最新：真菌感染现状与药物合理应用7修-文档资料.ppt

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1、概 况,治 疗,真菌及真菌感染,诊 断 (宿主、临床表现、微生物、病理 ),药物分类及特点,指南推荐,分级治疗,预 后,1,真菌（Fungus）一词的拉丁文 Fungus 原意是蘑菇。 真菌是生物界中很大的一个类群，世界上已被描述的 真菌约有 1万属12万余种，真菌学家戴芳澜教授估计中国大约有4万种。,真菌学基础知识,2,什么是真菌 ? 1、概念 由单细胞或多细胞构成的一种真核细胞型微生物；有真正的细胞壁和细胞核，不含有叶绿素和其他光合色素，营养体通常是丝状且有分枝的结构，细胞壁的主要成分为几丁质或纤维素，并且是吸收营养的生物群。 包括酵母、酵母样菌、霉菌、蘑菇和锈菌（与医学的关系不大）。,真

2、菌学基础知识,3,几丁质与纤维素 几丁质是大多数真菌细胞壁的主要成分，以-1,4-N-乙酰氨基葡糖为单元的无支链多聚体，包括子囊菌、担子菌、半知菌类和低等的壶菌。 纤维素是以 -1,4-葡萄糖链为单元的多聚体，包括卵菌纲、前毛壶菌纲、粘菌目和子囊菌的个别种。 还有一类非纤维质的葡聚糖也在许多真菌类群的微纤丝和基质中出现，这种葡聚糖被认为是由葡萄糖单元构成的带有支链的多聚体，由于构成复杂，大多数葡聚糖的结构还没有完全弄清。,4,2、真菌与植物、动物、细菌的区别,（1）与植物的区别 无叶绿素，不能进行光合作用； 没有像植物一样的组织结构； 细胞壁的主要成分为几丁质、半纤维素等；,真菌不是植物，不含

3、叶绿素，无根、茎、叶的分化。,5,（2）与动物的区别,真菌细胞有细胞壁，而动物没有 真菌吸收营养，动物可以吞噬食物 胚胎阶段无胚囊,6,（3）与细菌的区别,真菌比细菌大几倍至几十倍。 真菌细胞结构比细菌复杂，细胞壁缺乏肽聚糖，其坚韧性主要依赖于多聚N-乙酰基葡萄糖构成的甲壳质(Chitin)（75%）和蛋白质（25%）。 由于不含肽聚糖，真菌不受青霉素或头孢菌素的作用。 真菌的细胞膜与细菌的细胞膜区别在于前者有固醇(sterol)而后者无。 细胞内有较为典型的核结构和细胞器。,7,（4）真菌与其他生物的异同,粘菌：无细胞壁，有核， 繁殖产生孢子。 藻类：光合色素-自养生物。 Fungi：无根、

4、茎、叶，异养 贮藏物质： 糖，脂肪 高等植物：有根、茎、叶，自养 贮藏物质：淀粉。,8,1、菌丝（hypha）,真菌的孢子以出芽方式繁殖，在适宜的环境下由孢子长出芽管，芽管延长呈丝状，称菌丝。 菌丝又可长出许多分枝，交织成团称为菌丝体。 按功能分：营养菌丝、气生菌丝、生殖菌丝 按物理性状分：有隔菌丝、无隔菌丝 按形态分：螺旋状、球拍状、结节状、鹿角状、梳状,真菌的形态与结构,9,孢子系真菌的繁殖结构，按形成方式分为有性孢子和无性孢子两种 有性孢子 无性孢子,2、孢子（spore）,真菌的形态与结构,10,3、菌落（colony) 真菌孢子和菌丝经大量繁殖后形成的真菌集团。主要的类型有： 酵母型

5、菌落：为单细胞真菌的菌落形态，菌落光滑湿润，柔软而致密。与一般细菌菌落相似，在光学显微镜下可见单细胞性的芽生孢子，无菌丝。如新生隐球菌。 类酵母菌落：外观与酵母菌落一样，部分单细胞真菌在出芽繁殖后，芽管延长不与母细胞脱落，形成假菌丝。如白假丝酵母菌。 丝状型菌落：是多细胞真菌的菌落形式，由许多疏松的菌丝体构成。菌落呈棉絮状、绒毛状或粉末状，菌落正背两面呈不同颜色。,真菌的形态与结构,11,A.单细胞真菌,单细胞真菌呈圆形或卵圆形，常见于酵母和类酵母菌，对人类有致病的主要有：新生隐球菌的白假丝酵母菌。 这类真菌以出芽方式繁殖， 芽生孢子脱落后形成新的 独立个体。,真菌的形态,12,多细胞真菌能长

