喹诺酮类药物及其合理用药-PPT文档资料.ppt

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1、主 要 内 容,简介 喹诺酮类抗菌药物的耐药问题 不良反应与注意事项 案例分析 新型喹诺酮发展及临床应用,简介,喹诺酮类（4-quinolones），又称吡酮酸类或吡啶酮酸类，是一类合成抗菌药。喹诺酮类是主要作用于革兰阴性菌的抗菌药物，对革兰阳性菌的作用较弱（某些品种对金黄色葡萄球菌有较好的抗菌作用）。,简介,喹诺酮类和其他抗菌药的作用点不同，它们以细菌的脱氧核糖核酸（DNA）为靶。细菌的双股DNA扭曲成为袢状或螺旋状（称为超螺旋），使DNA形成超螺旋的酶称为DNA回旋酶，喹诺酮类妨碍此种酶，进一步造成染色体的不可逆损害，而使细菌细胞不再分裂。它们对细菌显示选择性毒性。当前，一些细菌对许多抗生

2、素的耐药性可因质粒传导而广泛传布。本类药物则不受质粒传导耐药性的影响，因此，本类药物与许多抗菌药物间无交叉耐药性。,调查范围 患者使用频率(%) 占药品总经费比例（%） WHO 30 15-30 国内 40-80 25-45,医院内抗菌药物使用频度及经费,国内临床各类抗菌药物应用比例,抗菌药物 比例(%) -内酰胺类 50.9 头孢菌素类 31.9 青霉素类 19.0 喹诺酮类 19.6 氨基糖甙类 8.4 大环内脂类 4.0 其他 17.1,特点,抗菌谱广，尤其对需氧革兰阴性杆菌，包括绿脓杆菌在内有强大的杀菌活性，对金葡菌及产酶金葡菌也有良好抗菌活性。某些品种对结核杆菌、支原体、衣原体及厌氧

3、菌也有作用。 细菌对本类药物发生耐药突变的机率低，无质粒介导的耐药产生。 在体内分布广，体内和组织中药物浓度高。 口服吸收好，血浆蛋白结合率低，半衰期长，使用方便；部分以原形经肾排泄，尿药浓度高，部分经由肝脏代谢。,特点,与头孢菌素类药物相比，抗菌作用相似，但价格便宜。 不良反应少，耐受良好，常见恶心、呕吐、食欲减退、皮疹、头痛、眩晕等，主要是胃肠道症状、中枢神经系统和一般变态反应。偶有抽搐等精神症状，停药可消退。所有氟喹诺酮类由于在未成年动物可引起关节病，在儿童中引起关节痛及肿胀，故不应用于青春期前儿童或妊娠妇女。,喹诺酮的发展阶段,广谱，提高可对G性菌的作用，对非典型致病菌、厌氧菌作用强。

4、,喹诺酮的新分类方法,母核：1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸,化学结构和构效关系,R,R,F,O,O,OH,N,1,2,3,4,5,6,7,8,R,3-羧基，4-羰基抗菌活性必须基团 6-氟高活性所必需，抑制拓扑异构酶能力增强10倍 7位通常5或6元碱性氮杂环-对抗菌谱，药代动力学有较大影响 8位主要控制体内活性，扩大抗菌谱，包括厌氧菌活性 1位取代基控制抗菌活性,作用机制,干扰细菌细胞的DNA复制而呈现杀菌作用 主要作用的靶酶：拓扑异构酶II及IV 拓扑异构酶是一种控制细菌的超螺旋和解旋的酶。 对DNA的复制，转录，整合及表达具有十分重要的作用。 传统的喹诺酮只作用于拓扑异构酶II（DNA

5、旋转酶）,作用机制,拓扑异构酶使DNA超螺旋和解旋,适应症,1.泌尿生殖系统感染：本类药物可用于肠杆菌科细菌的铜绿假单胞菌等所致的尿路感染；细菌感染；细菌性前列腺炎、淋菌性和非淋菌性尿道炎以及宫颈炎。诺氟沙星主要用于单纯性下尿路感染或肠道感染。但应注意，目前国内尿路感染的主要病原菌大肠埃希菌中，耐药菌株已达半数以上。 2.呼吸道感染：环丙沙星、氧氟沙星等主要适用于肺炎克雷伯菌、肠杆菌属、假单胞菌属等革兰阴性杆菌所致的下呼吸道感染。左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星等可用于肺炎链球菌和溶血性链球菌所致的急性咽炎和扁桃体炎、中耳炎等，及肺炎链球菌所致的急性咽炎和扁桃体炎、中耳炎等，及肺炎链球菌、支原体

