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1、结核病是由结核分枝杆菌引起的一种常见的慢性传染性疾病，用于治疗结核病并防止该病传播、传染的药物称为抗结核病药（Antitaberculosis Drug）。抗结核病药物按其来源可分为抗生素类抗结核病药和合成抗结核病药。,相关链接,结核病及其药物治疗,结核病是由结核分枝杆菌引起的一种常见的慢性传染性疾病，结核分枝杆菌为一种耐酸杆菌，它对酸、碱和某些消毒剂等具有高度的稳定性。因此导致结核杆菌可以通过呼吸道、血液和淋巴系统被带到机体的各组织、器官，感染部位很广如肺、脑、骨、皮肤和眼等，其中以肺结核最为常见。,相关链接,结核病及其药物治疗,自发现结核菌后，人们曾先后试用铜、锰、钙等金属化合物和磺胺、砜

2、类来治疗结核病，但均因效果不佳或毒性太大而逐渐被淘汰。直到1944年后相继发现链霉素、对氨基水杨酸钠和异烟肼及其衍生物后，开始了结核病化学治疗的新时期。进入上世纪60年代，又开发了利福平和盐酸乙胺丁醇等具有较强的抗结核菌作用药，并且可以成为首选药物，治疗结核病的化学药物得到了进一步发展。,抗生素类抗结核病药物,抗生素类抗结核药主要有硫酸链霉素、利福霉素、紫霉素、卷曲（卷须）霉素等。 硫酸链霉素临床用于治疗各种结核病，尤其对结核性脑膜炎和急性浸润型肺结核有很好的疗效，缺点是容易产生耐药性，详细内容见本书第十二章抗生素。 紫霉素对结核菌有效，但毒性比链霉素大。,简介,卷曲（卷须）霉素为活性多肽抗结

3、核病药，包括四种，但一般与合成抗结核病药如对氨基水杨酸钠和异烟肼合用，不宜与硫酸链霉素或紫霉素合用。 利福霉素口服吸收好，抗结核活性强，对结核杆菌、麻风杆菌和革兰氏阳性菌都有很强的抑制作用，特别是对耐药性金黄色葡萄球菌也具有很强的抗菌作用。,典型药物,利福平 Rifampicin,性状： 本品为鲜红或暗红色结晶性粉末；无臭，无味。在氯仿中易溶，在甲醇中溶解，在水中几乎不溶。其1水混悬液的pH为4.06.5。,别名甲哌利福霉素,化学结构式,稳定性： 本品分子结构中含有1，4-萘二酚，遇光水溶液易氧化损失效价，在碱性条件下易被氧化成醌型化合物。强酸性条件下易分解, 即其醛缩氨基哌嗪易在CN处分解，

4、成为缩合前的醛和氨基哌嗪二个化合物。在弱酸性下较稳定，故本品酸度应控制在pH=4.06.5范围内。,鉴 别： 本品与亚硝酸钠试液反应，显橙色-暗红色。 作 用：本品临床上主要用于肺结核及其他结核病，也可用于麻风病或厌氧菌感染。与异烟肼、乙胺丁醇合用有协同作用，可延缓耐药性的产生。,相关链接,利福霉素是由链丝菌发酵产生的抗生素，从发酵液中分离得到利福霉素A、B、C、D、E，均为碱性物质，化学性质较不稳定。其中仅利福霉素B分离得到纯品，其化学结构为27个碳原子的大环内酰胺。天然的利福霉素稳定性差，已少在临床上使用。将利福霉素B经氧化、水解、还原得到利福霉素SV，对革兰氏阴性菌和结核杆菌的作用比利福

5、霉素B强，但口服吸收较差。当利福霉素SV与1-甲基-4-氨基哌嗪成腙时，产生了现在临床上使用的半合成衍生物利福平，比利福霉素SV强32倍。以利福平为基础，进一步合成其新的衍生物，作用较突出的有利福定和利福喷丁。两者的抗菌谱与利福平相同，抑菌作用比利福平强310倍以上。利福定也是我国开发的一种抗结核病药，血药浓度比较高。,利福霉素的来源与结构改造,课堂活动,结核病人服用利福平后，病人的尿液、粪便、唾液、泪液、痰液及汗液常呈橘红色，这是什么原因？,利福平为鲜红或暗红色结晶性粉末，其代谢产物具色素基团，亦带有颜色；病人的尿液、粪便、唾液、泪液、痰液及汗液常呈橘红色，是由于利福平及其代谢产物的排泄作用