6、出菌丝，菌丝延伸分枝，并可以长出孢子。 菌丝和孢子的形 态不同，常作为 鉴别多细胞真菌 的重要标志。,B.多细胞真菌,真菌的形态,13,真菌分类,14,按菌落形态 霉菌（多细胞）：有菌丝及孢子 酵母（单细胞）： 酵母菌：无菌丝，产生芽生孢子 酵母样菌：有真假菌丝，无子囊 双相真菌：菌落形态转化（皮炎芽生菌、荚膜组织胞浆菌）,按致病性 真性致病菌： 组织胞浆菌，球/副球孢子菌、 皮炎芽生菌，孢子丝菌 条件致病菌： 念珠菌、隐球菌、 曲霉菌、毛霉菌,真菌种类,念珠菌类 念珠菌属：白色、热带、克柔、平滑 隐球菌属：新型 曲菌类 曲霉菌属 双相型真菌 组织胞浆属 毛霉目 毛霉菌属,生物学分类,临床分类

7、,白色念珠菌 非白念珠菌 热带、克柔、平滑 隐球菌属：新型 曲菌类 曲霉菌属 其它少见真菌 组织胞浆属、毛霉菌属,真菌感染的部位,如花斑癣、甲真菌病、口腔念珠菌感染,16,“两高、两低、一快”,真菌感染现状,发病率高（占院感5-10%） 死亡率高（ICU50% ；IA7090%） 病情恶化快： 念珠菌血症 诊断后48h死亡率40%。 临床诊断率低、实验室诊断率低 85%的ICU无法获得及时诊断及治疗。 50%的ICU血培养呈阴性，尸检诊断。 真菌感染病情进展迅速，变化快,17,深部真菌感染发病率上升的原因,广谱抗生素的广泛应用，导致体内微生态失衡，内源性真菌繁殖而致病。 免疫病和器官移植患者大

8、剂量激素/免疫抑制剂的应用，使真菌的机会性感染也随之增加 。 肿瘤化疗导致中性粒细胞减少甚至缺乏，是真菌感染的高危因素。 导管插管 介入治疗 HIV/AIDS的流行，机会性真菌感染增加。AIDS患者约8590%有念珠菌感染。 近年来新的检测诊断真菌感染的设备和技术，使真菌的检出率也有所增加。,18,真菌的致病性,致病条件 1、毒力：具有内毒素样活性的胞壁糖蛋白，烟曲霉、黄曲霉致组织出血坏死。 2、粘附力：白假丝酵母菌，芽管形成，粘附力增强 3、抗吞噬作用：新生隐球菌荚膜可有效抵抗吞噬细胞的吞噬作用。 4、改变宿主细胞功能：烟曲霉和白假丝酵母菌的热休克蛋白HSP90可与宿主细胞和血清蛋白结合使之

9、功能改变。,19,致病形式,1、致病性真菌感染：多见于外源性真菌感染。浅部真菌病如皮癣。 2、条件致病性真菌感染：多见于内源性真菌感染。深部真菌病如肺假丝酵母菌病。多见于机体抵抗力下降患者。 3、真菌超敏反应性疾病：食入或吸入某些真菌的孢子或菌丝体时引发的各种超敏反应。如荨麻疹、变应性皮炎、哮喘等。,20,侵袭性真菌病的病原学,主要致病菌为： 念珠菌 曲霉菌 隐球菌,21,侵袭性真菌病高危患者,中性粒细胞缺乏症 免疫抑制（干细胞移植、脏器器官移植） 艾滋病和其他免疫缺陷 长期大量广谱抗菌药物和/或皮质激素的应用 长期留置插管 糖尿病 恶性肿瘤 静脉药瘾者 严重疾病（严重烧伤、创伤、G-杆菌脓毒

