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1、治疗药物监测 （Therapeutic Drug Monitoring，TDM ）,概念： TDM是指在临床进行药物治疗过程中，观察药物疗效的同时，检测病人血液或其它体液中的药物浓度，探讨药物的体内过程，以便根据患者的具体情况，依据药动学和药效学基础理论，指导临床合理用药方案的制定和调整，以及药物中毒的诊断和治疗，以保证药物治疗的有效性和安全性。,TDM历程,治疗决策（医师/临床药师） 处方剂量（医师/临床药师） 初剂量设计（医师/临床药师） 调剂（药师） 投药（护师/药师） 观察（医师/临床药师/护师） 抽血（医师/临床药师/护师/检验师）血药浓度监测（临床药师/检验师）药动学处理（临床药师
2、/医师）调整给药方案（医师/临床药师）,1.血药浓度的基本概念,血药浓度，药物在人体血液中的稳态浓度。通常是血清或血浆中原形药物浓度。除非特指，一般文献、专著和教科书中提到的原形血药浓度，都意为血清或血浆中游离型和结合型药物总浓度。 结合型药物浓度：无药理效应 游离型药物浓度： 作用部位（靶位受体部位）游离型药物浓度：,2.药物剂量、血药浓度与药理效应的关系,药物反应的个体差异： 同一药物的相同剂量用于不同的病人有时会产生不同的药理作用。,影响血药浓度及药理效应的因素,剂量,血药浓度,药理效应,个体间的差异 药物剂型的差异及给药途径 疾病状况 合并用药 病人的依从性,血药浓度与药效的关系,有效
3、血药浓度,3.需要进行血药浓度监测的药物,治疗指数低、毒性大的药物 地高辛，茶碱、氨基糖苷类抗生素 中毒症状容易和疾病本身症状混淆的药物 苯妥英、地高辛 临床效果不易很快被觉察的药物 预防某些慢性发作性疾病的药物 具有非线性药动学特征的药物 苯妥英钠,合并用药产生相互作用而影响疗效的 常规剂量下出现毒性反应，诊断和处理过量中毒，以及医疗事故提供法律依据 肝肾心功能不全患者,TDM临床指征,有关TDM临床指征的一般性原则 a. 病人是否使用了适用其病症的最佳药 物？ b. 药效是否不易判断？ c. 血药浓度与药效间的关系是否适用于病情？ d. 药物对于此类病症的有效范围是否很窄？,e. 药动学参
4、数是否因病人内在的变异或 其它干扰因素而不可预测？ f. 疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于TDM？ g. 血药浓度测定的结果是否会显著改变临床决策并提供更多的信息？ 如果上述问题都得到了肯定的回答，则TDM将是合理和有意义的。,4.检测样品,血液 全血、血浆、血清 抗凝剂：肝素、枸橼酸、草酸盐 样品容器：玻璃试管 尿液 测定主要经肾排泄的药物及其代谢物的排泄量 唾液 唾液药物浓度主要反映血浆中游离型药物浓度,5.治疗药物监测的方法,较高的灵敏度，一般要求在10-7到10-9g 有合理的提取分离手段 快速、准确 适当考虑测定费用,5.1建立监测方法应具备的条件,5.2常用监测方法简介,血药浓
5、度测定大致有三种方法，即免疫学方法，光谱学方法与色谱学方法。由于光谱学方法的灵敏度低，专一性差，已很少单独使用，常与色谱学方法结合使用。,免疫学方法,目前常用的免疫学方法有 荧光偏振免疫分析法（fluorescence polarization immunoassay, FPIA）， 酶多种免疫分析法（enzyme multiplied immunoassay technique, EMIT）。,酶联免疫吸附分析法（enzyme linked immuno-sorbent assay, ELISA）， 荧光免疫分析法（fluroscence immunoassay, FIA） 放射免疫法（ra
