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1、主要内容,简介 作用机理 用法用量 药物相互作用 不良反应,华法林简介,华法林钠,维生素K1,药动学： 1.胃肠道吸收，进食对吸收无影响，生物利用度100% 2.口服后1224h起效，抗凝的最大效应时间为7296h 3.肝脏代谢，蛋白结合率99.4% 应用： 1.预防和治疗静脉血栓栓塞 2.人工心脏瓣膜置换术 3.心房颤动,作用机制（一）,华法林通过抑制维生素K环氧化物还原酶，阻止维生素K还原形式KH2的形成。 KH2通过对维生素K依赖性凝血因子、氨基末端谷氨酸残基的羧化作用，使其具有生物活性，促进凝血因子结合于磷脂表面，加速凝血过程。 除此之外香豆素类药物尚能抑制抗凝蛋白调制素C和S 的羧化
2、作用。,作用机制（二）,香豆素类药物抗凝作用能被低剂量的维生素K1拮抗。维生素K1在肝脏中的储积使维生素K环氧化物还原酶通过旁路起作用。应用大剂量的维生素K1治疗（通常5mg），通过启动维生素K环氧化物还原酶旁路，能在一周内引起华法林抵抗。,作用特点,1.起效慢、停药后作用持续时间长 （直到维生素K依赖性因子逐渐恢复到一定浓度后抗凝作用才消失） 2.可能存在短暂高凝状态 3.增加华法林的初始剂量不能快速达到有效的抗栓水平（因为华法林不能加快原来已经合成因子的清除,高的初始剂量反而会因为蛋白C和蛋白S的合成减少和迅速清除而导致用药初始阶段呈高凝状态,甚至出现血栓并发症。）,抗凝治疗强度与血栓和出
3、血事件,Hylek EM, Skates SJ, Sheehan MA, Singer DE. An analysis of the lowest effective intensity of prophylactic anticoagulation for patients with nonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med 1996;335:5406.,用法用量,1.美国心脏病学会(ACC)和美国心脏病学(AHA）指南中建议华法林初始剂量为510 mg,但是与西方人比较,亚洲人华法林肝脏代谢酶存在较大差异,因此剂量低于西方人 。 2.中国
4、人心房颤动的抗栓研究中,华法林的维持剂量大约在3 mg。通常不主张给负荷剂量,建议平均初始剂量为3 mg, 57 d后国际标准化比率( INR)可达到2.0。 3.对华法林敏感者,如老年、肝功能受损、充血性心力衰竭和出血高风险患者高出血危险的患者,初始剂量应低于3 mg。,用法用量,1.通常华法林治疗2 3 天后凝血酶原时间( P T) 出现变化。要迅速抗凝必须同时合并使用普通肝素(U F H) 或低分子量肝素( L MW H) , 且U F H 或L MW H 与华法林交叉使用至I N R 达到治疗范围至少2 天。 2.如果不需紧急抗凝(如慢性心房颤动) , 则不需同时使用U F H 或L
5、MW H 。 3.蛋白C 缺乏或存在其他易栓倾向, 应在华法林治疗的同时加用U F H 或L MW H ,以防止由于华法林介导的维生素K 依赖性抗凝蛋白减少引起的早期高凝状态。,监测,用药前2天没有必要监测INR,第3天(用药3次后)测定结果如果 1. 5,应该增加0. 51. 0mg/d,如果第3天已经超过1. 5,则不宜增加剂量,继续监测。 I N R 达到治疗目标并维持至少两天。此后,根据I N R 结果的稳定性, 1 2 周内监测23 次。 当I N R 稳定后,对于门诊患者，可以每4 周监测1 次。,药物相互作用,增强华法林的作用 1、影响维生素K 吸收的药物广谱抗生素 （如头孢哌酮