10、症 ） ,22,确诊（Proven）困难！,不易获取合格标本，危重患者难以承受可以确诊的侵入性检查,23,IFD的诊断,临床和实验室诊断率低,约有高达85%的播散性念珠菌病患者无法获得及时和正确的诊断，并给予适当的抗真菌药物治疗。 约有高达50%的播散性念珠菌病患者血培养呈阴性，通常是在死亡后解剖才被诊断出来。,Carlson R. Oncology Times Jan, 1992;16,17, 45 Holmberg K. Meyer RD eds. Diagnosis and Therapy of Systemic Fungal Infections. Raven Press 1989:

11、36-46,对IFD的诊断：综合分析，分层诊断,级别 宿主因素 临床特征 微生物学 组织病理学 确诊 临床诊断 拟诊 /+ 未确诊 + - - -,高危因素,症状 影像学,25,IFD的诊断,确诊,IFD的诊断,临床诊断,IFD的诊断,临床诊断,29,临床诊断,IFD的诊断,1-3-D-葡聚糖测定（G试验）原理,1-3-D-葡聚糖是真菌细胞壁的共有成分，通过检测1-3-D-葡聚糖的含量可用于评估患者是否真菌感染或感染的程度,1-3-D-葡聚糖测定的正常值,10pg/ml 以下 无真菌感染 10-20pg/ml 病情观察期 大于20pg/ml 真菌感染,半乳甘露聚糖测定原理,由于曲霉感染机体至机

12、体应答产生抗体二周后才有显著升高。抗体检测对侵袭性曲霉感染的早期诊断帮助不大。 抗原检测在曲霉感染的免疫学诊断中倍受青睐。抗原检测的标本可取血清、尿液、脑脊液及BAL 液等。 被检测的抗原成分主要是半乳甘露聚糖(galactomannan , GM) 脂多糖。血清GM在感染后24 h即可检测出,并与病情严重程度一致。 抗原检测方法较常用的是EL ISA、RIA 和乳胶凝集试验等。抗原检测的敏感性和特异性因方法而异。,32,曲霉感染抗原检测的优点,结果稳定：检测不受患者免疫功能状况的影响; 敏感性强：在临床症状出现同时或之前,便可在体液中检测出特异性抗原,故适宜于早期诊断; 可判断预后及疗效：抗

13、原浓度可随病情活动而变化,故有助于疗效的判定。,正确判断药敏试验报告,1、不易找到真正的致病真菌 正常人呼吸道和肠道均可存在少量的真菌 标本中培养阳性不能提示感染 目前无敏感指示系统感染真菌的指标 2、如何分析真菌实验报告？ 念珠菌是正常人体胃肠道和咽部的正常菌群，所以不能以这些部位涂片见到孢子或培养出念珠菌即作为真菌感染依据，必须与临床表现相结合来确定诊断。,34,3、如何分析实验报告？ 念珠菌血症是造成高死亡率的重要因素，但某些病人血培养真菌阴性时也能发生系统性念珠菌感染。这一现象提示如发生念珠菌血症不仅应作为需开始系统抗真菌治疗的指征，同时应注意是否有胃肠道念珠菌扩散，有无其他系统的真菌

14、感染。,正确判断药敏试验报告,如何分析实验报告？,其他无菌体液，如腹水、胸水、胆汁、脑脊液、新鲜尿液中检出念珠菌，其临床价值远高于胃肠道和咽部标本，阳性结果也应视其为临床开始抗真菌治疗的充分根据。,如何分析实验报告？,对血液培养真菌阴性，如何来判定其有否扩散性真菌感染？扩散性真菌感染中，内眼炎是仅次于真菌培养阳性的指标，对高危病区和人群作眼科检查并采集相应标本作念珠菌涂片和培养（采二根拭子）是有重要意义。,有意义的涂片结果,机体内部标本如血液、腹水、C5F、脓肿穿刺液等 新鲜尿液见到大量菌丝及孢子 口腔、阴道、支气管灌洗液见到酵母样菌应作培养确定 组织真菌涂片,MIC真菌药敏更有参考价值,局部