6、所致。,合成抗结核药物,合成抗结核药物主要包括水杨酸类的对氨基水杨酸钠，异烟肼及其与香草醛缩合得到衍生物异烟腙（Isoniazone），盐酸乙胺丁醇等。,典型药物,对氨基水杨酸钠 Sodium Aminosalicylate,别名PAS-Na,性 状：本品为白色或类白色结晶或结晶性粉末，无臭，味 甜带咸。易溶于水，乙醇中略溶。 稳定性：本品的原料药及钠盐水溶液露置日光下或遇热，其 颜色变深，可显淡黄、黄或红棕色。,课堂活动,对氨基水杨酸钠注射液长时间放置或露置日光下，其颜色变深，可显淡黄、黄或红棕色，是什么原因？,原因是对氨基水杨酸钠结构中氨基及羟基与苯环共轭，使与苯环上与羧基相连的碳原子上电

7、子云密度增加，有利于H+的进攻，因而易脱羧失去二氧化碳，生成间氨基酚，再被氧化成有色的联苯醌类化合物，可显淡黄、黄或红棕色。本品在酸性下较易脱羧，中性或偏碱性时脱羧较慢，温度对脱羧也有显著的影响，温度越高其脱羧越快。,合成： 以间氨基酚为原料，在碳酸 氢钠的溶液中，于加热、加压下分次通入 二氧化碳气体进行羧化反应制备。反应过 程中高温和加压对羧化反应有利。本品精 制时采用加酸调pH值和再加入碳酸氢钠制 备钠盐的方法。,对氨基水杨酸钠,NaHCO3,CO2,对氨基水杨酸钠的合成,鉴别：本品分子结构中含有酚羟基和芳伯氨基，可利 用其颜色反应与其他药物相互区别。,作用：本品可用于治疗各种结核病，对肠

8、、骨结核及 渗出性肺结核有较好疗效，但易产生耐药性， 又因在体内吸收和排泄均较快，为保持有效浓 度，使用剂量较大。现多与链霉素、异烟肼合 用，既可增加疗效，又减少病菌的抗药性。,对氨基水杨酸钠,课堂活动,对氨基水杨酸钠与其他药物相互区别时，可以采用什么反应？反应现象是什么？,本品分子结构中含有酚羟基，可与三氯化铁试液反应，产生紫红色； 本品分子结构中亦含有芳伯氨基，可与亚硝酸钠、盐酸和碱性-萘酚进行重氮化-偶合反应，生成橙红色沉淀。上述反应均可用于本品与其他药物的相互区别。,异烟肼 Isoniazid,化学名：4-吡啶甲酰肼， 别名雷米封,异烟肼 Isoniazid,性 状： 本品为无色结晶或

9、白色结晶性粉末，无臭，味微甜后苦。易溶于水，微溶于乙醇，几乎不溶于乙醚。 稳定性： 本品含有酰肼基，水溶液露置日光下或遇热 颜色变深，可显黄或红棕色，必须避光保存。本品水溶液还易水解失效。,本品合成是以4-甲基吡啶为原料，将其与水蒸气共同在五氧化二矾的催化下，通入空气，经空气中的氧氧化成异烟酸，再与肼缩合得到异烟肼粗品，经精制而得。,拓展提高,异烟肼的合成,在异烟肼的缩合反应中，常有一些不溶性的副产物生成，影响其产品的质量；也会由于反应不完全产生游离肼，与水杨醛作用可生成不溶性化合物，上述杂质均可通过加入过量的蒸馏水除去。,课堂活动,异烟肼在放置过程中其注射液常析出“小白点”，有时会发生变色现

10、象，所以药典规定异烟肼的注射液要制成粉针剂，原因是什么？如果制备其制剂还应采取哪些增强稳定性的措施？,由于酰肼基的存在可导致本品水溶液易水解失效，水解生成异烟酸和游离肼，使毒性增大，且遇光渐变质，露置日光下或遇热颜色变深，可显黄或红棕色，而变质后不能供药用，所以药典规定异烟肼的注射液要制成粉针剂。光、重金属、温度、pH等因素均可加速水解的进行。 针对本品的稳定性较差，制备制剂时应采取如下措施：配置其注射剂时可将其制成粉针剂或加盐酸调pH=5.56.0，制成酸性注射液；灭菌时应严格控制温度和时间，一般为100流通蒸汽灭菌30min；由于微量金属离子的存在可使异烟肼溶液变色，故配制时，应避免与金属

11、器皿接触。配制过程中应注意密闭、避光。,鉴别：,本品具有很强的还原性，与氨制硝酸银试液作用，即被氧化生成异烟酸，并生成氮气与金属银，在管壁有银镜生成。此反应可作为异烟肼的鉴别反应。,异烟肼,本品可与铜离子、铁离子、锌离子等多种金属离子螯合，形成有色螯合物，使本品溶液变色。如与铜离子在酸性条件下生成单分子螯合物呈红色。本品精制过程使用活性炭脱色时，也应注意铁盐杂质的含量。,异烟肼,异烟肼与铜离子的螯合物,作用：本品可用于治疗各种结核病，高效、低毒。由 于单独使用易产生耐药性，常与链霉素、对氨 基水杨酸钠合用，既可有协同作用，又减少结 核病菌的抗药性。,异烟肼,本品因含有吡啶环，与生物碱沉淀剂可以

