最新醫院抗生素管制政策-PPT文档.ppt

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1、抗生素管制的目的,讓病患獲得最大的療效 減少耐藥細菌的發生,台灣80-90s年代之抗生素管制政策:分級管理,非感染科醫師只允許使用第一代頭孢菌素、青黴素，合併胺基糖苷類藥物治療病人 若病患經此治療仍發燒三日，得會診感染科醫師使用第二代藥物治療 若使用第二代藥物仍發燒三日，得會診感染科醫師改用第三代藥物治療 嚴格限縮碳氫酶烯類藥物之使用 沒有培養結果不允許使用抗生素,台灣80-90s年代之抗生素管制政策-理論基礎,無任何學理基礎可言 不管理第一代藥物，但管理二、三代藥物僅為抗生素之價格管制政策,台灣80-90s年代之抗生素管制政策-結果,台灣抗藥菌倍增 院內真菌感染躍昇為院內感染前五名的菌株 病

2、患的療程延長 很多醫師都不會用抗生素，一旦離開有感染科醫師的醫院，用抗生素根本是亂開 造就了感染科醫師成為貪瀆集團,台灣90s年代以後醞釀形成的抗生素管制政策:指南管理,認定每一個抗生素均有其平行的定位及其使用的立基點，不再依代數而有先用或後用的差別 發燒初期，尚未培養出細菌之前的經驗性投藥，重要性高於長出細菌後之目標治療 由學會依據症候群訂定藥物之使用指南，健保並據以審核 感染科醫師的功能在於監控抗生素使用是否合於學會製訂的指南，及解決指南無法解決的問題,新政策之成果與檢討,有醫院將指南與電腦ICD診斷碼結合，自動帶出，三個月內抗生素使用量降低30% 大多數醫院負責監控的感染科醫師並未依據指

3、南行事，依舊以自己的偏好處方 鮮有醫院在指南之外，還對藥劑科、檢驗科、護理科執行協同抗生素管制政策 結論：台灣抗生素管制政策仍有很大的努力空間,抗生素管制的理論基礎,抗生素管制政策之形成方式,釐清抗生素管制的目的，探討出影響此目標的風險因子，訂出策略去除之，此策略即為抗生素管制政策 集束理論: 所有能去除風險因子的作為均必須同時執行，才能達成抗生素管制的目標；沒有選擇性執行，或是執行沒有實證醫學證據的政策作為,一、去除影響抗生素療效的風險因子,何種因素可影響抗生素之療效,處方無效的抗生素 處方有效的抗生素時沒有遵守藥物動力學之原理,處方無效抗生素的情況,用藥沒有一步到位，必須輾轉換藥才能切中病

4、菌(升階梯治療)，結果前面所有的用藥均為無效的抗生素 檢驗科提供了錯誤的資訊，醫師據此處方出無效的抗生素 由於抗生素不能殺死所有的細菌，使用無效的抗生素同時也是培養耐藥細菌的溫床,抗生素處方之模式,Empirical therapy (經驗性治療) De-escalation therapy (降階梯治療)：開始治療即處方有效抗生素，病人變好後即停藥或換藥 Escalation therapy (升階梯治療)：開始治療先處方無效抗生素，待培養出來或病人變壞再換藥 Target therapy (目標治療),Dudas Study Predictors of Mortality: Multiva

5、riate Analysis,Annals Pharmacotherapy 2000;34:446-452,Mortality* Associated with Initial Inadequate Therapy in Critically Ill ICU Patients with HAP or Sepsis,Luna, 1997,Ibrahim, 2000*,Kollef, 1998,Harbarth, 2003*,Rello, 1997,Alvarez-Lerma, 1996*,Initial adequate therapy,Initial inadequate therapy,*M

6、ortality refers to crude or infection-related mortality. *Includes patients with HAP. *Patients had blood stream infections rather than pneumonia as in the other studies. Alvarez-Lerma F et al. Intensive Care Med 1996;22:387-394. Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685. Rello J et al. Am J Respir Crit