15、真菌感染在参考真菌药敏结果的同时还应根据不同药物在不同组织中的药代特征，蓄积浓度，MIC与蓄积浓度的关系、抗真菌谱等考虑其有效性和病人对抵抗不良反应的能力来选择抗真菌药物。 在药物浓缩部位感染时，既是 I或SDD的药物也有应用价值或在加大剂量后有应用价值 真菌药敏报告应同时参考S、 I 、R和MIC，MIC结果可结合组织浓度判断药物的有效性,在局部真菌感染时更应依据MIC和组织药物浓度判断敏感性,组织药物浓度的测定,是联系药敏试验和临床用药的桥梁 以FLC为例： 剂量 组织浓度 100mg/d 6g/ml 400mg/d 20-30g/ml 800mg/d 40-60g/ml Rex JH,

16、Clin Microb Rev 1993, 6: 367-381,体外抗真菌药敏试验与体内疗效的一致性,NCCLS M27-A 600余株念珠菌MIC值：分离自150余例AIDS的食管念珠菌病，一致性好；治疗失败者，MIC值大于64 g/ml 90-60原则MIC值与临床疗效 药敏试验敏感菌株：90%对治疗有效 药敏试验耐药菌株：60%对治疗有效 Mahmoud A.G, JCM 1996, 34:489-495；Rex J,CID 2002, 35: 982-989,体外抗真菌药敏试验指导用药,以FLC为例 MIC 剂量 4g/ml 100mg/d 4-8g/ml 200mg/d 8-16g

17、/ml 400mg/d 16-32g/ml 800mg/d Hopenthal et al, Diagn Microb Infect Dis, 2004, 48:153-160,实验室一级危象,血液中培养检出白色念珠菌，提示有播散系统性感染 脑脊液及其他无菌体液培养检出白色念珠菌或其他念珠菌属 无插管或新换尿管尿液培养真菌计数5万cfu/ml,实验室二级危象,粪便涂片念珠菌20-30/油镜或占50%以上 痰标本涂片或培养未见细菌，有大量菌丝及孢子。真菌数每油镜视野20 口腔涂片未见细菌。真菌数2025/视野，有菌丝。培养：纯培养真菌 阴道：培养出白色念珠菌。涂片见到菌丝和孢子,实验室三级危象,

18、其他念珠菌、隐球菌、双相型真菌、曲霉菌、接合菌及新月孢子菌不属正常菌群，一旦阳性并排除污染后有诊断意义 痰涂片细菌占1/3，真菌小分生孢子占2/3，未见菌丝 粪便涂片G菌仅占1/4，G菌占1/4，真菌占2/4，少量真菌菌丝 口腔念珠菌培养阳性，涂片见到菌丝和孢子,组织病理学,活检组织可直接用荧光显微镜快速而特异 地查出真菌并进行分类: 念珠菌为发芽的酵母和假菌丝 隐球菌呈厚荚膜圆形酵母菌 曲霉菌及很多其他真菌呈不相连的菌丝 接合菌的菌丝相连,46,侵袭性真菌病（IFD）诊断程序总结,原发性IFD多见于社区获得性感染，宿主可以没有真菌感染的危险因素，临床过程相对缓和，凶险程度较轻，临床处理尽量确

19、诊治疗 继发性IFD大多为医院获得性感染，宿主存在比较明确的真菌感染高危因素，临床过程急骤，需综合分析，及时行拟诊治疗或临床诊断治疗。,47,IFD的治疗,48,IFD治疗的4个阶段-1,高危但无明确证据及症状,49,IFD治疗的4个阶段-2,高危有症状但没有诊断依据,50,高危并有一些证据,IFD治疗的4个阶段-3,51,IFD治疗的4个阶段-4,有确凿的真菌学证据,52,抗真菌药物,53,各类抗真菌药作用机制及位点,54,IFD中各种念珠菌感染所占的比例,念珠菌中，白色念珠菌最多约占50%70%。其他念珠菌（热带、光滑、近平滑念珠菌）所占份额在上升。,55,人体内白念的主要分布,消化道 5

20、0% 阴道 20%30% 咽部 14% 皮肤 2% 念珠菌多侵犯呼吸道、消化道、泌尿道、眼及血流！,56,病例,患者，男，58岁，因脑出血住院接受手术。术后因肺部感染，医师先后给予多种抗菌药物治疗，并予以机械通气、经锁骨下留置静脉导管进行中心静脉高营养等支持治疗。28天后，患者体温升高达39.5，复查胸片肺部感染较之前好转，血培养、中心静脉导管尖端培养均为白念珠菌。药敏结果显示对氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、两性霉素B、氟胞嘧啶和卡泊芬净敏感。,诊断：静脉导管相关性念珠菌菌血症。,57,诊断依据之一：念珠菌感染最常见的危险因素,使用广谱抗菌药物、 使用中心静脉导管、外周静脉高营养、 ICU患者接