12、产生沉淀反应，如与碘化铋钾（酸性）作用生成红棕色沉淀。,拓展提高,异烟肼口服后迅速被吸收，食物和各种耐酸药物可能会干扰其吸收，因此异烟肼应空腹服用。主要代谢物为N-乙酰异烟肼，约占服用量的5090，并由尿排除，但N-乙酰异烟肼的抗结核作用仅为异烟肼的1。 异烟肼的构效关系研究表明酰肼基与吡啶环的氮原子必须处于对位，活性最强，处于间位或邻位活性减弱或消失。酰肼基上的氢原子可以被烷基或芳基取代，但仅N2取代的衍生物有抗菌活性，而N1取代的衍生物无抗菌活性。目前在所有异烟肼衍生物中，仍以异烟肼的活性最强。,异烟肼的代谢与构效关系,盐酸乙胺丁醇 Ethambutol Hydrochloride,性 状

13、：本品为白色结晶性粉末，无臭。略有引湿 性，水中极易溶解，乙醇中略溶，几乎不溶 于乙醚。 旋光性：本品含两个手性碳原子，有三个旋光异构体， 药用品为右旋体，右旋体的活性是内消旋体的 12倍，左旋体的200500倍。人类对乙胺丁醇 结构优化过程中合成了大量的衍生物，但没 有发现活性更好的衍生物。,稳定性：本品水溶液对热稳定。 鉴 别：本品水溶液加入氢氧化钠溶液与硫酸铜试液反 应，生成深蓝色络合物（1:1）。本品水溶液与 苦味酸试液反应生成苦味酸盐沉淀。 作 用：本品的抗菌机制可能与二价金属离子的络合有 关，通过干扰多胺（Polyamine）及金属离子 的功能，干扰细菌RNA的合成。主要适用于对

14、异烟肼、链霉素有耐药性的结核杆菌引起的各 型肺结核及肺外结核，多与异烟肼、链霉素合 用，单纯使用本品易产生耐药性。,盐酸乙胺丁醇,第四节 其 他 类 型 抗 菌 药,盐酸小檗碱,其他类型抗菌药主要包括异喹啉类抗菌药、硝基呋喃类抗菌药和消毒防腐药。异喹啉类抗菌药的典型药物盐酸小檗碱，它是黄连和三棵针等植物的抗菌成分，小檗碱用于抗菌历史悠久，主要适应证是肠道感染。具有抗菌活性强、毒性低、副作用小、应用广的特点，但其抗菌机制至今仍未阐明。近来还发现其具有阻断-受体和抗心律失常的作用。,拓展提高,别名氯化小檗碱、盐酸黄连素，本品为黄色针状结晶或结晶性粉末，溶于热水。游离小檗碱以三种形式存在，即季铵碱式

15、、醇式和醛式，其中以季铵碱式最稳定。本品可被高锰酸钾氧化，生成小檗酸、小檗醛和去氢小檗碱。本品属于生物碱类，可与多种生物碱沉淀试剂反应，如与钒钼酸试液作用呈紫色；与苦味酸试液作用，生成苦味酸小檗碱沉淀，与碘化钾溶液作用生成碘化小檗碱黄色沉淀。 由于水中溶解度低等问题导致本品的生物利用度低，于是合成了一系列原小檗碱类化合物,考察抗菌活性并确定其构效关系，指出原小檗碱盐具有的季铵结构(带正电荷的N 原子处于芳环中) 是抗菌活性所必需的结构，进一步证实其取代基的亲脂性能增强抗菌活性。,盐酸小檗碱的理化性质和构效关系,1923年人们确定糠醛具有杀菌作用，由此引起对呋喃类衍生物抗菌作用的研究，合成了许多

16、类似化合物并筛选其抗菌活性。如硝基呋喃类的呋喃唑酮(Furazolidone)、呋喃妥因(Nitrofurantoin)和呋喃西林(Nitrofural)等开始在临床上使用。,相关链接,硝基呋喃类抗菌药分子结构中均具硝基，其抗菌作用的共同特点为： 抗菌谱广。对金葡菌、肠球菌属等革兰氏阳性菌及肠杆菌科为主的革兰氏阴性杆菌具一定的抗菌活性，但对铜绿假单胞菌无作用。 主要通过干扰细菌的酶系统抑制乙酰辅酶A，干扰微生物的糖代谢，而起抑菌作用。细菌对其不易产生耐药性，故在临床上对相应的长期感染仍保持一定的疗效。 口服吸收率低，组织渗透性差，只适用于肠道、下尿路感染及皮肤粘膜局部感染。 不良反应相对较多，