6、、衣原体等所致社区,获得性肺炎、此外亦可用于革兰阴性杆菌所致的下呼吸道感染。,适应症,3.伤寒沙门菌感染：在成人患者中本类药物可以作为首选。 4.志贺菌属肠道感染。 5.腹腔、胆道感染及盆腔感染：需与甲硝唑等抗厌氧菌药物合用。 6.甲氧西林敏感葡萄球菌属感染。本类药物对甲氧西林耐药葡萄球菌无效。 7.部分品种可与其他药物联合应用，作为治疗耐药结核分枝杆菌和其他分枝杆菌感染的二线用药。,影响氟喹诺酮类药物临床疗效的主要因素,喹诺酮类属浓度依赖性抗生素。 浓度依赖性抗生素的抗菌作用决定于药物的峰浓度(Cmax)，其峰浓度和最小抑菌浓度(MIC)比值越大，则抗菌作用越强。 预测抗菌药物的疗效不能单纯

7、从体外MIC值来判断,而必须结合药物的药动学(PK)及药效学(PD)特性综合判断。 良好的AUIC可以预测临床疗效，高的Cmax/MIC是衡量药物抗菌活性及防止耐药性产生的重要特征。 由于是游离部分发挥作用,故用游离药物浓度即没有和蛋白结合部分的药物浓度更能反映其疗效 。,不同抗生素浓度杀菌曲线,喹诺酮类药效特征-浓度依赖性,选择喹诺酮类抗菌药物的PK/PD参数,环丙沙星AUIC与临床治愈率与细菌清除率关系,Craig WA. Clinical Infectious Disease.1998;26:1-12,Richard D. Moore 等分析了氨基糖苷类抗菌药物对236例革兰阴性杆菌感染

8、的患者的Cmax/MIC与临床疗效的关系，结果表明Cmax/MIC越高，临床有效率越高,Moore RD. et al. J Infectious Diseases.1987,155(1)93-98,临床疗效与AUC/MIC 关系,Forrest A. et al Antimicrob Agents Chemother 1993; 37:1073-1081,IV Ciprofloxacin,AUC/MIC值 （AUIC)越高， 临床疗效越好,Forrest A. et al Antimicrob Agents Chemother 1993; 37:1073-1081 IV Ciprofloxa

9、cin,细菌学清除率与Log10 AUC/MIC关系,AUC/MIC值 （AUIC)越高， 临床细菌学清除率越大,喹诺酮类抗菌药物的耐药问题,某解放军总医院大肠杆菌耐环丙沙星的增长,（%）,李家泰报告（2000 年昆明全国细菌耐药与抗感染化疗大会）1998年7月-1999年6月全国13家医院分离出的大肠杆菌，平均耐环丙沙星者占58.7%，耐氧氟沙星60.3%，耐司帕沙星65.6%，耐曲伐沙星者67.4%。特别值得注意的是后两种喹诺酮药物，其耐药率竟超过环丙沙星，其原因只能归于交叉耐药性。,耐环丙沙星大肠杆菌,为什么细菌对喹诺酮耐药在我国发展的如此迅速，其确切原因尚未清楚，除临床原因外，是否在饲

10、养供人食用动物时滥用了喹诺酮类药物？很值得追究。,用于人类的药物仍用在畜牧及农业上，1988年美国科学院医学研究所估计超过40%的抗生素用于畜牧业，使得人因食用未加工的肉类而纳入耐药菌。 同时由于在叶子上喷洒抗生素使耐药菌在水果加工和运输过程中形成菌落。 含抗生素肥皂、洗涤剂的使用能抑制敏感菌株而促使耐药菌生长。 商品在国际上的流通使耐药菌及耐药因子得以重新分布。,某医院门诊及住院病人大肠杆菌对 环丙沙星耐药性变化（R+I%）,outpatient,inpatient,喹诺酮类耐药机制,作用的靶分子拓扑异构酶II及IV亚基变异 细菌细胞膜通透性改变 主动外排系统 细菌细胞膜上存在一类蛋白，在能

