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1、第一节 概述Introduction,肝脏的正常功能,代谢：物质代谢 物质合成：白蛋白、凝血因子 分泌与排泄：胆汁 解毒：药物、毒物及代谢废物 免疫功能：抗原递呈,肝功能不全,当各种致病因素作用于肝脏细胞时，可不同程度地引起肝脏形态结构破坏和功能异常，出现黄疸、出血、感染、肾功能障碍及肝性脑病等临床综合征，称为肝功能不全,一、肝脏疾病的常见病因和机制 Causes and Mechanisms,病毒：肝炎病毒 细菌 阿米巴,（一）、生物性因素,病原微生物,寄生虫,肝吸虫、血吸虫等,肝炎病毒,（二）、化学性因素,过敏性肝损害,中毒性肝损害,四氯化碳、氯仿、磷、锑、砷剂等,氯丙嗪、异烟肼、四环素等
2、,酒精,酒精,肝脏的第二号杀手,45g酒精/天，连续5年，29.8,摄入的酒量酒精度0.8摄入的酒精量,乙醇乙醛乙酸,线粒体结构与功能损害,抑制蛋白合成与分泌,促进细胞外基质合成,抑制脂肪氧化,（三）、遗传因素 肝豆状核变性、原发性血色病、半乳糖血症,（五）、营养性因素,（四）、免疫性因素,乙型肝炎、原发性胆汁性肝硬化,营养不足（胆碱、甲硫氨酸）肝脂肪性变 黄曲霉、亚硝酸盐 肝癌,二、肝功能不全的分类,急性肝功能不全,广泛的肝细胞变性、坏死 8h内凝血功能异常和精神症状,慢性肝功能不全,病程较长，进展缓慢 肝细胞再生、纤维化肝硬化,三、肝脏细胞与肝功能不全,（一）、肝细胞损害和肝功能障碍,物质
3、代谢障碍 水电解质代谢紊乱 凝血功能障碍 胆汁分泌和排泄障碍 生物转化功能障碍,1、物质代谢障碍 1）、糖代谢障碍,2)、蛋白质代谢障碍,低蛋白血症,（1）胶体渗透压降低，导致水肿 （2）白蛋白担负的多种物质转运功能受损,氨基酸比例失调,2、水 电解质紊乱,局部因素,门脉高压,血浆胶体渗透压,淋巴回流障碍,全身因素,GFR,醛固酮,利钠激素活性,1）、肝性腹水,肝性腹水,（1）低钾血症,2）、电解质代谢紊乱,肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活,醛固酮灭活减少,（2）低钠血症,抗利尿激素分泌增多 抗利尿激素灭活减少,稀释性低钠血症，造成脑细胞水肿,3、凝血功能障碍 1）正常 （1）合成全部凝血因子
4、（除因子外） （2）清除活化的凝血因子 （3）制造纤溶酶原 （4）制造抗纤溶酶 （5）清除循环中的纤溶酶原激活物 在凝血与抗凝血过程中发挥重要作用,2）异常 （1）凝血因子合成 （2）凝血因子消耗 （3）抗凝物质（FDP）,（4）胆汁淤积脂溶性维生素K吸收不良 凝血因子、,4、胆汁分泌和排泄障碍,血红素,血红蛋白,4、胆汁分泌和排泄障碍,1）、高胆红素血症 原因: 肝细胞受损 表现: 黄疸 2）、肝细胞内胆汁淤积 原因: 肝细胞分泌器结构与功能障碍 表现: 黄疸、瘙痒、出血等,5、生物转化功能障碍,药物代谢障碍,损害的肝细胞代谢能力 白蛋白减少影响药物分布与代谢 侧支循环建立,解毒功能障碍,激
5、素灭活功能障碍,-肝性脑病,-易发生药物中毒,激素代谢障碍,Kupffer细胞功能障碍肠源性内毒素血症,肝Kupffer细胞激活与肝功能不全,-产生活性氧 -产生多种细胞因子 -释放组织因子,-内毒素入血增加 肠壁通透性增强；侧枝循环建立 -内毒素清除减少 Kupffer细胞功能受抑制,（二）肝Kupffer细胞与肠源性内毒素血症,第二节 肝性脑病,Hepatic encephalopathy,一、 概念、 分类与分期,肝性脑病的概念,在排除其他已知脑疾病的前提下，继发于肝功能紊乱的一系列严重的神经精神综合征,早期：人格改变、智力减弱、意识障碍 晚期：不可逆肝昏迷甚至死亡,肝性脑病的分期,按照