17、包括消化道反应、过敏及长期用药致周围神经炎。全身用药时对肝、肾功能不全者和新生儿忌用，孕妇可致溶血反应，故避免应用。,硝基呋喃类抗菌药的作用特点,硝基呋喃类结构通式与结构特点,在研究硝基呋喃类衍生物的抗菌活性中，发现具下面通式的化合物具有抗菌作用：,本类药物由于具有硝基，具有一些相似的理化性质，如性状方面一般为黄色结晶或结晶性粉末，在水中溶解度极小，在乙醇中溶解度较水中大。与NaOH试液作用呈橙红色，与Zn及H2SO4作用，将硝基还原成氨基而生成无色溶液。,理化性质,第五节 抗 真 菌 药,各类型的主要药物及特点,唑类抗真菌药物的构效关系,典型药物,抗真菌药物的发展较快，尤以抗深部真菌病的药物

18、更为显著。目前，临床使用的抗真菌药物可分类为抗真菌抗生素、唑类抗真菌药物和其它抗真菌药物。,相关链接,真菌感染疾病仍是危害人类健康的重要疾病之一。真菌感染可分为浅表真菌感染（主要侵犯皮肤、黏膜、毛发、指甲、皮下组织引起各种癣病）及深部真菌感染（侵犯内脏器官、泌尿系统、脑和骨骼等引起炎症、坏死或脓疡）。其中浅表性真菌感染为一种传染较强的常见病和多发病，占真菌感染患者的90；此外，深部真菌感染发病率低，但危害性大，常导致死亡。,真菌感染疾病,相关链接,近年来，由于抗生素的大量使用和滥用，破坏了细菌和真菌间正常菌丛的共存关系；皮质激素、放射治疗和其他免疫抑制药物的大量使用，心脏、肾脏移植手术和严重损

19、害人免疫力的艾滋病传播等使机体对真菌的抵抗力降低，真菌感染特别是深部真菌的感染疾病发病率明显增加，越发严重，因此，抗真菌药物的研究与开发受到极大的重视。,真菌感染疾病,各类型的主要药物及特点,该类分为多烯和非多烯两类，多烯类主要对深部真菌感染有效，其分子内都含有具1214到3537的亲脂大环内酯结构，并连有47个共轭双键及氨基糖，此类药物性质不稳定，遇光、热及空气中的氧可迅速被破坏。 常见的多烯类抗真菌药有两性霉素B(Amphotericin B)、曲古霉素(Trichomycin)、制霉菌素(Nystatin)、哈霉素(Hamycin)等。非多烯类抗真菌药主要用于浅表真菌感染，如灰黄霉素(G

20、riseofulvin)和癣可宁(Siccanin)等。虽然可以口服，但由于其生物利用度差和毒副作用大，不宜长期服用，一般外用较多。,抗真菌抗生素,主要药物有克霉唑、益康唑、咪康唑、酮康唑、伊曲康唑、氟康唑等。 益康唑分子中含有一个手性碳原子，药用品为外消旋体，其左旋体与右旋体的活性相同。 酮康唑是第一个口服有效的咪唑类广谱抗真菌药物，对皮肤真菌、头皮、指甲及深部真菌感染均有效。 用三氮唑环替换咪唑环后，抗菌活性不变，合成了三氮唑类药物伊曲康唑，具有广谱抗真菌作用，体内体外抗真菌作用比酮康唑强。,唑类抗真菌药物,为一类新型抗真菌药物，其中萘替芬(Naftifine)具有较高的抗真菌活性，局部用

21、药治疗皮肤真菌感染的效果优于益康唑，治疗白色念珠菌引起感染的效果同克霉唑。继而在此基础上又发现了抗菌作用更强、毒性更低的特比萘芬(Terbinafine)，用于治疗脚、股、体癣，指甲真菌感染，有更高的杀真菌治愈率和短期内较低的复发率，口服及外用均可。,烯丙胺类化合物,唑类抗真菌药物的构效关系,唑类抗真菌药物不仅可以治疗浅表性真菌感染，而且还可以口服治疗全身性真菌感染，经过合成大量咪唑类和三氮唑类衍生物，研究总结出药物的构效关系为： 分子中至少含有一个唑环（咪唑或三氮唑）。 都以唑环1位氮原子通过中心碳原子与芳烃基相 连，芳烃基一般为一卤或二卤取代苯环。,典型药物,克霉唑 Clotrimazol