11、量支持下，将药物选择或非选择的排出胞外。,喹诺酮类抗菌药物的 不良反应与注意事项,目前几种新型喹诺酮药物的不良反应,药 物 不良反应 替马沙星（雅培） 综合征,溶血、过敏、肝肾功能损害 格帕沙星（日本大冢） Q-T延长，尖端扭转性室速（停止进入中国） 曲伐沙星（美国辉瑞） 肝功能损害（限制在特殊病例使用） 司帕沙星（大日本） 光敏反应、休克、Q-T延长（限制使用） 洛美沙星（北陆） 光敏、Q-T延长 克林沙星 光毒性和低血糖反应（停止使用） 依诺沙星 茶碱代谢（P450酶）,应用喹诺酮药物应注意的问题,1）对喹诺酮类药物过敏者禁用。 2）因有潜在致畸作用及影响幼年动物的骨关节发育，18岁以下未

12、成年患者、妊娠期及哺乳期患者避免应用本品。 3）制酸剂和含钙、铝、镁等金属离子的药物可与本类药物的吸收、应避免使用。,应用喹诺酮药物应注意的问题,4）本类药物偶可引起抽搐、癫痫、神志改变、视力损害等严重中枢系统不良反应，在肾功能减退或有中枢神经系统基础疾病的患者中易发生，因此本类药物不宜用于由癫痫或者其他中枢神经系统基础疾病的患者。肾功能减退患者应用本类药物时，需根据肾功能减退程度减量用药，以防止发生由于药物在体内蓄积而引起的抽搐等中枢神经系统严重不良反应。,应用喹诺酮药物应注意的问题,5）一些早期开发的药物有较严重的不良药物相互作用，比如依诺沙星可升高血中茶碱浓度50%60%之多。 6）在我

13、国某些细菌对喹诺酮类药物的耐药发展很快，这是因为细菌在喹诺酮药物之间有交叉耐药性，此种现象如持续发展，后果不堪设想；耐药菌株的迅速增多，也从侧面说明我们存在一定程度的滥用现象。,theophylline concentration(ug/ml),Theophylline + enoxacin,theophylline,(time:hour),Fig 1. Comparison of serum theophylline concentration,-time curve of proenoxacin and postenoxacin.,不良反应及药物相互作用,一般副反应：胃肠道反应，皮疹等 中

14、枢神经系统副作用 光毒性培氟沙星、司帕沙星 关节软骨毒性 肝毒性 心脏毒性 药物相互作用（茶碱，非甾体抗炎药） 其它,案 例 分 析,案例分析(一） 合理用药,【基本情况与过程】 患者，男，56岁。因“慢性支气管炎急性发作”于5月20日使用莫西沙星（拜复乐）0.4g，q.d.，iv.gtt，静脉滴注后沿注射侧血管出现红肿、瘙痒等症状，临床医生请药师前去协助解决。药师了解给药情况，发现护士将0.4g莫西沙星在30分钟滴完，该患者的血管红肿、瘙痒等症状是由于莫西沙星给药速度过快对血管刺激造成的。提醒护士使用喹诺酮类药物时，滴注速度必须要慢，一般需要1小时以上。,【原因分析】 喹诺酮类药物对血管的刺

15、激性大，每0.2g莫西沙星滴注时间不得少于1小时。,案例分析(一）,【药师提示】 1.环丙沙星、氧氟沙星以及诺氟沙星均直接静滴，不宜加入其它药物。除环丙沙星滴注时间为3060分钟，其它一般不少于60分钟。 2.左氧氟沙星注射液（可乐必妥）专供静脉滴注，0.5g/d，q.d.，滴注时间为每100ml至少60分钟。本制剂不宜与其他药物同瓶混合静脉滴注，或在同一根静脉输液管内进行静脉滴注。 3.盐酸左氧氟沙星注射液（左克）仅供滴注，0.40.6g/d，分2次，溶于250500ml 5%葡萄糖或氯化钠 注射液中，250ml不得少于2h，500ml不得少于3h。,案例分析(一）,【药师提示】 4.甲磺酸