7、 Care Med 1997;156:196-200. Kollef MH et al. Chest 1998;113:412-420. Ibrahim EH at al. Chest 2000;118:146-155. Harbarth S et al. Am J Med 2003;115:529-535. Valles J et al. Chest 2003;123:1615-1624.,Mortality,Valles, 2003*,24.7%,91%,37%,38%,15.6%,33.3%,60.8%,28.4%,61.9%,24%,39%,63%,31%,16.2%,Delayed

8、Therapy May Be Inadequate Therapy: Results from a Single-Center Study in VAP,Early appropriate therapy, before bacteriologic data are known, leads to an improved outcome.,ATB = antibiotic; BAL = bronchoalveolar lavage Adapted from Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685.,% Mortality,70%,91%,38%,71%,p0

9、.01,p=NS,微生物實驗室提供了哪些錯誤資訊？,未經抹片檢查是否合規的痰檢體，就逕行種菌，並發出報告 表面膿瘍與深部膿瘍均以相同的策略處置 自行解尿之尿液細菌培養，菌落數100,000，或多於三種菌仍發鑑定報告,肺炎之微生物學診斷,肺泡型肺炎的病原菌來自於口腔，取痰時若自口腔取痰，汙染的機會很高，結果之可信度偏低 侵入型的取痰較為可信，但也必須配合臨床的反應來定奪,19位血培養確診之社區型肺炎病患痰、 血培養結果比較: I,Rev Infect Dis 1989;11:586-99,Rev Infect Dis 1989;11:586-99,19位血培養確診之社區型肺炎病患痰、 血培養結果

10、比較: II,肺炎鏈球菌社區型肺炎各種診斷方式之敏感性比較,Quart J Med 1987;239:195-220,使用過抗菌素對肺炎鏈球菌肺炎診斷率的影響,如何減少醫師處方無效抗生素的機會?,制定各項臨床症候群之治療指南，並以電腦管控各症候群的治療處方；依據指南治療仍發燒的個案才需會診專科 改進實驗室發微生物報告的流程 痰檢體必須先做鏡檢，只執行有效痰檢體之培養，無效痰檢體鏡檢 醫師不該以表面膿瘍的培養當作治療的標準，實驗室亦該考慮不接受一般表面膿瘍培養 尿液培養應只發有意義的報告,處方有效的抗生素時沒有遵守藥物動力學之原理,抗生素依藥物動力學之分類,濃度依存性抗生素 胺基糖苷類、喹諾酮類

11、 時間依存性抗生素 貝他內醯胺類抗生素 混合型態抗生素,Time-dependent killing,The relationship of time above MIC and the reduction in bacterial count in a neutropenic mouse model of Klebsiella pneumoniae for cefotaxime. (Craig WA. Diagn Microbiol Infect Dis. 1995;22:8996.),Time-dependent Killing,0,20,40,60,80,100,0,20,40,60,8

12、0,100,Time above MIC (%),Penicillins,Cephalosporins,Mortality after 4 days of therapy (%),Craig. Diagn Microbiol Infect Dis 1996; 25:213217,Mortality of animals infected with pneumococci was 100% when TMIC = or less than 20% Survival was 90% - 100% when TMIC exceeded 40%-50%,Time-dependent killing,C

13、linical cure rates in otitis media and sinusitis was higher than 80% when the TMIC for betalactam antibiotics exceeded 40% of the dosing interval. (Dagan etal. J Antimicrob Chemother 2001; 47:129-140),Concentration-dependent killing,In a rat model of pneumococcal pneumonia, reliable killing by fluor

14、oquinolones was achieved when the AUC/MIC 25 (Berry et al J Antimicrob Chemother 2000; 45 Suppl 1 : 87-93),Bacteriologic failure rate 43% 11.5% 1%,Levofloxacin PK/PD correlations 134 hospitalized patients with respiratory tract, skin or complicated urinary tract infections treated with 500 mg qd for

15、 5-14 days,Preston et al., JAMA 1998, 279:125-129,Bacteriologic outcome,Concentration-dependent killing,Probability graph for temperature normalization for Cmax/MIC ratio for aminoglycosides in 78 patients with culture-proven nosocomial gram-negative pneumonia. From Kashuba et al. Interscience Confe