22、e,化学名：1-（2-氯苯基）二苯甲基-1H咪唑。 性 状：本品为白色或微黄色结晶性粉末，无臭，无 味，几乎不溶于水，易溶于甲醇或氯仿，可溶 于乙醇或丙酮。显碱性，可溶于强酸。,鉴别：本品分子中含有咪唑环，能够产生咪唑类化合物 的一般鉴别反应，即加硫酸溶解后显橙黄色，经 水稀释后颜色消失，再加硫酸复显橙黄色。本品 溶于丙酮，与苦味酸试液产生沉淀。 作用：本品为广谱抗真菌药，对念珠菌、曲霉菌、隐球 菌等均有抑制作用，临床上既可外用治疗皮肤癣 症及阴道霉菌病，又可用于肺部、胃肠道的感染 及脑膜炎、败血症等。,克霉唑,拓展提高,氟康唑（Fluconazole）的作用特点,氟康唑是根据咪唑类抗真菌药物

23、的构效关系研究结果，以三氮唑环替代咪唑环后，得到的具有较高生物利用度并能够进入中枢的抗真菌药物。,本品空腹给药，吸收后可分布到全身所有器官，但在脑脊液中的浓度低于血浆浓度，口服生物利用度可以达到90以上，在人体内的半衰期约为30小时。该药在体内很少被代谢，大量在尿液中以原型排泄，因而可用于有效治疗肾脏及尿路真菌感染。 本品选择性抑制真菌依赖的细胞色素P450（CYP）的去甲基酶，破坏真菌细胞的完整性，影响真菌的生长、繁殖，对新型隐球菌、白色念珠菌及其他念珠菌、黄曲菌、烟曲菌等都有抗菌作用。既可治疗浅表性真菌感染，如各种皮肤癣症，又可治疗深部真菌感染。该药可能成为本类抗真菌药中最引人注目的品种。

24、,拓展提高,第六节 抗 病 毒 药,核苷类,非核苷类,相关链接,病毒简介,病毒是一种很小的病原微生物，但能感染所有的生物细胞。病毒的结构是由一蛋白质外壳包裹核酸（DNA或RNA）形成，没有完整的酶系统、核糖体、线粒体或其他细胞器等必需装置，必须寄生在宿主细胞内，依靠宿主细胞的代谢系统进行增殖。一般可按病毒所含核酸的类型进行分类，如含核糖核酸的称RNA病毒，含脱氧核糖核酸的称DNA病毒。据不完全统计，在人类的传染病中，病毒性疾病高达 6065，病毒性感染疾病已经是严重危害人民生命健康的传染病。,课堂活动,因为病毒无法独立进行繁殖，必须寄生在宿主细胞内，只有在宿主细胞内才能进行生命过程，所以目前抗

25、病毒药物的开发主要从哪些方面进行？,目前抗病毒药物的开发主要从两个方面进行，一方面寻找抑制病毒复制的药物，另一方面寻找激发和增强宿主细胞自卫机能的药物，但遗憾的是至今还没有发现一种抗病毒药在达到治疗剂量时，仅对病毒有效而对人体不产生毒性。虽然发现了一些药物，但它们的疗效还不十分肯定，尤其是否对病毒选择性大尚待进一步研究；病毒与宿主相互作用又很复杂，所以抗病毒药物的研究进展远较其他类型抗感染药物慢。,抗病毒药是指用于预防和治疗病毒感染性疾病的药物。 现临床使用的抗病毒药根据干扰病毒遗传物质的类型可分为抗DNA病毒药和抗RNA病毒药，也有少数药物对两者均有效，则称为广谱抗病毒药。抗病毒药依据其结构

26、又可分为核苷类和非核苷类两类。,核苷类,核苷类抗病毒药物具有嘧啶核苷或嘌呤核苷的结构，可以分为开环和非开环核苷类。主要药物有利巴韦林、齐多夫定、拉米夫定（Lamivudine）、阿昔洛韦、更昔洛韦(Ganciclovir)、喷昔洛韦(Penciclovir)等，后三者为开环核苷类，且喷昔洛韦是更昔洛韦的电子等排体，与阿昔洛韦有相同的抗病毒谱。,典型药物,利巴韦林 Ribavirin,稳定性：本品在常温下较稳定。 作 用：本品为广谱抗病毒药，临床上可用于多种病毒性 疾病的防治。,又名三氮唑核苷，病毒唑（Virazole）,性状：本品为白色结晶性粉末，无臭、 无味，易溶于水，微溶于乙醇， 几乎不溶

27、于氯仿、乙醚。,相关链接,利巴韦林的作用特点,体内和体外实验表明本品对DNA和RNA病毒均有效，对多种病毒如呼吸道合胞病毒、流感病毒、单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒等有抑制作用，为广谱抗病毒药。可用于治疗麻疹、水痘等，对病毒性上呼吸道感染、乙型脑炎、腮腺炎、带状疱疹、病毒性肺炎和流行性出血热有特效。,相关链接,利巴韦林的作用特点,该药还可以抑制免疫缺陷病毒(HIV)感染者出现艾滋病前期症状。高浓度时还能抑制癌细胞生成和HIV的增殖，近年在英国、瑞士、意大利等国已批准作为艾滋病的预防用药。由于本品毒副作用小，我国还将其用于治疗乙型肝炎。本品可透过胎盘，也能进入乳汁，具有致畸和胚胎毒性，故妊娠期和预期