16、左氧氟沙星注射液（利复星）仅供滴注， 0.40.6g/d，分2次，100ml不得少于1小时。大剂量或尿pH在7.0以上时，可发生结晶尿，宜多饮水。,案例分析(二） 药物相互作用,【基本情况与过程】 病例1：氨茶碱和依诺沙星的联合应用 患者：对正在服用氨茶碱的10名患者，合并服用依诺沙星（600mg/d）34天后，8名患者出现恶心、呕吐，2人心动过速，出现头痛。血中氨茶碱的浓度为1741 g/ml，高于正常值，停止服用氨茶碱后，症状消失。 病例2：氨茶碱和环丙沙星的联合应用 患者，76岁，女性，因右大腿骨颈部骨折住院。服用缓释茶碱（600mg/d）治疗慢性闭塞性肺部疾病。开始服用后第5天，进行治

17、疗骨折的手术，术后，开始给予 华法林。肝、肾功能无异常。给予氨茶碱78天后，,案例分析(二） 药物相互作用,血中氨茶碱的浓度（下次用药前1小时的值）分别为18.6和16.6g/ml。第12天时，出现胸痛，全身疲劳和食欲不振，检查出环丙沙星敏感菌铜绿假单胞菌100000cfu/ml，开始服用环丙沙星（1000mg/d）。合并用药后4天，患者出现无反应、低血压，引起呼吸停止而死亡。最后一次给药，13小时后血中氨茶碱的浓度为31.0g/ml。 病例3：氨茶碱和诺氟沙星的联合应用 患者，78岁，男性，服用缓释茶碱（400mg/d）治疗慢性闭塞性肺部疾病。因出现发烧、咳嗽、呼吸困难住院。开始服用诺氟沙星

18、治疗，但呼吸仍然不好。3天后，出现全身痉挛，紧急送往其他医院的ICU。发现白细,案例分析(二） 药物相互作用,胞增加，血沉加快，胸部X光片显示，右下肺有异常阴影，诊断为肺炎。脑电图正常，颈部CT发现有脑萎缩。施行气管插管，监测呼吸。停止服用氨茶碱和诺氟沙星，给予拉氧头孢和氢化可的松后，痉挛消失。入院后第3天血中氨茶碱浓度为17.7g/ml，诊断全身痉挛是由于氨茶碱中毒引起的。此后，减量服用氨茶碱（200mg/d），未见痉挛，呼吸功能得到改善，3个月后出院。,案例分析(二） 药物相互作用,【原因分析】氨茶碱治疗范围较窄，容易出现中毒。氨茶碱的治疗范围在1020g/ml，与支气管扩张程度呈正相关。

19、伴随着氨茶碱浓度的升高，不良反应出现的频率也增加。氨茶碱的浓度到20g/ml以上时，容易出现心律不齐，痉挛，严重时也可出现心跳呼吸停止直至死亡。 氟喹诺酮类药物药物抑制氨茶碱的代谢，导致其血药浓度升高。大部分的氨茶碱（90%）在肝脏经细胞色素P450（CYP）代谢变为1-甲基化尿酸、3-甲基黄嘌呤和1,3-二甲基尿酸，从尿中排泄。氨茶碱的代谢主要有CYP1A2参与，而氟喹诺酮类特异性地抑制CYP1A2。因此，氨茶碱和喹诺酮类抗生素合并使用时，氨茶碱的代谢被抑制，血药浓度升高，容易引起不良反应（消化道 症状、心律不齐、痉挛等）。,案例分析(二） 药物相互作用,二木等以5名正常人为对象，合并使用依

20、诺沙星（600 mg/d）5天，有4人血中氨茶碱浓度显著升高，其中2人出现呕吐、心悸等症状。与环丙沙星合用时，氨茶碱浓度升高不大，与诺氟沙星合并使用，氨茶碱浓度基本没有升高。 此外，还有报道，与托氟沙星合并使用5天，氨茶碱的最高血药浓度（Cmax)和血药浓度时间曲线下面积（AUC）分别上升1.23、1.24倍，而全身清除率减少20.78%。与帕珠沙星合并使用，基本上对氨茶碱的体内动态没有影响。 由此可见，根据药物不同，对氨茶碱的抑制程度也不一样，桥口等根据合并用药5天对血中氨茶碱浓度的影响，把氟喹诺酮类分为3类。第类为出现不良反应可能性 极大的药物，第类为需要注意可能出现不良反应的,案例分析(