16、rence on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, September 1996 Abstract A100 .,如何讓醫師處方符合藥物動力學概念？,藥劑科在檢視抗生素處方時，若發現與標準處方有異時，應立即要求醫師說明理由，理由可接受時方可放行 可接受變更標準處方之情況 體重過輕或過重 肝、腎功能異常 藥物交互作用,二、如何使用抗生素才能減少耐藥細菌的產生?,如何使用抗生素才能減少耐藥細菌的產生?,不執行無效的抗生素治療 使用抗生素時應完全符合藥物動力學的概念 抗生素治療2週 不要固定處方某些抗生素 停用或少用易誘導抗藥性的抗生素,Antibioti

17、c Usage Linked to Bacterial Resistance: A Prospective Study,A greater percentage of VAP episodes was caused by potentially drug-resistant bacteria* in patients with prior antibiotic therapy.,135 episodes of VAP,*Methicillin-resistant Staphylococcus aureus, P. aeruginosa, A. baumannii, S. maltophilia

18、 Trouillet J-L. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:531-539.,% VAP episodes*,Thomas JK et al. Antimicrob Agents Chemother. 1998;42:521-527.,AUIC and Resistance,Probability of remaining susceptible,0,25,75,50,100,0,5,10,15,20,Days from initiation of Therapy,AUIC100,AUIC101,抗生素治療2週,Results from a prosp

19、ective study of 27 VAP patients in a single ICU. Initial empiric therapy was appropriate in all cases (even though Enterobacter and Pseudomonas were the cause of 67% of infections). Major findings: Clinical response to VAP therapy occurred within the first 6 days. Acquired colonization, predominatel

20、y with resistant pathogens such as P. aeruginosa or Enterobacteriaceae, usually occurred in Week 2 and frequently preceded a recurrent episode. Persistence of endotracheal colonization with these Gram-negative bacteria was likely despite susceptibility to antibiotics. Conclusion: 7-day duration of t

21、reatment may be sufficient for patients with VAP.,Lack of Microbiologic Benefit from Prolonged Antibiotic Therapy,Dennesen PJW et al. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1371-1375.,Resolution of VAP,Results from a prospective study of 27 VAP patients in a single ICU showed that parameters of infectio

22、n improved over time.,Dennesen PJW et al. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1371-1375.,Leukocyte count,Temperature oC,PaO2/FIO2,Treatment of VAP with a Clinical Guideline with a Shorter Course of Therapy,Ibrahim EH et al. Crit Care Med 2001;29:1109-1115.,Results of a protocol, prospective study of

23、patients (N=102) with clinical diagnosis of VAP with tracheal aspirate or bronchial cultures. Before period: therapy as per treating physician (n=50). After period: patients with VAP received antibiotic treatment according to treatment guidelines; empiric treatment for P. aeruginosa; MRSA with vanco

24、mycin, imipenem/ciprofloxacin (selected based on local susceptibility data) (n=52). Modify therapy per culture after 24-48 hours; try to STOP therapy after 7 days unless clinically indicated otherwise.,After initiation of guideline: Similar results in mortality, ICU or hospital length of stay. Lower

25、 occurrence of secondary VAP (p=0.03).,Optimizing De-escalation: Reducing Occurrence of Second Episode of VAP,* p0.001, *p=0.03, Mean APACHE II = 25.6, Mean CPIS = 6.7,“Before” = before institution of guideline; “after” = after institution of guideline . Guideline included coverage for potentially r

26、esistance P. aeruginosa and MRSA. Adapted from Ibrahim EH et al. Crit Care Med 2001;29:1109-1115.,Results of a single-center, prospective clinical study in patients with VAP showed application of a clinical guideline requiring 7 days of treatment increased the administration of initial adequate anti

27、biotic therapy and decreased overall duration of treatment.,Mortality,*,*,No. occurrences,*,% of patients,Days,Days,% Mortality,40,Comparison of Shorter versus Longer Duration of Therapy for VAP*,Results from a prospective, multicenter, randomized, double-blind study of 401 patients with VAP evaluat

