细胞、B2细胞 B淋巴细胞的功能 产生抗体、提呈抗原、免疫调节,思 考 题,B细胞抗原识别受体多样性产生的机制有哪些？ B细胞主要的表面分子有哪些，各有什么功能？ 简述B细胞的分类。 简述B细胞的主要功能。,The end,Thank you,