21、二） 药物相互作用,药物，第类为基本上没有影响的药物。,【药师提示】 氨茶碱和氟喹诺酮类合并使用时，要避免使用对血中氨茶碱浓度影响较大的药物（、类），监测血药浓度，必要时调节氨茶碱的用量。此外，也有与第类的诺氟沙星合并使用时出现痉挛的病例报告，使用时引起注意。,案例分析(三） 药物不良反应,【基本情况与过程】 患者，男，8岁。因血尿1天入院。发病前3天，因腹泻口服诺氟沙星100mg，b.i.d.，2天后腹泻停止，但发现肉眼血尿。患儿既往无血尿、肾炎史。查体：体温36.6，血压90/60mmHg，精神好，全身无水肿，心、肺、腹部未见异常。实验检查：外周血红细胞4.51012/L，白细胞5.810

22、9/L，血小板180109/L，出、凝血时间各1分钟，尿素氮5mmol/L，血小板正常，尿常规蛋白（），红细胞（+）。医师询问药师肉眼血尿的原因？药师看过病历记载，考虑血尿是诺氟沙星引起，医师同意这个结论，立即停服诺氟沙星3天，痊愈出院。随访1个月，复查尿常规正常。,案例分析(三） 药物不良反应,【原因分析】 诺氟沙星主要的不良反应为胃肠道反应，如恶心呕吐等；中枢反应，如头痛、头晕、抑郁、焦虑、睡眠不良等，诺氟沙星引起血尿罕见。说明书提示本品可影响软骨发育，并可产生结晶尿，尤其在碱性尿液中更易出现。18岁以下儿童避免选用喹诺酮类抗菌药治疗。而患者年龄只有8岁，使用诺氟沙星引起血尿的原因又是禁忌

23、，属于用药不当，应引起注意。,案例分析(三） 药物不良反应,【药师提示】 1.本品宜空腹服用，并同时饮水250ml。 2.由于目前大肠埃希菌对诺氟沙星耐药者多见，应在给药前留取尿标本培养，参考细菌药敏结果调整用药。 3.本品大剂量应用或尿pH值在7以上时可发生结晶尿。为避免结晶尿的发生，宜多饮水，保持24小时排尿量在1200ml以上。 4.应用氟喹诺酮类药物可发生中、重度光敏反应。应用本品时应避免过度暴露于阳光，如发生光敏反应需停药。,案例分析(三） 药物不良反应,5.葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者服用本品，极个别可能 发生溶血反应。 6.喹诺酮类包括本品可致重症肌无力加重，呼吸肌无力而危及生命

24、。重症肌无力患者应用喹诺酮类包括本品应特别谨慎。 7.原有中枢神经系统疾病者，例如癫痫及癫痫病史者均应避免使用，有指征时需仔细权衡后应用。 8.提醒操作机器者和驾驶者注意可能发生神经紊乱。 PS:有报道称，加替沙星可致严重低血糖。,新型喹诺酮发展及临床应用,90年代以后开发的喹诺酮类药物,新喹诺酮类药物的特点,新型喹诺酮类是指第三代和第四代喹诺酮，在抗菌活性方面主要表现在对革兰阳性细菌、厌氧菌、支原体、衣原体、军团菌、立克次体、结核杆菌、非结核分枝杆菌的活性增强，尤其是对革兰阳性菌中肺炎链球菌抗菌活性提高，所以又称为呼吸喹诺酮。 比如环丙沙星等80年代以前开发的典型氟喹诺酮对肺炎链球菌活性与厌

25、氧菌活性较低，不能作为社会获得性肺炎与厌氧菌感染的经验治疗药物，而新型喹诺酮类大多可首选作为社会获得性肺炎的经验治疗，其中一部分也用作厌氧菌感染的治疗。,新喹诺酮类药物的特点,一般来说新喹诺酮药物对革兰阴性杆菌的活性没有明显增强，对铜绿假单胞菌的活性除克林沙星外都低于环丙沙星，也可以说新喹诺酮类是以牺牲对铜绿假单胞菌的抗菌活性为代价，来提高对革兰阳性球菌及厌氧菌的抗菌能力的。,第四代喹诺酮抗菌活性特点,与第三代比较，对G+球菌特别是对肺炎链球菌、非典型病原体、厌氧菌活性增强。 与传统药物相比新喹诺酮对各种支原体、衣原体的活性也显著增加。 对厌氧菌中脆弱拟杆菌的抗菌活性强弱依次为 Sitaflo