28、ing 8-day (n=197) vs. 15-day (n=204) course of antibiotics found: Among patients who had received appropriate initial empiric therapy, comparable clinical efficacy (mortality, recurrence, antibiotic free-days) was observed with 8- and 15-day treatment regimens. Multiresistant pathogens emerged more

29、frequently in recurrences from patients treated for 15 days. The 8-day group had less antibiotic use (p0.001). In patients with infection due to nonfermenting Gram-negative bacillus, there was a trend towards higher relapse rates with short-duration therapy.,*In non-immunocompromised patients. Chast

30、re J et al. JAMA 2003;290:2588-2598.,Impact of Prolonged Surgical Prophylaxis,DESIGN: Prospective POPULATION: CABG patients (N=2641) Group 1: pts who received 48 hrs of AP,Impact of Prolonged Surgical AP,OUTCOMES Incidence of SSI Isolation of a resistant pathogen RESULTS: 43% of patients received AP

31、 48 hr SSI Incidence 48 hrs group: 8.8% (100/1139), p=1.0 Antimicrobial resistant pathogen OR 1.6 (95% CI 1.1-2.6),Duration of antibiotic therapy and Microbiologist/Infectious diseases specialist input 254 ITUs, 34 countries The greater the specialist input, the shorter the duration of therapy (P 0.

32、0001),Corona et al. JAC 52 (5): 849. (2003),抗生素治療2週,此為所有抗生素管制政策中最有效，最方便管理，也是最能釜底抽薪的政策，因為 會逼著醫師用對藥 會逼著醫師用對劑量與時間 執行方法: 函請醫院執行抗生素使用2週之現況調查 每年規定每家醫院抗生素使用2週之病例必須下降10%以上(舉例),抗生素固定處方習慣與抗藥性,多種同標的抗生素並存之管理辦法,Cycling use：證實無法減少抗藥菌 Uncycling use=cycling use Mixing use ：證實能有效減少抗藥菌 必須多給醫師一些籌碼,抗生素固定處方習慣之案例,一碰到發燒就處

33、方cefa + GM 一碰到cellulitis就處方unasuyn/augmentin 一碰到MRSA就處方vancomycin 一碰到病人休克就處方Tienam,MRSA的治療用藥,Vancomycin/Teicoplanin Daptomycin Linezolid Tygacil Quinolone + rifampin Baktar + rifampin Fosfomycin,Vancomycin MIC creep over 5 years, NC, USA,Gould IM. International Journal of Antimicrobial Agents 2008;3

34、1:19.,ESBL之治療選擇,Carbapenems (Tienam, meropenem, ertapenem) 2nd generation cephalosporins Tygacil,MDR-AB之治療選擇,Colistin Tygacil Carbapenem + aminoglycoside Rifampin + carbapenem, tobramycin, colistin,小結,為了不讓醫師固定處方某些抗生素，可執行下列的作為： 多給醫師一些抗生素品項，讓醫師能有較多的選擇籌碼 定期監測各位醫師抗生素之處方，若發現異常增高，應探究原因,停用或少用易誘導 抗藥性的抗生素,那些

35、抗生素是該被停用或少用?,第一三四代頭孢菌素，包括含酶抑制劑類藥物 青黴素類藥物，包括含酶抑制劑類藥物 喹諾酮類藥物,格蘭氏陰性細菌之抗藥機轉,獲得ESBL質體 誘導AmpC產生,No. of assessable patients with resistant GNB isolated from rectal swabs at different time points during treatment of IAI,ACCP 2003 poster 57,Emergence of resistant organisms during treatment of intraabdomen in

36、fection: I,13th ECCMID 2003, P789,Emergence of resistant organisms during treatment of intraabdomen infection: II,13th ECCMID 2003, P789,Induction of AmpC b-lactamase,細胞壁 peptidoglycan 之建構單元,-D-ala-D-ala,G,M,pentapeptide,M: N-acetylmuramic acid (MurNAc) G: N-acetylglucosamine (GlcNAc) Tripeptide: L-

