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1、1、熟悉强心药、抗心律失常药、抗心绞痛药及血脂调节药的类型和作用机理,了解他汀类药物的构效关系。 2、掌握氯贝丁酯、吉非贝齐、美西律、普罗帕酮、索他洛尔、硝酸甘油、硝酸异山梨酯的结构、理化性质及临床用途； 3、熟悉氨力农、米力农、奎尼丁、胺碘酮、洛伐他汀、氟伐他汀的结构和临床用途； 4、掌握吉非贝齐的合成。,本章学习要求,强心药物,第一节,Cardiac agents,318页,强心药是可以加强心肌收缩力的药物，又称为正性肌力药。 强心药可分为如下四类：,强心苷类 -受体激动剂 磷酸二酯酶抑制剂 钙敏化药,318页,一、 强心苷类 Cardiac Glycosides,选择性地作用于心脏，增强
2、衰竭心脏的收缩力，增加心输出量。 能抑制Na+/K+-ATP酶，阻止Na+主动泵出膜外，细胞内的Na+浓度增加，兴奋Na+-Ca2+交换系统，促进Na+外流和Ca2+内流， 细胞内的Ca2+浓度增加，心肌收缩力增强。,319页,地高辛 Digoxin,起效快，iv后530分钟起效，可在紧急情况下使用。 作用时间较短，毒性反应易于控制。 主要用于治疗急、慢性心力衰竭。,321页,强心苷类的安全范围小（ED50和LD50接近），临床应用受限制。 为了降低毒副作用，易合成数千种强心苷类似物，但未发现理想药物。 目前临床用药仍以天然强心苷类为主。,二、 -受体激动剂- adrenergic agoni
3、sts,兴奋1受体可间接激活腺苷环化酶，使ATP转化为c AMP，提高c AMP的水平，促进Ca2+进入心肌细胞膜，从而增强心肌收缩力。 治疗CHF的1受体激动剂多为多巴胺衍生物。,321页,多巴酚丁胺Dobutamine,为选择性1受体激动剂，可增加心肌收缩力和心搏量。 临床用于治疗心力衰竭、心源性休克及术后低血压，作用时间短，口服无效。,P247,三、磷酸二酯酶抑制剂Phosphodiesterase inhibitors,能选择性地抑制心肌细胞中的PDE，使cAMP降解为5-AMP的过程受阻，细胞内的c AMP的含量增加，细胞内的Ca2+浓度增加，从而增强心肌收缩力。,323页,氨力农A
4、mirinone,副作用较多，如血小板减少、肝酶异常、心律失常及严重低血压等，不宜长期用药。 仅限于洋地黄等药物治疗无效的住院患者心衰时短期治疗 。,323页,米力农Milrinone,强心活性为氨力农的1020倍，不良反应减少，且口服有效。 仍有致心律失常的潜在危险。,323页,第二节,抗心律失常药物,Antiarrhythmic Drugs,324页,抗心律失常药的分类,I类：钠通道阻滞剂（IA、IB、IC） 类：受体阻断剂 III类：钾通道阻滞剂（延长动作电位时程药物） 类：钙通道阻滞剂,325页,IA类抗心律失常药物,奎尼丁 Quinidine,金鸡纳树皮中的生物碱之一（8R,9S)，
5、是奎宁（8S, 9R）的非对映体。 最早用于临床的抗心律失常药，用于治疗心房颤动、阵发性心动过速和心房扑动。但大量服用可发生蓄积中毒。,326页,普鲁卡因胺Procainamide,为普鲁卡因的电子等排体。 作用与奎尼丁相似，对房性早搏、阵发性房性心动过速及心房纤颤等的疗效较高。 既可口服也可注射给药。,325页,IB类抗心律失常药物,利多卡因Lidocaine,为局麻型抗心律失常药。 广泛用于各种室性心律失常，安全有效。 口服后很快被肝脏破坏，故一般经静脉给药。,327页,美西律Meixletine,为局麻型抗心律失常药。 作用与利多卡因相似，可用于各种室性心律失常。 可口服，吸收完全。,3
6、27页,IC类抗心律失常药物,氟卡尼Flecainide,为广谱的抗心律失常药，用于抑制和控制室性和室上性心律失常，对房性心律过速也有效。 口服后能迅速吸收，生物利用度高达8590%。 有致心律失常作用，可明显增加心肌梗阻病人的死亡率。,329页,普罗帕酮Propafenone,对心肌传导细胞有局部麻醉作用和膜稳定作用，还有一定程度的受体阻滞活性和钙拮抗活性。 适用于室性和室上性心律失常。,328页,钾通道阻断剂（ III类）,胺碘酮 Amiodarone,20世纪60年代用于治疗心绞痛，70年代用于治疗心律失常，为广谱抗心律失常药物。 作用持久，安全。 因含碘，久用可影响甲状腺功能。,331