6、、拉氧头孢、红霉素、氯霉素）与华法林合用可以延长凝血酶原时间，使华法林的抗凝作用增强 。 2、与血浆蛋白结合率高的药物 （如磺胺类、奎尼丁、保泰松、羟布宗）华法林的蛋白结合率99.4%，这类药物竞争性与血浆蛋白结合使游离华法林增多。 罗非昔布和塞来昔布不仅能与华法林竞争结合血浆蛋白，同时还能抑制华法林的代谢，因而能增加华法林的抗凝作用 3、抑制肝脏CYP 酶系活性的药物 （如大环内酯类抗生素、氯霉素、甲硝唑、西咪替丁、奥美拉唑、丙米嗪 、胺碘酮、别嘌醇）使本药代谢降低、血药浓度升高。,4、增加华法林与受体亲和力的药物 （甲状腺素、同化激素、苯乙双胍等 ） 5、干扰血小板功能的药物 （阿司匹林、
7、氯丙嗪、苯海拉明） 6、机制不明 （口服降糖药、磺吡酮、氟西汀、肾上腺皮质激素）,相互作用,减弱华法林的作用 1、维生素K，口服避孕药、雌激素等药物可竞争有关酶蛋白，促进凝血因子、的生成，拮抗华法林的作用。 2、肝药酶诱导剂 如苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、螺内酯能加速本药的代谢。 3、抑制本药吸收的的药物（抑酸药、轻泻药、格鲁米特）,小结不宜合用的药物,1、解热镇痛药 2、广谱抗生素 3、镇静剂及抗抑制剂 4、同化激素、甲状腺素、肾上腺皮质激素 5、口服降糖药 6、抗结核药 7、制酸药、轻泻药 8、其他,不良反应,本药最常见不良反应就是出血。出血可发生于任何部位，特别是泌尿道和消化道，肠壁血肿
8、可致亚急性肠梗阻，也可见硬膜下和颅内血肿。早期表现可有瘀斑、紫癜、牙龈出血、鼻出血、伤口出血经久不愈等。 对于出血，一般采用维生素K1对抗治疗,维生素K1,脂溶性 在胆汁的存在下，维生素K1由胃肠道经小肠淋巴管吸收，用药后吸收良好，并在肝内迅速代谢和经肾及胆道排泄，一般不在体内积蓄 口服后612h起效； 注射后12h起效，36h止血效应明显，1224h后PT恢复正常 对于肠道吸收不良者，宜采用皮下、肌内注射给药。 静脉给药可引起呼吸循环意外，只适用于不能采用其他途径给药的患者，并应控制给药速度（开始10min只能输入1mg，无明显反应时速率不超过1mg/min）,高INR 或抗凝治疗中出血的处
9、理,状态 处理措施 INR 高于治疗范围但 将华法林减量或停用1 次并加强监测,当INR 降 5. 0且无明显出血 至治疗范围后使用较小剂量治疗。如果仅轻微高 出治疗范围,则可能不需减低剂量 INR 5. 0但 9. 0 停华法林12 次,加强监测, INR 降至治疗范围 后使用较小剂量治疗。或者,停药1 次并口服维生 而无明显出血 素K1 12. 5 mg ,特别是处于出血高风险的患 者。如果由于外科手术要迅速纠正,可口服维生素 K1(5mg)使INR在24 h 内下降。如果INR 仍 高，再口服维生素K1 12 mg INR 9. 0 停华法林并口服维生素K1 510 mg 使INR在 2
10、448 小时内明显下降。频繁监测INR必要时 而无明显出血 再次口服维生素K1 。当INR 降至治疗范围后使 用较小剂量治疗,2001年美国心胸内科医生协会（ACCP）对降低高INR的建议,高INR 或抗凝治疗中出血的处理,状态 处理措施 任何高INR 的严重出血 停华法林并缓慢静脉输注维生素K1 10mg ,根据情况的紧急程度补充新鲜血 浆,凝血酶原浓缩物或重组凝血因子a.维 生素K1可每12 h 重复给药。 威胁生命的出血 停华法林并缓慢静脉输注维生素K1 10mg ,并给予凝血酶原浓缩物或重组凝 血因子a。 根据INR 水平,必要时重复以 上处理。,总结,华法林是香豆素类抗凝药，疗效确切 通过抑制维生素K1在肝脏的活化影响凝血过程 初始剂量的选择，监测INR 药物相互作用 不良反应及其解救,END,谢谢,