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1、定义 n原发性胆汁性肝硬化是一种可能与自身免疫 有关的，以肝内小胆管进行性、非化脓性炎 症为特征的慢性胆汁淤积性肝脏疾病，进一 步可发展至肝纤维化与肝硬化 定义 n实际上原发性胆汁性肝硬化（PBC）是一个 不恰当的名称， PBC早期没有肝硬化，主 要是肝内小胆管的炎症和破坏，导致胆汁排 泄障碍，出现淤胆的生物化学和临床改变。 肝硬化则是PBC晚期的后果 n由于这个不恰当的命名，临床上往往在患者 出现肝硬化后才被识别，从而错过了早期诊 断和治疗的机会 定义 n国际上有些病理学家建议改名为：慢性非 化脓性肉芽肿性胆管炎。但因不全面或习 惯上的原因，这个名称未被普遍采用 流行病学 n由于筛查和评价方
2、法的差异（以临床或不同 的实验方法），各地报告患病率不一，而非 真正的流行率的地域差异 n总体上欧洲及北美患病率高（2.69 - 40.2 人/10万），年发病率0.23 3.1人/10万 n既往认为国人患病率低，随着检验水平的提 高，国内报告患病人数逐年增多 流行病学 n家族聚集性，同一家庭内成员（如姐妹、母 女）可相继发病，先证者一级亲属的发病率 明显高于普通人群 n常见女性，男、女之比为 1 : 9 10 n诊断时年龄分布以中老年 （ 40 60 岁） 为主，近年发现亚临床型病人年龄相对较轻 ，但未见儿童病例报道，20岁以下病例也少 见 病因及发病机制 n病因至今未明，由于常合并其它自身
3、免疫 性疾病，且几乎所有患者体内都有特异性 的自身抗体（ AMA ）及自身反应性T细胞 反应，因此被认为是一种器官特异性的自 身免疫性疾病 n不支持点表现为对激素等免疫抑制剂无效 或不敏感 病因及发病机制 n目前一般认为与遗传因素密切相关，感染 、环境因素也不容忽视 病因及发病机制 n遗传因素：可能与易感、进展及严重程度等 有关 MHC多态性 TNF-a启动子区域多态性 其它基因（如IL-1、IL-10、TAP1、 TAP2等） 病因及发病机制 n感染因素：可能与分子模拟有关 细菌（大肠杆菌、分枝杆菌、HP等弯 曲杆菌） 病毒（ EB病毒、人嗜T细胞I型病毒、 单纯疱疹病毒、逆转录病毒等 ）
4、病因及发病机制 n化学物品：可能与分子模拟有关 氟烷等 n环境因素： 同卵双生子发病不一致 低发地区移民到高发地区后发病增加 病理 n主要病理改变： 小叶间胆管炎 汇管区淋巴细胞聚集和肉芽肿形成 细小胆管增生 胆汁酸淤积的征象（汇管区周围肝细胞羽 毛样变及肝细胞玫瑰花环形成） 胆红素淤积 纤维化及假小叶形成 病理 n病理分期： 一期（汇管区炎症期）：主要表现为小叶间 胆管肉芽肿性破坏伴汇管区炎症 二期（汇管区周围炎症期）：界板性肝炎、 胆汁性碎痟样坏死伴胆管增生 三期（纤维化期）：纤维组织向小叶内延伸 四期（肝硬化期）：假小叶形成 病理 n病理分期有助于判断预后，但各期有重叠 ，且不同部位病变
5、可能不一致 nI、II期的病理改变对鉴别诊断有较大的价 值，但发展至IV期可能已失去鉴别诊断的 价值 n对于AMA阴性的PBC,组织学检查是一重要 的鉴别手段 临床表现 n目前认为PBC属于一种实验室诊断疾病， 约半数的病人在无症状期即可得到诊断 n一旦出现典形临床表现，往往提示已进入 疾病中晚期，已错过治疗的最佳时机 临床表现 n常见首发症状（由于认识水平及诊断水平不同，各家 报告不一） 乏力（5075%）：特异性差，与肝脏病变严重程 度并不完全平行 瘙痒（5263%）：比较特异，有诊断提示作用，可 出现于病程的任何阶段，呈间歇 性，夜间重 黄疸（6676%）：呈胆汁淤积性黄疸表现，比较特