37、Ala-D-Glu-m-A2-pm D-ala: D-alanine,tripeptide,細胞壁的合成過程,G,M,G,M,G,G,M,M,G,M,G,M,Transglycosylation,Transpeptidation,AmpC b-lactamase,AmpC b-lactamase為細菌染色體上ampC基因的產物 存在於Salmonella以外的任何腸內菌及 Pseudomonas aeruginosa中 為一個cephalosporinase,ampR and ampC,ampR基因位於ampC基因的上游位置，二者間隔著38 bp的間距 ampR的基因產物為AmpR蛋白，其為一

38、DNA binding protein AmpR的 receptor 即為 ampR/ampC 之間距，二者結合可促進 ampC產生AmpC b-lactamase,ampR and ampC,ampR,ampC,AmpR binding site,AmpR,AmpR,AmpC,promote,：,細胞壁建構原料之取得方式,自行合成 (Biosynthesis) 資源回收 (Recycling),細胞壁原料之取得:自行合成,細胞膜,細胞質, cytosol,Periplasmic space,M,UDP,M,UDP,M,UDP,L,G,UDP,L,G,M,L,L,L,G,M,G,M,L,: l

39、ipid transporter,AmpR repressor,細胞壁原料之取得:資源回收,大部分 peptidoglycan 的分解產物均會穿越細胞膜回收再利用 主要分解產物為 ，經由細胞膜上的 AmpG (permease)而再吸收 但只有 可再利用來合成細胞壁，故再利用前要先行分解，這項分解任務由 AmpD 來執行,M,G,AmpD的作用,G,M,G,M,M,M,或,+,+,AmpD,AmpD=N-acetyl-anhydromuramyl-L-alanine amidase,M,= 1, 6-anhydro-N-acetylmuramic acid,A,A為很強的AmpR induce

40、r，因此可促進AmpC的合成,Gmase,當細菌正常生長時,細胞質內 UDP-MurNAc-pentapeptide 為主要細胞壁合成的中間產物，其可有效的抑制 AmpR 的活性，因此抑制了 AmpC 的產生 除非- ampD 突變，失去了功能 細菌碰到抗生素了,當細菌碰到 b-lactam 抗生素時,Periplasmic space 出現大量 peptidoglycan 分解產物，其中大部分會進入細胞質內 分解產物中 anhMurNAc-tripeptide 為很強的 AmpR inducer，當 AmpD 沒法處理時可造成 AmpC 大量生成 AmpC 的產生是很快的，一旦產生大量只對

41、cefepime 及 carbapenem 有效,Inducible AmpC b-lactamase,下列細菌可因抗生素的使用而快速誘發出AmpC Enterobacter species Serratia marcescens Hafnia alvei Citrobacter freundii Indole-positive Proteus Providencia species Morganella morganii Pseudomonas aeruginosa,Induction potential at concentrations below the organisms MIC,I

42、nduction potential Rank order Highest Carbapenems and cephamycins Aminopenicillins Carbenicillin, ticarcillin Ureidopenicillins 第1,2,3代 cephalosporins Clavulanic acid Cefpirome, cefepime Sulfone inhibitors Lowest Aztreonam,Diagn Microbiolo Infect Dis 1998;31:461-6,Treatment of multi-resistant GNBs,E

43、SBL strains (25%) carbapenem, cefamycin, b-lactam/b- lactamase inhibitor combination Plasmid-mediated AmpC b-lactamase (25%) carbapenem, cefepime,小結,含第一、三代頭孢菌素及青黴素類藥物，包含具酶抑制劑之藥物，由於本身覆蓋抗藥菌之比例有限 (50%)且易誘導出ESBL與AmpC，應予刪減或限縮 第二代頭孢與第四代頭孢分別能覆蓋ESBL或AmpC，第二代頭孢還具有很強的AmpC誘導能力，也應限縮使用 碳氫酶烯類藥物對ESBL及AmpC均有效，使用的過程