21、受肾脏替代治疗、 粒细胞缺乏、植人人造装置和接受免疫抑制剂治疗(包括糖皮质激素、化疗药物和免疫调节剂)。,58,诊断依据之二：临 床 特 点,临床表现： 念珠菌血症：38以上高热（发生率75%），广谱抗菌药物治疗无效 播散性念珠菌病：持续发热，肌肉疼痛，肾功能障碍和心衰等，CT扫描可见实质脏器的真菌性损害 预后： 一旦发生念珠菌血症，死亡率达6080,59,诊断依据之三：微生物检查,念珠菌培养产生酵母样菌落。显微镜下，念珠菌在玉米吐温琼脂培养基上除光滑念珠菌外大部分均可产生假菌丝及芽孢，白念珠菌还可产生厚膜孢子。在37血清中培养23h，可长出芽管，是重要的实验室鉴别特征。,本例患者血培养及静脉

22、导管培养白念珠菌阳性,60,抗念珠菌感染临床选药围绕5个方面因素,中性粒细胞数量 微生物学检查结果，尤其是血培养的结果 病情严重程度 近期有无唑类药物接触史 诊断级别。 此外潜在的药物间相互作用, 肝、肾功能, 可能的抗真菌药物不良反应等因素也应充分考虑,Clinical Practice Guidelines for the Management of Candidiasis: 2009 Update by the Infectious Diseases Society of America,61,62,治疗方案：,鉴于患者为中年男性，非粒缺，不存在血流动力学不稳定情况，先前未使用吡咯类抗真

23、菌药，根据指南宜选用氟康唑。 方案：氟康唑800mg iv.gtt, q.d, 用一天，而后改为400mg，iv.gtt, q.d,63,方案分析: 该方案为非粒缺患者念珠菌菌血症治疗最常用的方案，近平滑念珠菌感染通常与静脉导管相关(A-)，氟康唑对包括近平滑念珠菌的念珠菌属具有良好的抗菌活性，但光滑念珠菌对其呈剂量依赖性敏感，克柔念珠菌对其耐药。总体评价不良反应少, 价格相对便宜, 口服生物利用度高。,64,适应症对比（SFDA approved）,侵袭性念珠菌感染挽救性治疗的有效药物,包括先前有唑类药物治疗史和克柔念珠菌感染,65,66,吡咯类抗真菌药可致肝毒性反应，多表现为一过性肝酶升高

24、，偶可出现严重肝毒性反应，包括肝衰竭和死亡 原则上在治疗过程中，如果血清ALT轻、中度增高，但无明显的肝功能不全的临床表现时，可在密切监测肝功能的基础上继续用药。 当ALT升高达5倍以上，并出现肝功能不全的临床表现时，应考虑停药，并密切监测肝功能。,该患者用氟康唑后药师需要注意什么？,67,氟康唑的不良反应,氟康唑对真菌细胞色素P450依赖酶的结合力远高于哺乳类动物，因此对人体无明显的肝毒性；为本类药物中不良反应最低者 对皮质类固醇激素合成亦无明显的抑制作用； 多数患者耐受性良好，有轻微肠胃道症状、皮疹、头痛、头昏、剥脱性皮炎等。 禁忌症：肝功能异常、妊娠及哺乳妇女避免使用，16岁以下患者不建

25、议使用。,68,伊曲康唑不良反应,不作用于哺乳动物的细胞色素P450依赖酶，安全范围较大。 长期应用消化道不适，（12.5%) 能耐受。 伊曲康唑肾毒性明显低于两性霉素B脱氧胆酸盐。 其引起肝损害多表现为胆汁淤积。对充血性心力衰竭或在伊曲康唑治疗中出现心衰或症状加重的患者，应慎重。,69,伏立康唑不良反应,伏立康唑的肝肾毒性明显减少，其肝毒性具有剂量依赖性。另外，应用伏立康唑可出现短暂视觉障碍和幻觉，一般停药后多可恢复,70,本例患者需治疗多久？,对无粒细胞缺乏者, 对无明显合并症的念珠菌血症患者，疗程为血培养阴性且临床症状明显缓解后维持2周 对粒细胞缺乏者,对无明显合并症的念珠菌血症患者，疗