26、xacin曲伐克林莫西加替吉米司帕左氧氟格帕环丙。 因此，第四代喹诺酮使其更适合用来治疗社区获得性呼吸道感染。,社区获得性呼吸道感染趋势为多种致病菌的混合感染，以肺炎链球菌、非典型致病菌为主。 与大环内酯、-内酰胺类比较： 与内酰胺抗生素相比，新喹诺酮可同时覆盖细菌与非典型致病原。 与大环内酯类相比，新喹诺酮类则有更广的抗细菌谱与更强的抗菌活性。,新喹诺酮更适于社区获得性呼吸道感染的治疗,分子结构特点-8位甲氧基。 抗菌谱更广-显著增强革兰阳性菌抗菌活性，包括对内酰胺类和大环内酯类的耐药菌。 药代动力学明显改善-生物利用度高，组织浓度高。 临床疗效显著，症状缓解迅速。 避免严重不良反应-无光毒

27、性，未发现明显肝毒性，中枢 神经系统，副作用减少。 药物相互作用减少-尤其与茶碱无相互作用。,第四代喹诺酮加替沙星,加替沙星较三代喹诺酮的优势,改进2,C7位甲基： 增强对革兰阳性菌的抗菌作用，特别是增强 了对链球菌属的作用。 减少了与其它药物发生相互作用的可能性。 减少了癫痫等中枢神经系统不良反应的危险。,C8位甲氧基: 双重作用于DNA旋转酶和IV型拓扑异构酶两个靶位 抗菌作用更强 更少发生耐药 （环丙沙星和左氧氟沙星等仅对DNA旋转酶有作用） 减少光毒性的发生，增加了安全性。,改进1,优化的分子结构,复制叉,Black,4 bp 交叉剪切,C-8 对杀菌作用的影响 金黄色葡萄球菌,Zha

28、o et al. Antimicrob Agents Chemother 1998;42(4):956-8. (与发表的文献相似，比例并不相同。）,C8-氢原子,C8-甲氧基,NT = 未检测; * 针对全部病原体 Blondeau J. JAC 1999; 43(Suppl B):1-11.,喹诺酮类对不典型病原体体外抗菌活性,SENTRY 抗菌药监测项目,主要抗菌药对卡他莫拉菌体外抗菌作用,SENTRY 抗菌药监测项目,主要抗菌药对流感嗜血杆菌体外抗菌作用,Jones et al. 38th ICAAC, 1998; 摘要 #E-194,主要抗菌药对肺炎链球菌体外抗菌作用,加替沙星的微生物

29、学特点,对常见呼吸道病原菌具有强大抗菌活性： 肺炎链球菌 (包括多重耐药菌株) 流感嗜血杆菌 (内酰胺酶 +/-) 卡他莫拉菌 (内酰胺酶 +/-) 非典型病原体 衣原体、军团菌和肺炎支原体 对金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌具有强大抗菌活性（甲氧西林敏感株）。 除铜绿假单胞菌外，对革兰阴性菌的抗菌活性与环丙沙星相似。,加替沙星单剂口服后的组织浓度,BMS 数据. *给药后1.8-6h 3点间观察到的最高浓度 * 基于200 mg剂量推断,左氧氟沙星针对肺炎链球菌（n=1977）时，达到目标AUC:MIC 比例的可能性,加替沙星针对肺炎链球菌（n=1977）时，达到目标AUC:MIC 比例的

30、可能性,药效动力学小结,AUC:MIC 比例对临床疗效非常有影响 （94%例次30） 清除肺炎链球菌的机会大于左氧氟沙星（30，94% vs 80%） 呼吸道药物峰浓度高于MIC（810倍于MIC）,共包括了加替沙星4个非对照和6个对照试验 头孢呋辛酯 250 mg BID 或 头孢曲松 1 or 2 g QD ( 红霉素 0.5 or 1 g/mL q6h) 百时美施贵宝公司资料,加替沙星用于呼吸道感染临床试验,加替沙星安全性：QTc 间期,加替沙星有可能造成部分患者心电图上QTc间期延长；根据有限的临床资料，加替沙星应该避免用于已知有 QT间期延长者，未纠正的低钾血症和服用 IA类或 II