6、异，但已属于较晚期表现 临床表现 n其它常见症状及体征 纳差 消瘦 脂肪泻 肝大 脾大 腹水 黄色瘤等 临床表现 n其它可能合并的疾病 干躁综合征 硬皮病 类风湿关节炎 甲状腺疾病 胆囊结石 肾小管酸中毒等 实验室检查 生化检查 生化检查 n丙氨酸氨基转移酶（ ALT ）、天门冬氨酸氨基转移酶 （ AST ）：正常或轻度升高（ 35N ），有早期诊断价值，可以预测 是否对UDCA治疗产生完全疗效，r-GT升高与小叶间 胆管损伤程度密切相关 生化检查 n血清胆红素 （Bil）：呈阻塞性黄疸改变， 在除外其它影响血清胆红素水平的情况 下， Bil有助于判定PBC患者的预后及决 定肝移植的时机 n胆
7、汁酸（BA ）：血清BA水平升高反映胆 汁淤积的敏感性高于BA，PBC早期，空 腹BA即可升高，但后期下降 生化检查 n血脂：PBC早期常见血清胆固醇（CHO）， 高密度脂旦白（HDL）升高，低密度 脂旦白（LDL）也升高，但前者更明 显 实验室检查 免疫学检查 免疫学检查 n免疫球旦白： PBC患者表现为高r-球旦白血症 IgM升高（7080），有一定特异性，可 见于PBC的早期 AMA阴性PBC患者可能IgM不升高而IgG升 高 免疫学检查 n抗线粒体抗体（AMA）： 经典方法是以大鼠胃或肾 脏组织 作为抗原的免疫荧光法，PBC患者血清AMA 通常为高滴度阳性（ 1: 40），诊断PBC的
8、敏感 性和特异性达86 95 优点：简单、廉价 缺点：敏感性、特异性相对不足，低滴度阳性 见于药物损害、SLE、类风湿关节炎以 及 一些感染如结核、梅毒、丙型肝炎等 免疫学检查 n目前为止，发现线粒体膜上存在9种自身抗原 （ M1M9 ） n与PBC关系最大的是M2，M2亚型诊断PBC 的特异性、敏感性均大于AMA nM2伴M4、M8多见于PBC的严重型 nM2伴M9多见于PBC轻型及PBC患者的亲属 nM3多于药物反应有关 nM5多于胶原性疾病有关 nM6于异烟肼有关 免疫学检查 nM2的靶抗原为线粒体内膜的丙酮酸脱氢酶复合体 （PDC-E2）、支链二氧酸脱氢酶复合体（ BCOADC-E2)
9、、二氧戊二酸脱氢酶复合体（ OGDC-E2） nPDC-E2在PBC患者血清中阳性率为95%、 BCOADC-E2阳性率为5355、OGDC-E2阳 性率为39-88%、三抗原联合检测阳性率可明显 提高 免疫学检查 n目前应用克隆表达的人源M2抗原或猪心提 纯的M2抗原的ELISA方法、免疫印迹法检 测M2抗体灵敏度达97.3-100%、特异性 达80-98.9% 免疫学检查 n有人对AMA阳性（1:40）但无临床症状 且ALP正常的29例病人进行肝穿病理研究 ，除2例外，其它均有组织 学异常，12例 病理可诊断为PBC,随访10年，存活的24 例仍为AMA阳性，并且发生了胆汁淤积的 生化异常
10、改变，22例出现了PBC的临床症 状 免疫学检查 n鉴于AMA、M2抗体的诊断价值，有人提出 如临床符合肝内淤胆，并排除了胆道阻塞 性疾病，M2或AMA强阳性，即可诊断 PBC,不一定需要作肝组织学检查 免疫学检查 n核复合体210kDa糖旦白（核孔旦白之一）抗体（ gp210抗体）： AMA阳性PBC患者25（1040）阳性 AMA阴性PBC患者50阳性 gp210抗体对PBC高度特异（达99） gp210抗体可作为预后指标，阳性者提示预后不良 n核心旦白p62抗体（敏感性13%） n核纤层旦白B受体抗体 nSP100抗体（敏感性27%）等 n以上均属于抗核抗体范畴 n特异性强、灵敏性差 免