26、程为血培养阴性且临床症状明显缓解、粒细胞缺乏缓解后维持2周。,71,方案一：卡泊芬净 70mg ,iv.gtt, q.d，一天后改为：50mg ,iv.gtt, q.d 方案二：米卡芬净 100mg iv.gtt, q.d 方案分析：上述两方案使用的治疗念珠菌菌血症感染新药棘白菌素类，对念珠菌和曲霉具有良好抗菌活性，但对近平滑念珠菌作用较差，对隐球菌作用较差，上述两方案一般用于重症，或血流动力学不稳定，或曾用过吡咯类抗真菌药的患者，临床治疗效果好，患者耐受性好，唯独价格昂贵。,若患者使用氟康唑治疗后病情不见好转，并逐渐严重，血流动力学不稳定，应用何药物治疗方案？,72,棘白菌素类,棘白霉素类药

27、物的相对分子质量比较大，口服生物利用度低，故均不能口服给药，很少透过血脑屏障 为真菌细胞壁的葡聚糖合成酶抑制剂，哺乳类细胞无细胞壁，故对人体的毒性较低。 对念珠菌属和曲霉菌属具有很高的抗菌活性，体外抗菌活性研究表明棘白霉素类对念珠菌属是杀菌剂，对于曲霉菌属是抑菌剂，对耐氮唑类药物的白色念珠菌,光滑念珠菌, 克柔念珠菌和其他念珠菌具有良好的抗菌活性。 对新型隐球菌,毛孢子菌属,镰孢属或结合菌无效。,73,卡泊芬净,卡泊芬净适用于确诊和对其他药物耐药的侵袭性念珠菌,曲霉菌感染或联合治疗； 推荐剂量：70mg 静脉滴注 D1,继之50mg/d 静脉滴注。 食道念珠菌病：50mg/d 念珠菌血症、念珠

28、菌病：70或50mg/d 经验治疗（中性粒细胞减少伴发热一线用药）,74,卡泊芬净,口服不吸收，静脉用药，蛋白结合率97，在肝内代谢，尿中排出41，粪便中34 与其他药物之间相互作用少，代谢与P450 无关，但环胞素可增加血浓度。 老人无需调整剂量；肾功能不良者需调整给药剂量 应缓慢静脉给药(约 1 h) ,不能用含葡萄糖制剂稀释,75,米卡芬净,水溶性半合成脂肽抗真菌 广谱、仅静脉用药应缓慢静脉给药(约 1h) 。 血浆蛋白结合率高, 99.8%，半衰期 1315h 肝脏代谢， 10%左右原形药物经肠道排泄。尿排出量1%，肾功不良无须调整剂量。 米卡芬净和阿尼芬净在美国尚未批准用于治疗侵袭性

29、真菌感染。 食道念珠菌病:150mg/d 在骨髓干细胞移植患者念珠菌感染的预防：100-200mg/d 临床可单独或与其他全身性抗真菌药物合并用于对目前临床常用抗真菌药不能耐受或已产生耐药菌的病人的治疗,76,阿尼芬净,FDA批准的阿尼芬净的适应证有:念珠菌血症和其他类型的念珠菌感染,食道念珠菌病。 为静脉注射剂型。肾功不良无须调整剂量 食道念珠菌病:初始冲击剂量为100 mg,随后为50 mg/d,疗程根据患者临床反应。大多数患者要14 d,或症状消失后后再予7 d。 念珠菌血症和其他深部念珠菌感染:第1天初始冲击剂量为200 mg,随后为100mg/d。疗程:在血培养阴转后,继续给药14

30、d。,77,棘白菌素类不良反应,卡泊芬净通常耐受性好,其不良反应主要包括静脉炎/血栓性静脉炎、发热、寒战、头痛等 米卡芬净耐受性好, 不良反应主要包括高胆红素血症(发生率为3. 3% ) 、恶心( 2. 4% ) 、腹泻(2. 1%) 、白细胞减少和嗜酸粒细胞增多。 阿尼芬净在50100 mg/d治疗剂量范围内耐受性好。常见输液相关的不良事件包括血压过低以及恶心、呼吸困难、面潮红、头晕；未见过敏反应的报道；有转氨酶升高的报道。,78,若本例中的患者发现用广谱抗菌药物后高热持续，如尚未做微生物学检查，是否可先经验用药？,非粒细胞缺乏发热患者怀疑为播散性念珠菌病的经验治疗 目前很难界定对此类患者行