28、要怀孕的妇女禁用。本品口服或吸入给药，吸收迅速而完全。口服后1.5小时血药浓度可达峰值。,齐多夫定 Zidovudine,作用：本品为胸苷类似物，有叠氮基取代，它对艾滋病病毒 和引起T细胞白血病的DNA病毒有抑制作用，具抗逆转 录酶作用，美国FDA批准的第一个用于艾滋病及其相 关症状治疗的药物。,性状：本品对光、热敏感，所以应 控制贮存温度并避光保管。,阿昔洛韦 Acyclovir,性状：本品为白色结晶性粉末，微溶于水，溶于氢氧化钠或 碳酸钠溶液，其钠盐可做成注射剂。 作用：阿昔洛韦是第一个上市的开环核苷类抗病毒药物，又称 无环鸟苷，系广谱抗病毒药，现已作为抗疱疹病毒的首 选药物。被广泛用于治

29、疗疱疹性角膜炎，生殖器疱疹、 全身性带状疱疹和疱疹性脑炎及病毒性乙型肝炎。,非核苷类,非核苷类抗病毒药物有盐酸金刚烷胺、金刚乙胺和膦甲酸钠等。 金刚烷胺、金刚乙胺结构上均为三环状胺，在临床上对预防和治疗各种A型的流感病毒有效。尤其对亚洲A-2型流感病毒特别有效，在流感流行期人群的预防用药，保护率可达5079。 膦甲酸钠是结构最简单的抗病毒药物，可以选择性作用于病毒的DNA聚合酶和逆转录酶的靶点上，抑制疱疹病毒的复制，还可以抑制HIV逆转录病毒，用于治疗艾滋病的综合征,拓展提高,临床使用的抗艾滋病药按作用机制分为逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂两类。逆转录酶是艾滋病病毒复制过程中的一个重要酶，在人类

30、细胞中无此酶存在，逆转录酶抑制剂药物主要分为核苷类和非核苷类。核苷类主要有齐多夫定和拉米夫定。非核苷类主要有奈韦拉平，它是专一性的HIV-I逆转录酶抑制剂。对其它的逆转录酶无作用。 蛋白酶是HIV基因产生的一种非常特异的酶，属天冬酰蛋白酶。蛋白酶抑制剂属多肽类化合物，该类药物有沙奎那韦、利托那韦、吲哚那韦和萘非那韦。沙奎那韦是第一个上市的治疗艾滋病蛋白酶抑制剂。对急性或慢性感染细胞，可以单独使用或与齐多夫定合用。,抗艾滋病药,重点提示,喹诺酮类药物的结构特点及构效关系 诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、 甲氧苄胺嘧啶的结构、理化性质和作用特点 磺胺类药物、抗结核病药、唑类抗真菌药、核苷

31、 类抗病毒药的典型药物的结构和作用特点等,同步测试,单项选择题,1氟喹诺酮类抗菌药物母核结构中产生药效的必需结构特点是（ ）。 A. 3位有羧基，2位有羰基 B. 1位有甲基取代，2位有羧基 C. 4位有氟原子 D. 3位有羧基，4位有羰基,D. 3位有羧基，4位有羰基,2复方新诺明的处方成份药是( ) 。 A.磺胺嘧啶+磺胺甲噁唑 B.磺胺嘧啶+丙磺舒 C.磺胺甲噁唑+阿昔洛韦 D.磺胺甲噁唑+甲氧苄胺嘧啶 3. 下列哪个因素不能促进药物被氧化（ ）。 A.溶液的pH B.将其固体密封保存 C.重金属离子 D.紫外线,D.磺胺甲噁唑+甲氧苄胺嘧啶,B.将其固体密封保存,4. 下列药物为抗菌增

32、效剂的是( )。 A. 氧氟沙星 B. 环丙沙星 C. 呋喃妥因 D. 甲氧苄胺嘧啶 5. 喹诺酮类抗菌药构效关系叙述正确的是 （ ）。 A吡啶酸酮的C环是抗菌的必要基团 B. 6位引入氢原子可使活性大增 C. 1位有取代时活性较好 D. 7位引入哌嗪基活性增加,D. 甲氧苄胺嘧啶,D. 7位引入哌嗪基活性增加,6.异烟肼遇光易被氧化变色是由于其结构中存在 ( )。 A.异咯嗪环 B.吩噻嗪环 C.酚羟基 D.酰肼基 7含有甲基取代哌嗪环的抗菌药( )。 A.阿昔洛韦 B.呋喃妥因 C.奈韦拉平 D.左氟沙星,D.酰肼基,D.左氟沙星,8区别磺胺嘧啶与磺胺可以采用下列那种方法？（ ） A.重氮