11、疫学检查 n其它抗体：包括抗平滑肌抗体、抗核抗体 、抗甲状腺抗体、抗DNA抗体、RF因子等 病程与预后 nPBC是一种进展缓慢的疾病 nPBC的自然史可分为4个阶段 AMA（M2）阳性、肝功正常、无症状 AMA（M2）阳性、肝功异常（ALP、r- GT升高）、无症状 出现慢性胆汁淤积的临床表现 出现肝硬化失代偿的临床表现 n从无症状到出现症状，平均约68年或更长，从出现症状 到死亡，平均810年 病程与预后 n在所有预测存活的指标中血清胆红素水平的 价值最大 n胆红素34mol/L,平均存活期（27）年 n胆红素102mol/L,平均存活期2年 n胆红素170mol/L,平均存活期1.4年 病
12、程与预后 n预测PBC患者预后的Mayo危险性积分公式 R = 0.871Log胆红素（mg/dl）+（-2.53） Log白旦白（g/dl）+0.039年龄（岁） +2.38PT（秒）0.859水肿积分（0，0.5 ，1） 病程与预后 项目 0分 1分 2分 3分 年龄 （岁） 6.4 白旦白（g/dl) 4.1 2.8-4.1 2.8 PT 正常 延长 水肿 无 有 简化的Mayo Risk Score表 当积分为6时，则一年存活概率为90.6 诊断 n美国肝病学会（AASLD）2000年发表的PBC诊断程序： 如病人有难以解释的ALP升高（超声显示胆管正常），应进行AMA检查 如ALP、
13、r-GT升高且无其它解释，同时AMA1：40，则可作出PBC的 诊断，肝活检组织学检查有助于证实诊断 AMA 1：40，而ALP正常的病人，应随访并每年进行肝功能检查 患者无其它原因可以解释的ALP升高（超声上胆管正常）而AMA阴性，此 时应进行抗核抗体、抗平滑肌抗体及免疫球蛋白的测定，甚至肝活检组 织学检查 如AMA阴性或AMA呈低滴度的弱阳性或病人的生化以转氨酶升高为主 时，肝活 检对于明确PBC的诊断或排除PBC的诊断是必须的。有许多其它病因可导致慢 性肝内胆汁淤积，大多数可以导致肝内胆管消失。至晚期肝硬化阶段，仅凭组 织学表现难以作出PBC诊断。 诊断 鉴别诊断 n早期当肝功异常时，易
14、误诊为未定型慢性肝 炎 n当黄疸出现后，主要进行胆汁淤积的鉴别 包括肝内外大胆管梗阻、原发性硬化性胆管 炎（PSC）、自身免疫性胆管炎（AIC）、 自身免疫性肝炎（AIH）、药物性肝内胆汁 淤积、慢性病毒性肝炎等 鉴别诊断 n自身免疫性胆管炎（AIC） 临床及实验室指标与PBC相似但AMA阴性 n对AIC目前有几种观点 AIC是PBC的一个亚型 pAMA在病程中可能波动 p免疫荧光法AMA阴性AMA阴性 AIC是PBC与AIH的重叠表现 pAIC病人ANA及抗平滑肌抗体阳性率高，滴度高 p部分PBC+AIH病人治疗后AMA转阴向AIC转变 AIC是一独立的疾病 pAIC病人ANA及抗平滑肌抗体
15、阳性率高，滴度高 pANA核型不同于PBC p愈后较PBC差，肝功能衰竭发生率高 治疗 n由于病因未明了，目前尚无可以完全逆转 或治愈的方法 n由于本病的自身免疫性疾病背景，过去曾 试用过免疫抑制剂（如皮质类固醛、硫唑 嘌呤、氨甲喋呤、环胞菌素A等），但多无 效，或疗效不肯定，或不良反应明显，目 前多不推荐使用；近来有人试用骁悉（霉 酚酸酯）来长期治疗本病，但尚缺乏循证 医学证据 治疗 n 熊去氧胆酸（UDCA）：是一亲水性二羟基胆酸， 国内外研究证明UDCA是目前唯一治疗PBC有效且 安全的药物 n 作用机制主要包括：促进胆汁分泌、抗凋亡、抗氧 化、膜保护及免疫调节作用 n 推荐剂量 ：1315mg/（kgd） n 多项小规模随机、双盲、对照临床试验表明可显著 改善PBC患者血生化指标 ，延缓组织学进展，延缓 需要肝移植的时间 n 因不能去除病因，提倡早期、长期用药 治疗 n对于UDCA无效或疗效不明显者，应检查病 人的用药依从性、剂量是否足够及诊断是 否正确 n或可试加免疫抑制剂，但尚缺乏循证医学 证据 治疗 n对症治疗及并发症治疗 n肝移植