44、可自行清除誘導出之AmpC，為穩定而安全的抗菌素，不宜限縮,上海：大肠埃希菌对酶抑制剂复合制剂的敏感率,2004-2009年上海地区细菌耐药性监测结果显示：大肠埃希菌对酶抑制剂复合制剂的敏感率多80%,76,敏感率(%),1.朱德妹等.中华感染与化疗杂志. 2005;5(4):195-200 2.朱德妹等.中华感染与化疗杂志. 2006;6(6):371-376 3.朱德妹等.中华感染与化疗杂志. 2007;7(6):393-399 4.朱德妹等.中华感染与化疗杂志. 2008;8(6):401-410 5.朱德妹等.中华感染与化疗杂志. 2009;9(6):401-411 6.朱德妹等.中华

45、感染与化疗杂志.2010;10(6):403-413,上海：肺炎克雷伯菌对酶抑制剂复合制剂的敏感率,2004-2009年上海地区细菌耐药性监测结果显示：肺炎克雷伯菌属对酶抑制剂复合制剂的敏感率多70%,77,敏感率(%),1.朱德妹等.中华感染与化疗杂志. 2005;5(4):195-200 2.朱德妹等.中华感染与化疗杂志. 2006;6(6):371-376 3.朱德妹等.中华感染与化疗杂志. 2007;7(6):393-399 4.朱德妹等.中华感染与化疗杂志. 2008;8(6):401-410 5.朱德妹等.中华感染与化疗杂志. 2009;9(6):401-411 6.朱德妹等.中华

46、感染与化疗杂志.2010;10(6):403-413,不动杆菌对头孢哌酮/舒巴坦的耐药率迅速增加,CHINET耐药监测显示： 不动杆菌对头孢哌酮/舒巴坦的耐药率迅速上升,3年增加6倍！,78,10.汪复等. 中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-333 11.汪复等. 中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-329 12.汪复等. 中国感染与化疗杂志.2010;10(5):325-334 9.朱德妹等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-329.,耐药率(%),喹諾酮類藥物,早期藥物一律停用 非但沒療效，還會誘發後線藥物之耐藥性 只留下三個抗生素: Ciprof

47、loxacin: 無G(+)效果且抗G(-)效果最佳 經驗性治療只允許用於院內獲得型感染 Levofloxacin & Moxifloxacin: 抗G(+)效果優良但抗G(-)效果一般，且易誘發自身及其他藥物之耐藥性 經驗性治療只允許用於社區獲得型感染,總結：抗生素管制集束(一),臨床科別該執行的部分 依據國家制定之治療指南，並參酌醫院之耐藥性資料來訂定各醫院之經驗性治療指南，訂定臨床路徑貫徹實施 臨床路徑中同一路徑必須給醫師多種選擇 醫院必須定期對臨床路徑實施稽核，違反臨床路徑的醫師必須予以處分,總結：抗生素管制集束(二),藥劑科該執行的部分 每一臨床標的或微生物標的均應提供臨床醫師多樣的

48、藥物選擇 限縮頭孢菌素、青黴素、及酶抑制劑的品項及用量，放寬碳氫酶烯類藥物之使用 喹諾酮類藥物Ciprofloxacin只可用於院內感染， Levofloxacin & Moxifloxacin只可用於社區感染 抗生素處方劑量或間距不對者，應立即反應改正 抗生素使用超過兩周或三種以上藥物合併之處方必須請醫師詳細說明理由才可放行,總結：抗生素管制集束(三),檢驗科該執行的部分 痰培養前必須先審度是否符合標準材才進行培養 汙染菌不該發藥敏試驗報告 不接受例行表面膿瘍的細菌培養,總結：抗生素管制集束(四),護理科該執行的部分 病患使用抗生素後退燒，應立即告知主治醫師，並提醒可以停藥或轉成口服,總結：抗生素管制集束(五),醫院領導該執行的部分 管控抗生素使用超過兩週與三種以上抗生素合併使用之比例逐年下降 約談執行臨床路徑有偏差的醫師，並給予輔導,效益評估,台中澄清醫院中港院區抗生素管控政策：源起,2004年台中澄清醫院中港院區新上任的感染科主任許哲翰醫師與該院其他醫師因抗生素使用產生極大的衝突，由於許主任出自本人門下，醫院領導敦請本人出面進行調解 本人基於售後服務的理念，出面了解，發掘許主任堅持的是真理，與其他醫師無理的抗生素需求形成扞格，偏偏其他醫師的位階又遠高