31、I类抗心律失常药物者。 在使用加替沙星治疗的超过4000名患者中，其中包括118名合用延长QTc间期药物者和139名合并未纠正的低钾血症患者，未见因QTc 间期延长造成的心血管事件和病死者。,加替沙星安全性：QTc 间期,Pharmacotherapy 1995;15:687-92; Zagam 处方资料; Raxar 处方资料; JAMA 1993;269:1513; J Clin Psychopharmacol 1997;17:15-21;CPT 1998;64:542-6; FDA资料; 40th ICAAC abstract # 822.,药物延长QTc 间期的平均值,BMS资料,安全

32、性评估,不良事件发生机会小 没有光毒性 没有结晶尿 没有肌腱炎 药物相互作用少,Gajjar et al: ICAAC 1999, poster 0197; Grasela et al: ICAAC 1999, poster 0196; Olsen et al: ICAAC 1999, poster 0199.,加替沙星药物相互作用,与下列药物无相互作用 茶碱 华法林 咪达唑仑 格列本脲 西咪替丁 苯妥英,Respiratory Surveillance Program （呼吸道病原监测计划）,RESP,RESP的目标,了解病原对用于社区感染经验治疗用药物的耐药性。 确立加替沙星取代大环内酯类

33、和头孢菌素类作为治疗呼吸道感染的经验用药的地位。 提供不同地区社区感染的病原分布和耐药情况的信息，本地、大城市、区域、州和国家水平。,试验设计,674 名社区医生 从1999年7月至2000年5月，收集了22,700 份标本 2/3 采自鼻咽部 3/4 采自鼻窦 标本采集自社区获得性肺炎、慢性支气管炎急性加重和鼻窦炎患者 送至中心实验室培养和做药敏试验 患者信息采集: 人口学资料，感染诊断，抗生素应用史,RESP 病原菌分布 (n=7461),肺炎链球菌 结果,流感嗜血杆菌 结果,卡他莫拉菌 结果,RESP- 结论,抗生素耐药也可见于社区。 特别是大环内酯类和-内酰胺类。 99%以上的主要病原

34、菌 (肺炎链球菌, 流感嗜血杆菌, 卡他莫拉菌) 对加替沙星敏感。 结果说明加替沙星可用于社区获得性感染的经验治疗。,注意事项,已有喹诺酮类药物使心电图QTC间期延长的报告,因此加替沙星应避免用于患有QTC间期延长患者和可使QTC间期延长的药物联合使用 喹诺酮类药物可引起中枢神经系统不良反应，对患有或疑有中枢神经系统疾患的患者，应慎用本品 静脉炎多见于静脉滴速较快患者，建议400mg滴注时间不少于1小时，一般为6090分钟,加替沙星400mg 4.0 51.3 20 8-10 80% 环丙沙星500mg 4.3 25.4 20-40 3-7 40-50% 左氧氟沙星500mg 5.2 72.5

35、 25-35 4-8 80% 莫昔沙星3400mg 4.5 48 30-45 12 22%,单剂 (mg),Cmax1,2 (mg/l),T1/2 (h),尿液 清除率,AUC1,2 (mgh/l),蛋白结合率 (%),主要喹诺酮类药物的药动学特性,资料来源于加替沙星, 环丙沙星, 左氧氟沙星的处方资料和已发表的文献. 1 Rodvold KA. J Crit Illness. 1999;14(Suppl):S1-S9. 2 Preston SL. Formulary. 1999;34:1002-15. 3 Stass. JAC. 1999;43(Suppl B):83-90.,药效学: 主要

36、喹诺酮类药物对肺炎链球菌的AUC/MIC90 比值,1 PI for levo, trova, cipro. 2 Jones et al. 38th ICAAC, 1998. #E-194. 3 Rodvold KA. J Crit Illness. 1999;14(Suppl):S1-S9. 4 Preston SL. JAMA. 1998;279:125-9.,喹诺酮类药物总结与展望,历经40年发展，氟喹诺酮类药物已成为临床上治疗感染性疾病的重要药物。 尤其新一代氟喹诺酮，对革兰阳性菌，非典型致病菌及厌氧菌的抗菌活性明显增强,为呼吸系统感染提供了新的有力武器。 随着基础与临床研究的深入开展，对其构效关系，作用机制，耐药机制等日益了解，氟喹诺酮类药物必将有更好的发展前景。,Thank you!,