33、化偶合反应 B. 与FeCl3反应 C. 与NaOH反应 D. 与CuSO4液反应 9药用的乙胺丁醇为（ ）。 A. 右旋体 B. 内消旋体 C. 左旋体 D. 外消旋体 10.下列抗真菌药物中含有三氮唑结构的药物是（ ） A. 氟康唑 B. 克霉唑 C. 益康唑 D. 酮康唑,D. 与CuSO4液反应,A. 右旋体,A. 氟康唑,多项选择题,1.下列哪些因素能促进药物被水解（ ）。 A.药物水溶液的pH B.药物暴露于空气中 C.药物贮存温度 D.将药物固体密封保存,A.药物水溶液的pH,B.药物暴露于空气中,C.药物贮存温度,2. 防治磺胺类药物对泌尿系统损害的措施是 （ ） A.多饮水

34、B.碱化尿液 C.避免长期用药 D.定期检查尿常规 3. 含有苯环的合成抗菌药是( )。 A.氧氟沙星 B. 环丙沙星 C. 乙胺丁醇 D.诺氟沙星,A.多饮水,B.碱化尿液,C.避免长期用药,D.定期检查尿常规,A.氧氟沙星,B. 环丙沙星,D.诺氟沙星,4含有哌嗪环的抗菌药是( )。 A. 氧氟沙星 B. 环丙沙星 C. 异烟肼 D. 诺氟沙星 5属于抗生素类抗结核病的药物有（ ）。 A. 链霉素 B. 利福平 C. 异烟肼 D. 对氨基水杨酸钠,A. 氧氟沙星,B. 环丙沙星,D. 诺氟沙星,A. 链霉素,B. 利福平,6. 属于第三代喹诺酮类抗菌药的是 （ ）。 A. 环丙沙星 B.

35、莫西沙星 C. 诺氟沙星 D. 吡哌酸 7具有抗真菌活性的药物有（ ）。 A氟康唑 B. 诺氟沙星 C. 克霉唑 D. 益康唑,A. 环丙沙星,C. 诺氟沙星,A氟康唑,C. 克霉唑,D. 益康唑,8抗病毒药物依据其结构可分为（ ） A. 核苷类 B. 非核苷类 C. 干扰病毒核酸复制的药物 D. 抑制蛋白酶的药物 9磺胺类药物所具有的结构特点包括 （ ） A芳伯氨基 B. 磺酰氨基 C. 苯环 D. 溴原子,A. 核苷类,B. 非核苷类,A芳伯氨基,B. 磺酰氨基,C. 苯环,10氟喹诺酮类抗菌药物的贮存方法包括 （ ） A将该类药物制备成水溶液并密闭 B. 将该类药物制备成固体制剂并可暴露

36、于空气中 C. 采取避光措施 D. 密闭、阴凉处保存,C. 采取避光措施,D. 密闭、阴凉处保存,区别题,诺氟沙星与磺胺嘧啶,磺胺嘧啶含有游离的芳伯氨基，可与亚硝酸钠、盐酸和碱性-萘酚进行重氮化-偶合反应，生成橙红色沉淀。,诺氟沙星,磺胺嘧啶,无变化 （诺氟沙星）,呈橙红色沉淀（磺胺嘧啶）,NaNO2 ，HCl 碱性-萘酚,（用化学方法区别下列各组药物）,磺胺嘧啶与甲氧苄胺嘧啶,磺胺嘧啶含有游离的芳伯氨基，可与亚硝酸钠、盐酸和碱性-萘酚进行重氮化-偶合反应，生成橙红色沉淀。,磺胺嘧啶,甲氧苄胺嘧啶,呈橙红色沉淀（磺胺嘧啶）,无变化 （甲氧苄胺嘧啶）,NaNO2 ，HCl 碱性-萘酚,环丙沙星与

37、异烟肼,异烟肼与氨制硝酸银试液作用，即被氧化生成异烟酸铵，并生成氮气与金属银，在管壁有银镜生成。,环丙沙星,异烟肼,无变化 （环丙沙星）,生成银镜 （异烟肼）,氨制硝酸银,问答题,磺胺类药物易被氧化变色，影响药物氧化的环境因素有空气中氧，紫外线，温度，pH值，重金属离子和溶剂。根据影响药物氧化的环境因素，保存时应采取的措施是：应注意调节pH值，加抗氧剂和金属离子络合剂，避光、密闭和阴凉处保存。,影响磺胺类药物稳定性的因素有哪些？为提高稳定性须采取什么措施？,氟喹诺酮类抗菌药结构中3，4位为羧基和酮羰基，是该类药物与DNA旋转酶结合产生药效的必需结构部分，极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合