6、神经精神症状的轻重分为四期,扑翼样震颤,肝性脑病第三期,第三期：精神错乱、言语混乱、昏睡（但能唤醒）,(昏睡期),肝性脑病第四期,第四期：神志丧失、不能唤醒、没有扑击样震颤， 肌张力增强，瞳孔散大,(昏迷期),肝性脑病,内源性 肝性脑病,外源性 肝性脑病,肝性脑病的分类,按原因,由急性严重肝细胞坏死 引起，毒性物质在通过肝脏 时未经解毒即进入体循环。,内源性肝性脑病,多由慢性肝脏疾患引起， 毒性物质通过分流绕过肝脏， 未经解毒即进入体循环。,根据发生的速度,急性肝性脑病：多见于重症病毒性肝炎或严重急性肝中毒患者。 慢性肝性脑病：多见于肝硬化，起病缓慢，病程长，患者先有较长时间神经精神症状，而后
7、发生昏迷。,二、发病机制 (Mechanisms),氨中毒学说 -氨基丁酸学说 假性神经递质学说 血浆氨基酸失衡学说,(一)、 氨中毒学说 Theory of ammonia intoxication,1、氨的正常代谢,1）、氨的来源,75%的氨来源于肠道,（1）肠道产氨,（2）肾脏产氨,谷氨酰胺 谷氨酸,谷氨酰胺酶,2）、氨的去路,（1）合成尿素,（2）以铵盐形式由尿排出,（3）转化为谷氨酸和谷氨酰胺,2、血氨增高的原因 Causes of blood ammonia increasing,(1) 尿素合成减少，氨清除不足,氨清除不足的原因,代谢障碍导致ATP供给不足 鸟氨酸循环的酶系统严重
8、受损 鸟氨酸循环的底物不足 门体分流,(2)氨的产生过多,肠道产氨增多,上消化道出血,血液蛋白质分解,氨产生增加,上消化道出血,正常胃底弯窿部,图No.1 ：有部分病人可以清晰见到脾脏压迹，呈外压性隆起，突出于胃腔内，初学者易误诊为肿物。,No.1,图No.2：呈蚯蚓状或息肉样，紫蓝色不显著，若被误为息肉而取活组织，常会引起大出血。,胃底部静脉曲张,No.2,图No.3：曲张的静脉呈结节息肉样隆起，酷似胃底肿物。,胃底部静脉曲张活动出血,No.3,肝肾综合征,肝肾综合征,肾脏产氨增加,肝硬化腹水的患者用排钾利尿剂 应用碳酸酐酶抑制剂,见于肾小管泌氢,肌肉产氨增多,肌肉收缩加剧,乳果糖，在肠腔中
9、分解乳酸、醋酸，降低肠腔的pH值，减少氨的吸收，达到降低血氨的作用,肝功能障碍,2、氨对脑的毒性作用,对谷氨酸能神经传递的作用,(1)氨使脑内神经递质发生改变,肝性脑病早期：谷氨酸能神经元兴奋性增强 氨抑制-酮戊二酸脱氢酶（KGDH）活性， 但对丙酮酸脱氢酶（PD）作用较小 肝性脑病晚期：谷氨酸能神经元兴奋性降低 氨同时抑制KGDH和PD活性,丙酮酸脱氢酶,-酮戊二酸脱氢酶, 对GABA能神经传递的作用,谷氨酸,对其他神经递质的影响 兴奋性递质乙酰胆碱减少,乙酰辅酶A,胆碱,乙酰胆碱,丙酮酸,NH3,PD（-）,(2) 干扰脑细胞的能量代谢,丙酮酸脱氢酶,-酮戊二酸脱氢酶,（4）氨与谷氨酸结合
10、消耗大量的ATP,（1）进入三羧酸循环的-酮戊二酸 ，ATP产生,（2）NADH消耗过多，呼吸链递氢受阻，ATP产生,（3）氨抑制丙酮酸脱氢酶，乙酰辅酶A生成减少,(3)氨对神经细胞膜的抑制作用,与K+竞争，影响K+的正常分布,干扰神经细胞膜上Na+-K+-ATP酶的活性 K+内流减少 神经冲动的形成、传导受抑制,线粒体跨膜电位下降或消失 线粒体肿胀，能量代谢障碍及氧自由基生成增多,（4）刺激大脑边缘系统,氨,刺激海马、杏仁核,边缘系统兴奋,(二) 、GABA学说 Theory of GABA,谷氨酸,Liver failure 肝衰竭,Shunting 门- 体分流,谷氨酸,氨酪酸,谷氨酸脱