6、dioimmunoassay, RIA）等。,免疫学方法近年来发展很快，尤其是商品化的自动化仪器的发展（如TDX仪及EMIT仪等）以及各种药物浓度测定免疫试剂盒的问世，大大方便了治疗药物监测工作。 一般说来，目前常规监测的药物品种均可用免疫学方法进行快速、准确的测定。,色谱法,气相色谱法（gas chromatography,GC） 高效液相色谱法（high performance liquid chromatography, HPLC） 在治疗药物监测中主要是应用HPLC法。除少数药物如地高辛、锂盐外，HPLC法几乎可以测定常规监测的所有药物，它不仅能测定原形药，而且还能测定代谢物。 缺点：
7、该法测定反馈速度较慢，而且生物样品处理相对复杂。,荧光免疫偏振分析法,仪器：荧光偏振免疫分析仪（TDX） 基本原理：以抗原抗体竞争结合反应为原理，通过测定荧光偏振度的变化来确定药物浓度,抗原抗体结合物(F-Ag-Ab),药物(抗原Ag),标记抗原(F-Ag),抗体(Ab),Ag-Ab复合物,荧光偏振度改变程度与F-Ag-Ab的浓度呈正相关 荧光偏振度与待测样品中药物浓度成反比关系,6.治疗药物监测的注意事项,采血时间和方法 多次给药时应在达稳态浓度时采血 一般需45个半衰期，以便考查与设定的安全有效血药浓度（目标浓度）的符合程度。若改变给药方案，采血时间也应重新等待45个半衰期。,对于毒性大的
8、药物也可考虑在连续给药后2个半衰期采血，根据此次血药浓度可对剂量进行必要的调整，以避免药物中毒 当怀疑病人出现药物中毒时可在任意时间采血,药物与血浆蛋白结合率 以下情况应考虑测定游离药物的浓度： 药物和蛋白的结合率大于85% 一些已知的因素使药物的蛋白结合率发生改变 在治疗范围内出现无法解释的不良反应,血药浓度的评价 不能单凭血药浓度测定结果来确定或调整治疗剂量，必须结合患者的临床情况仔细分析，重视患者资料的收集。,1.理论依据与临床意义,理论依据 药动学；药效学 临床意义 药物剂量效益关系不明确、不规则或难以预测 治疗终点难以确定 治疗指数较低,个体化用药方案设计,2.给药方案个体化的一般步
9、骤,3.个体化用药方案设计的方法,(一)稳态一点法 多次用药当血药浓度达到稳态水平时，采血测定血药浓度，若此浓度与目标浓度相差较大，可根据下式对原有的给药方案进行调整。 D= D *(C/C) D原剂量 C目标浓度 D校正剂量 C测得浓度 (1)使用该公式的条件是，血药浓度与剂量成线性关系。 (2)采血必须在血药浓度达到稳态后进行，通常多在下一次给药前,(二)重复一点法 对于一些药代动力学参数偏离正常值或群体参数较大的病人，往往需要根据其个体参数值来设计给药方案。利用此方法只需采血两次，即可求算出与给药方案相关的两个重要参数，消除速率常数(K)和表观分布容积(V)。,具体方法：给与病人两次试验
10、剂量，每次给药后采血一次，采血时间须在消除相的同一时间。准确测定两次血样的浓度，按下述公式求算K和V。 K=ln(C1/(C2-C1)/T V=De-KT/C1 其中Cl和C2分别为第一次和第二次所测血药浓度值，D为试验剂量，T为给药间隔时间,例题：,某哮喘病人服用茶碱，每8h一次，每次100mg，3天后（已达稳态）在某次口服给药前采血，测得血浓度为4.2ug/ml,若目标浓度为8ug/ml，试调整至合适剂量。,D= D *(C/C),D原剂量 C目标浓度 D校正剂量 C测得浓度,例题：,给以病人静注某药物试验剂量100mg,6h后采血，人后立即给予第二次剂量100mg，同样在6h后采血，两次测得血药浓度值分别为1.65ug/ml和2.5ug/ml，求k和v。,K=ln(C1/(C2-C1)/T V=De-KT/C1,其中Cl和C2分别为第一次和第二次所测血药浓度值， D为试验剂量，T为给药间隔时间,4.个体化用药方案设计的影响因素,病理因素 疾病是药物效应发生改变的重要原因 生理因素 年龄、体重、性别 药物因素 组方、生产工艺 生活习惯 饮食、吸烟、嗜酒 药动学和药效学的遗传变异因素 如人群因种族不同可分为快或慢乙酰化代谢类型,