38、物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时长时间使用也使体内的金属离子流失，尤其对妇女、老人和儿童可引起缺钙、缺锌、贫血等副作用。因此这类药物不宜和牛奶等含钙、铁等食物和药品同时服用，老人和儿童也不宜多用、久用。,根据氟喹诺酮类抗菌药的结构特点和构效关系， 说明该类药物使用时应注意什么问题？,实训项目（项目五）,实训目的,了解药物合成中控制pH、温度等反应条件的重要性 理解磺胺类药物的一般理化性质 掌握氨基酰化反应、水解反应、产品纯化过程中的成 盐反应等药物合成的简单操作,实训器材,仪器 搅拌器、电热套、升降台、温度计、球型 冷凝管、三颈瓶、抽滤瓶及其它必要玻璃 仪器。 药品 磺胺、氢氧化钠、醋酐、浓

39、盐酸、10%盐酸,合成路线,实训步骤,磺胺醋酰的制备 在装有电动搅拌棒、冷凝管及温度计的100ml三颈瓶中，依次加入磺胺17.2g，22.5%的氢氧化钠溶液22ml，开动搅拌，加热逐渐升温至50左右。待磺胺溶解后，加入醋酐3.6ml，77%的氢氧化钠2.5ml；随后，每次间隔5分钟，将剩余的77%的氢氧化钠和醋酐各10ml，以每次各2ml，分5次交替加入。加料期间反应温度需维持在5055，反应液的pH应保持在12.013.0。加料完毕，继续保持此温度搅拌反应30分钟。反应完毕，停止搅拌，将反应液倾入200ml烧杯中，加水20ml稀释，于冷水浴中用浓盐酸调至pH为7.0，放置3060分钟，并不时

40、搅拌析出固体，抽滤除去固体。滤液继续用浓盐酸调至pH为4.05.0，抽滤，得白色粉末,压干。,磺胺醋酰的精制,用3倍量（3ml/1g）10%盐酸溶解得到的白色粉末，放置30分钟，不时搅拌，尽量使单乙酰物成盐酸盐溶解，抽滤除去不溶物。滤液加少量活性碳，室温脱色10分钟，抽滤。滤液用40%的氢氧化钠调至pH为5.0，析出磺胺醋酰，抽滤，压干，干燥，测熔点（熔点179184）。若熔点不合格（如偏低），可用10倍量热水（90）溶解，趁热抽滤，冷却析晶，抽滤，压干，得精制产品。,磺胺醋酰成盐,将磺胺醋酰置于50ml烧杯中，以少量水浸润后，于90热水浴上，滴加20%的氢氧化钠溶液至固体恰好溶解，pH值应为

41、7.08.0，趁热抽滤，放冷，析出结晶，必要时可用冰盐浴冷却以使结晶析出完全。抽滤，压干，干燥，计算收率。,注意事项,在制备中，先将磺胺加氢氧化钠成盐后，再进行乙酰化反应，其目的是为了更有利于N1-乙酰化反应的进行，提高磺胺醋酰的产量；因此在反应过程中交替加料很重要，应先加入碱液，以使反应液始终保持一定的pH值（pH保持在12.013.0为宜）。 酰化反应中碱性过强其结果是产生磺胺钠盐较多，磺胺醋酰钠盐次之，双乙酰物较少；碱性过弱其结果是双乙酰物较多，磺胺醋酰钠盐次之，磺胺钠盐较少。,注意事项,测定熔点前，对磺胺醋酰在105干燥约30分钟即可。 按实训步骤严格控制每步反应中的pH值，以利于除去

42、杂质。 将磺胺醋酰制成钠盐时，应严格控制20%的NaOH溶液的用量，应根据磺胺醋酰的产量按计算量滴加。因磺胺醋酰钠水溶性较大，由磺胺醋酰制备其钠盐时若20%NaOH的量多于计算量，则损失很大。必要时可加少量丙酮，以使磺胺醋酰钠析出。,思考题,1制备磺胺醋酰的过程中，应交替加入醋酐和氢氧化钠溶液，如不准确控制两者的比例，对制备有何影响？ 2本反应中主要的副产物有哪些？如何尽量避免副产物的生成？在产品纯化过程中，主要通过什么方法除去副产物？ 3在酰化液处理的过程中，pH为7.0时析出的固体是什么？pH为5.0时析出的固体是什么？10%盐酸中的不溶物是什么？ 4由磺胺醋酰制备磺胺醋酰钠时，蒸馏水加多了有何影响？应怎样计算滴加20%的氢氧化钠溶液的体积数？ 5.本实验中遇到了哪些问题，是如何解决的？本次实验是否成功，成功的经验是什么？若实验失败，分析原因在哪里？,