31、经验性治疗的临床标准，经验性治疗应只针对存在侵袭性念珠菌病危险因素、伴无已知原因所致发热的重症患者，且应基于对危险因素的临床评价、侵袭性念珠菌病血清学标志物和（或）非无菌部位的培养结果。如并无念珠菌寄殖,则宜延缓抗真菌经验治疗。避免过度应用导致毒性反应和耐药。 此类患者经验治疗首选氟康唑和棘白菌素类，两性霉素B或其脂质体作为替代。,79,粒细胞缺乏发热患者怀疑为播散性念珠菌病的经验治疗,粒细胞缺乏患者经恰当抗菌药物治疗47 d后仍持续发热,原因不明者可予以经验性抗真菌治疗。一旦开始治疗,疗程应持续至粒细胞缺乏症缓解。 对此类患者，除念珠菌感染外，还应考虑霉菌感染的可能，应选用可同时覆盖两者的药

32、物，包括脂质体两性霉素B、伊曲康唑，卡泊芬净或伏立康唑。两性霉素B毒性较大，氟康唑抗菌谱窄，均不宜选用。 两性霉素B 脂质体(中位剂量每日3 mg/ kg)与两性霉素B (中位剂量每日0. 6 mg/ kg) 相比,临床疗效大致相仿,但安全性更好,并可降低深部真菌感染的发生率,尤其是对于接受骨髓移植患者(A-) 伊曲康唑(200 mg 静脉滴注2 次/ d 2 d ,而后1 次/ d 12 d ,继以每日口服液400 mg) 与两性霉素B(每日0. 7 mg/ kg) 相比,深部真菌感染的发生率和病死率大致相仿,但毒性更低 ，可作为不能耐受者的替代 伏立康唑在预防高危患者深部真菌感染方面优于两

33、性霉素B 脂质体(A-) ,但有争议。因此,伏立康唑主要限用于接受同种异体骨髓移植患者和白血病复发患者。,80,治疗光滑念珠菌感染推荐首选使用棘白菌素类治疗。如果患者初期治疗使用了唑类药物, 患者的病情有好转、血培养转为阴性, 可以继续使用唑类治疗。 指南强调根据培养菌种结果选择药物，可见对于血源性感染病原菌，鉴定到种的水平十分必要。但在调整药物时应以临床改善、真菌学清除为主要依据，体外药敏结果只作参考。,如本例患者微生物学检查结果之前先采用氟康唑进行经验治疗，之后血培养结果为光滑念珠菌感染, 治疗药物是否需要改变？,81,若本例患者只具有真菌感染高危因素，而无临床症状，尚未发热，如何判断是否

34、需要预防治疗？,侵袭性念珠菌病好发于肝、胰腺和小肠移植患者，其中肝移植患者风险最高。尽管尚缺乏研究证据，专家认为对小肠移植患者也应行预防性治疗。对其他实体器官移植患者则不需进行预防性治疗。 预防性用药可显著降低ICU患者侵袭性念珠菌病的发生率，但在提高患者生存率方面并未显示出优势。 对接受化疗和干细胞移植的患者，在粒细胞缺乏期应予预防性抗真菌治疗，可选用氟康唑、泊沙康唑和棘白菌素类药物。 故本例患者无需预防治疗,82,念珠菌血症治疗续,所有念珠菌血症患者均应接受眼科检查，一般在疾病控制后或粒细胞缺乏纠正后进行。目的在于及时发现并干预眼内炎，推测有无组织播散，判断是否须延长疗程。 在血培养阳性2

