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1、围手术期肝损伤及保肝治疗,南昌大学第一附属医院普外科,李勇,提 纲,肝脏储备功能对肝脏相关手术的重要性 外科手术导致肝脏损伤的机制 临床现有保肝药物分类 异甘草酸镁基础和临床研究,手术刀就是剑- 怎样做好一个外科医生,外科医生不等于匠人，应该有深厚的理论知 识，应该： 准确地掌握手术适应症 选择适当的术式 何时扩大手术范围 何时保守手术或适可而止,外科手术不仅是一门技术, 也是一门艺术，一门哲学,多年磨一剑 ， 剑气自然生,肝功能是施行一切治疗的基础,ALT等肝脏生物酶学指标不能完全反映肝脏的储备功能。,肝切除术后肝衰竭,临床常见手术导致肝损伤机制,缺血再灌注肝损伤 肝切除导致肝损伤 临床麻醉
2、药物的使用导致肝损伤,缺血再灌注导致肝损伤机制,缺血再灌注,炎症扩大,肝细胞损伤,蛋白质与脂质过氧化,肝脏功能结构损伤,氧自由基爆发,炎症因子激活，炎症信号扩增,切除创伤导致肝损伤机制,切除创伤,肝细胞分泌异常,肝细胞减少,肝细胞凋亡和坏死加速,正常组织与致病原被一起清除,过度炎症导致级联反应,胆管病变,手术药物导致肝损伤机制,麻醉与抗生素,诱发炎症物质产生,脂质过氧化导致肝损伤,造成药物性肝炎,巯基增加,围手术期肝损害的机制,无论何种原因导致的肝损害 必有炎症这一病理过程！,临床现有保肝药分类,抑制磷脂酶A2 异甘草酸镁（甘草酸类） 抗氧化剂还原性谷胱甘肽 膜保护剂易善复 中成药护肝片等,现
3、有降酶药（降酶只是一种现象） 联苯双子、五味子、双环醇等其发挥的作用只是肝酶灭活剂,常见保肝药物在肝损炎症中的作用点,甘美 掌门人，关上了炎症级联瀑布的阀门,易善复 修补者，亡羊补牢,谷胱甘肽 勤劳的清道夫，但有点不堪负重,甘草酸制剂在各类肝损伤治疗中的地位,明确的抗炎保肝作用，延缓肝纤维化进程 临床应用最广泛的保肝药 唯一收入最新慢乙肝防治指南的保肝药 收入脂肪肝防治指南的保肝药 收入药物性肝损伤专家共识的保肝药 收入酒精性肝病诊疗指南的保肝药,各大权威指南认可的保肝药,甘草酸粗提混合物,以体单铵盐为主的混合复方制剂,体甘草酸为主,体甘草酸单铵,强力宁 美能,甘利欣,异甘草 酸 镁,第一代,
4、第二代,第三代,第四代,甘草酸二铵脂质复合物,天晴甘平,天晴甘美为新一代甘草酸制剂,天晴甘美（异甘草酸镁注射液）,正大天晴公司历时8年精心研究，国家 863资助项目之一 近四年来保肝药物领域中唯一的一类新 药，拥有20年的化合物专利保护 全球首个保肝领域中的单一手性药物,手性是用来表达化合物分子结构不对称的术语。人的手是不对称的，左手和右手相互不能叠合，彼此是实物和镜像的关系。这种关系在化学中称为“异构关系”。,COOH,HO,CH3,H,H,COOH,OH,CH3,C,C,手性药物的定义,手性药物(Chiral Drugs)是指含有 手性因素的化学药物的立体异构体 (这包括对映体和非对映体异
5、构体),手性药物的定义,近一二十年来，世界上对手性药物的研究发展很快，已成为药物研究的一个新的热点。 1992年美国FDA发布的有关手性药物的指导原则。并将拆分手性药物而获得单一异构体视为与原有药物完全不同的物质。,手性药物研究的兴起,2001年诺贝尔化学奖得主,威廉诺尔斯 野依良治 巴里夏普莱斯,由于他们在手性物质催化和氢化领域的贡献，如今许多手性化合物的单一异构体可以方便的合成或者拆分出来，这成为化学领域几十年来最重要的发现之一。,手性药物研究的兴起,药物给药和代谢的各阶段,吸入 透皮给药 口服给药,药物,给药阶段,吸收 分布代谢 排除,药代动力学阶段,作用于 靶组织,药效学阶段,作用,手
6、性药物的选择性可能发生于药动学和药效学阶段的任何一个环节,减少用药剂量 使量-效关系简单化 避免由非活性异构体所引起的副 作用和毒性,手性药物的优势,天然甘草酸中具有一对同分异构体,反式甘草酸和正式甘草酸存在多个手性碳，但只有C18位手性碳原子构型不同，由此产生立体差异性,反式甘草酸（异甘草酸）,天然甘草酸 （正式甘草酸、甘草酸）,反式甘草酸在天然甘草酸中含量低于5 反式甘草酸是用来评测天然甘草酸质量的标准,天晴甘美临床优势体现,天晴甘美：手性单体镁盐 理想构型 全新化合物,临床优势： 药代动力学优势 药理学优势 药效学优势,Ref：研究天晴甘美与体甘草酸（美能）在小鼠体内分布的研究 胡琴等