7、页,第三节,抗心绞痛药物,Antianginal Drugs,333页,抗心绞痛药物的分类,硝酸酯和亚硝酸酯类 钙拮抗剂 受体阻断剂 其他类,333页,硝酸甘油 Nitroglycerin,冠心病人的必备药品。 通过舌下含服给药，可避免首过效应。 立即（12 min）起效，用于心绞痛发作时的急救，缓解症状。 持续时间约 0.5 小时。,335页,硝酸酯和亚硝酸酯类,硝酸异山梨酯 Isosorbide Dinitrate,口服生物利用度仅为3%，舌下含服给药。 15分钟起效，可维持5小时左右。 为长效的抗心绞痛药，临床用于心绞痛、冠状循环功能不全、心肌梗塞等的预防。,335页,血脂调节药,Pla
8、sma Lipids Regulators,第四节,336页,降血脂药的分类,烟酸类 苯氧乙酸类 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 其它类,一、烟酸类,烟酸 Nicotinic acid,主要降低甘油三酯和VLDL的水平，临床上用于高血脂症的治疗 。 具有面部潮红、皮肤瘙痒和胃肠不适等副作用。,352页,烟酸肌醇酯Inositol nicotinate,烟酸戊四醇酯 Niceritrol,为前药，进入体内分解释放出烟酸而发挥活性，可克服烟酸的副作用。,352页,阿西莫司Acipimox,降胆固醇和甘油三脂的作用与烟酸相同，未见烟酸的副作用。,352页,氯贝丁酯 Clofibrate,主要降低甘油三
9、酯和VLDL。 为前体药物，在体内经脂酶水解为氯贝酸而产生作用。 缺点：有异味、胃肠道刺激大。,350页,二、苯氧乙酸类,苄氯贝特Beclobrate,非诺贝特Fenofibrate,结构与甲状腺素相类似，竞争性地与白蛋白结合，释放出甲状腺素，促进胆固醇的分解，使VLDL和LDL降低，并使HDL升高。 苯环数目增加，亲脂性增加，活性增加。,348页,吉非贝齐Gemfibrozil,近年来出现的最引人注目的降血脂药物之一，是一种非卤代的苯氧戊酸衍生物。 能显著降低甘油三酯和总胆固醇。主要降低VLDL，可提高HDL。,351页,33,吉非贝齐的合成,苯氧乙酸类降血脂药物的构效关系,异丁酸结构是这类
10、药物产生活性的重要基团，其羧基既可以游离的形式存在，也可以酯的形式存在。,349页,芳基部分保证了药物的亲脂性，并能与蛋白质链的某些部分互补。增加苯基数目，活性有增强的趋势。 芳基的对位往往有氯原子取代，其作用是为了防止和减慢羟基化，而延长作用时间。若以烷基、烷氧基或三氟甲基置换，基本不影响其降血脂活性。 在-C上再引入芳基或芳氧基，能显著降低甘油三酯的水平。 以硫取代芳基与羧基之间的氧可以提高降血脂作用。,三、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂,3-Hydroxy-3-methylglutary CoA Reductase Inhibitor HMG-CoA Reductase Inhibitor
11、,-vastatin -他汀,340页,洛伐他汀Lovastatin,从红曲霉菌和土曲霉菌中分离得到，1987年美国上市的的第一个HMG-CoA还原酶抑制剂。 对原发性高胆固醇血症具有显著疗效。 为前药，体内水解为羟基酸衍生物，为HMG-CoA还原酶抑制剂。,343页,辛伐他汀Simvastadin,普伐他汀Pravastadin,半合成药物：,341页,氟伐他汀 Fluvastatin,除具强效降血脂作用外，还能抗动脉硬化的潜在功能，降低冠心病发病率及死亡率。 口服吸收迅速而完全。,全合成药物：,345页,思考题,1、抗心律失常药可分为哪几大类？各举一例。 2、降血脂药可分为哪几类？举例说明。 3、何谓HMG-CoA 还原酶抑制剂 ？其临床主要用途是什么？ 5、简述他汀类降血脂药物的构效关系。 6、试写出吉非贝齐的合成路线。,