11、羧酶,氨酪酸作用示意图,(三)、假性神经递质学说 Theory of false neurotransmitter,1、网状结构与清醒状态的维持,外周感受器的 神经冲动,去甲肾上腺素、多巴胺等神经递质在维持脑干网状结构中上行激动系统具有极其重要的作用。如果这些递质被假性神经递质取代，这一系统功能减弱，大脑由兴奋转变为抑制状态，产生昏迷等情况。,2、假性神经递质与肝性脑病 false neurotransmitter and hepatic encephalopathy,苯乙醇胺和羟苯乙醇胺等的化学结构与正常神经递质去甲肾上腺素和多巴胺相似，可同样被神经末梢摄取、贮存和释放,但生理效应远较正常递
12、质为弱，故称为假性神经递质。,概念,正常与假性神经递质的产生,脱羧酶,-羟化酶,假性神经递质增多,肝功能障碍,(四)、血浆氨基酸失衡学说 Theory of plasma amino acid imbalance,1,1,氨基酸平衡思考题,以上两图中哪一个才是正常时氨基酸平衡图？,氨基酸平衡图,1、血浆氨基酸失衡特征,肝功能障碍,2、血浆氨基酸失衡的发生机制 pathogenesis of plasma amino acid imbalance,1）芳香族氨基酸增多的原因,胰高血糖素,组织蛋白分解代谢,AAA释放入血,肝功能障碍,AAA降解能力,2）支链氨基酸减少的原因,高胰岛素,组织摄取和利
13、用支链氨基酸,BCAA释放入血,肝功能障碍,3、血浆氨基酸失衡与肝性脑病 plasma amino acid imbalance and hepatic encephalopathy,失衡的后果,血脑屏障,假递质、5-HT形成,肝功能障碍,血浆氨基酸失衡学说 是假性神经递质学说 的补充和发展,（五）、其他神经毒质的作用,锰、硫醇、酚类、脂肪酸等可通过多种途径干扰中枢神经系统的正常功能而发生脑病。,如硫醇抑制尿素合成干扰氨解毒；抑制线粒体呼吸；抑制脑细胞的Na+-K+-ATP酶活性 短链脂肪酸抑制脑细胞的Na+-K+-ATP酶活性，干扰膜离子转运，使神经传递功能障碍,三、肝性脑病的影响因素,in
14、fluencing factors of hepatic encephalopathy,外源性氮负荷增加,上消化道出血 过量蛋白质饮食 输血,1、氮的负荷增加,内源性氮负荷增加,肝肾综合征 便秘 感染,2、血脑屏障通透性增强,机制： IL-6、TNF-增多 高碳酸血症 脂肪酸 饮酒,3、脑敏感性增高,当使用镇静、麻醉及氯化氨等药物，易发生肝性脑病，便秘，酒精中毒也可作为肝性脑病的诱因。 机制： 大脑长期受一些毒性物质作用的结果大脑缺乏某些必须的物质,四、防治的病理生理基础 Pathophysiological base of prevention and treatment,减少氮负荷,避免饮食粗糙,防止便秘,(一)、防治诱因,注意预防因利尿、放腹水低血钾等情况诱发肝性脑病,慎用镇静、止痛及麻醉等药物,（二）、对症治疗,1.营养支持 2.降低血氨,首日禁食蛋白质 提倡进食蛋白质,口服缓泻剂 肠道灌洗 药物治疗 二糖酶抑制剂 左旋肉碱 抗生素 L-鸟氨酸-L-天门冬氨酸 BCAA、左旋多巴等,（四）、肝移植,（三）、经皮经肝肝内门-体分流术,1.肝细胞移植 2.肝移植,思考题,1、严重肝病时内源性内毒素血症是如何发生的？ 2、试述肝功能不全患者血氨水平升高的机制。 3、何谓假性神经递质？它是怎样引起肝性脑病的？ 4、试述血浆氨基酸失衡引起肝性脑病的机制。,谢 谢,Thanks,