7、南京医科大学药理系,20,药动学优势： 天晴甘美具有更高的肝脏靶向性,分布半衰期短,Ref: 异甘草酸镁新药申报资料,天晴甘美分布迅速，起效更快,清除半衰期（t1/2 ） 24小时，真正做到了一日一次给药,单剂量及多剂量静滴异甘草酸镁注射液100mg后平均药时曲线,Ref: 异甘草酸镁新药申报资料,天晴甘美真正一日一次给药,抗炎 抗生物氧化 调节免疫 稳定细胞膜,抗肝纤维化 抗肝脏毒物 抑制Ca2+内流，防止细胞凋亡 对内源性类固醇的影响,Ref: 吴锡铭 反式甘草酸的研究 医院传染病学杂志 1997.7（1）68,天晴甘美具有多种肝细胞保护机制,天晴甘美可抑制炎症因子的生成，从而抑制肝脏非特
8、异性炎症，作用优于体甘草酸,Ref: 18H 差向异构体对慢性肝损伤小鼠花生四烯酸代谢的影响。 茹仁萍，吴锡铭，方红英 甘草酸药物研究，2001，10（9）：29,天晴甘美具有多种肝细胞保护机制抗炎,*p0.01,天晴甘美具有多种肝细胞保护机制抗肝脏毒物,天晴甘美可诱生内源性的GSH，发挥抗肝脏毒物的功能,*,*,*p0.05,Ref：姚明辉 天晴甘美对内毒素大鼠的作用研究 上海复旦大学医学院药理系,天晴甘美可升高 D-GalN引起急性肝损伤小鼠肝组织中SOD的含量,U/mgprot,n=10 ，* p0.01与病理模型组比较,* p0.01,天晴甘美具有多种肝细胞保护机制抗氧化反应,不同浓度
9、异甘草酸镁作用于肝细胞具有促肝细胞增殖的作用,陈蔚华，陆伦根，曾民德，等。 待发表结果,天晴甘美具有多种肝细胞保护机制肝细胞增殖,不同浓度异甘草酸镁作用于肝星状细胞株具有抑制其增殖的作用,陈蔚华，陆伦根，曾民德，等。 待发表结果,天晴甘美的抗肝纤维化作用,1.异甘草酸镁对D-氨基半乳糖引起大鼠急性肝损伤的治疗作用 2.异甘草酸镁对大鼠四氯化碳慢性肝损伤的治疗作用,药效学研究：,试验组 肝细胞坏死程度 平均级数 () 组 0 () 组 + + + + + + + + + + 2.4 美能60mg/kg + + + + + + + + + + 1.9* MgIG15mg/kg + + + + +
10、+ + + + + 2.1* MgIG30mg/kg + + + + + + + + 1.5* MgIG60mg/kg + + + + + + + + 1.2*,MgIG可保护GalN引起急性肝损伤大鼠肝脏形态,n=10,*p0.05;*p0.05;*p0.01与模型对照组比较,试验组 炎症活动度（G） 平均级数 () 组 0 () 组 + + + + + + + + + + 4.0 美能60mg/kg + + + + + + + + + + 3.7* MgIG15mg/kg + + + + + + + + + + 3.5* MgIG30mg/kg + + + + + + + + + 3.3*
11、 MgIG60mg/kg + + + + + + + + + + + 3.1*,*P0.05,*P0.05,*P0.01与模型对照组比较,异甘草酸镁对CCl4慢性肝损伤大鼠 肝组织炎症活动度的影响,异甘草酸镁I期临床研究,药代试验：符合二室模型 药物半衰期:23.1024.26小时,用药2周有效率,零剂量组与100mg组和200mg组相比有显著差异（P0.0000） 100mg组和200mg组相比无显著差异（P0.1036）,异甘草酸镁期临床疗效 （ALT下降到原水平的502周）,异甘草酸镁期临床研究结果 （ALT下降到原水平的504周）,33.33%,82.14%,94.74%,0%,20%
12、,40%,60%,80%,100%,零剂量,100mg,200mg,零剂量组与100mg组和200mg组相比有显著差异（P0.0000）100mg组和200mg组相比有显著差异（P0.0353）,期临床试验用药总有效率,*,甘美期临床观察结果 天晴甘美显著改善胆红素代谢,P=0.0189,安全性,假性醛固酮症：天晴甘美在期，期临床研究中均未出现。在期临床实验中，天晴甘美的副反应率明显低于以往的甘草酸制剂。,天晴甘美 多重肝脏保护机制,促进肝细胞增殖：肝再生(肝切除） 抑制Ca+内流：防止细胞凋亡，抑制缺血再灌注损伤(肝门阻断) 抗组织过氧化：提高超氧化物歧化酶(SOD) 的含量，抗氧化反应(肝门阻断) 抗肝纤维化：抑制肝星状细胞增殖(肝硬化） 增强肝脏解毒功能(肝门阻断) 诱生内源性还原型谷胱甘肽（GSH）,快速抗炎 恢复肝功能,天晴甘美简要处方资料,通 用 名：异甘草酸镁注射液 适 应 症：慢性病毒性肝炎的治疗。 改善各种原因引起的肝功能异常。 用法用量：静脉滴注，一次34支，一日一次。 规 格：10ml(50mg)2支/盒 批准文号：国药准字H20051942,谢 谢！,