35、4小时内开始抗真菌治疗可降低患者死亡率。 治疗后应每日或隔日一次复查血培养，直至结果阴性。,83,念珠菌血症治疗药物总结,对念珠菌血症患者，无论有无粒细胞缺乏，新指南倾向于将棘白菌素类作为首选。绝大部分念珠菌体外对该类药物敏感，仅少数近平滑念珠菌对其耐药。 1）无粒缺，临床情况稳定、近期未接受吡咯类治疗者,亦可选用氟康唑 2）无论有无粒缺，临床情况不稳定、病情较重，病原真菌不明者推荐使用抗菌谱更广的两性霉素B或棘白菌素类 3）新生儿播散性念珠菌病通常选用两性霉素B。氟康唑(每天612 mg/ kg) 对少数新生儿有效。 当鉴定出病原真菌时,即可预测抗真菌药的敏感度： 1）光滑念珠菌感染：推荐棘

36、白菌素类。两性霉素B同样有效，但价格较高并有潜在毒性。 2）近平滑念珠菌感染，推荐初始治疗用氟康唑或两性霉素B。 3）克柔念珠菌感染，可选用棘白菌素类、两性霉素B或伏立康唑。伏立康唑用于治疗氟康唑耐药的严重侵袭性念珠菌病。 粒细胞缺乏发热患者怀疑为播散性念珠菌病的经验治疗中，两性霉素B脂质体为一线用药，伊曲康唑，伏立康唑，卡泊芬净备选。,84,曲霉感染,85,微生物和致病性,主要致病菌： 烟曲霉（A. fumigatus） 黄曲霉（A. flavus） 黑曲霉（A. niger） 土曲霉（A. terreus） 构巢曲霉（A. nidulans）,86,曲霉病感染途径：,门户感染：呼吸道、窦道

37、、皮肤等； 血行播散； 周围感染灶直接扩散：全身各器官、组织 曲霉菌最常侵犯肺脏,87,侵袭性曲霉病的高危病人：,长期中性粒细胞减少症和严重的GVHD患者、 肺移植患者、部分肝移植者， HIV 阳性，糖尿病，恶性肿瘤，放疗化疗 长期大剂量皮质激素者 某种遗传性免疫缺陷病。 尿毒症，营养不良，长期使用广谱抗生素,88,临 床 特 征,临床表现： 特异性差，可有发热，胸痛，咳嗽，咳痰，咯血，鼻窦疼痛等。 侵袭性肺曲霉病：1）胸膜性胸痛；2）咳血或痰血；肺部CT扫描常可见密度均匀的“曲霉球”，上方有特征性新月型透亮区Halo征。 预后： 骨髓移植患者的侵袭性肺曲霉病死亡率高达90。,89,实验室检查

38、,肺曲霉病者痰液检出曲霉率不高，痰培养阳性率仅为10%20%，血培养曲霉的阳性率几乎为0，为提高真菌检查阳性率，一种革兰染色是不够的，应加做KOH涂片染色，直接镜检，或经乳酸棉酚蓝染色后镜检。 IPA确诊标准是组织病理性检查见曲霉丝和（或）同一部位曲霉培养阳性或侵袭性操作如纤维支气管镜等方法所取组织培养阳性。,90,病例,患者，男性，40岁，因“慢性粒细胞白血病行异基因造血干细胞移植术后3年，发热伴咳嗽3天”入院，3年前患者以乏力伴白细胞增高起病，后确诊为慢性髓细胞白血病慢性期，2005年4月行异基因造血干细胞移植术。移植5个月后出现四肢皮疹，口腔黏膜白斑和胆红素升高，考虑合并慢性移植物抗宿主

39、病，门诊以甲泼尼龙，环孢素和骁悉治疗，症状好转后逐渐减量维持治疗。三天前无明显诱因出现发热，体温最高达39.5度，无畏寒，伴咳嗽，偶有黄痰，当地检查CT示双肺炎症。,91,入院体检体温38.5度，呼吸急促，双肺可闻及细湿罗音，无哮鸣音，化验WBC 18.23*109,N 77.9%,胸部CT显示双肺斑片及结节影。 初步诊断： 肺部感染 慢性髓细胞白血病异基因造血干细胞移植术后,92,诊疗经过,入院后予泰能联合替考拉宁抗感染，但患者体温仍然升高反复，3天后查胸部CT显示双肺片状高密度实变影，其内可见支气管充气相，周围可见毛玻璃样改变。 考虑真菌感染，加用伊曲康唑0.2g iv.gtt q.d，患

40、者体温无明显下降，并出现胸闷气急，血氧饱和度降低至90%左后，5天后复查胸部CT双肺感染加重，痰培养见烟曲霉，行CT引导下病灶穿刺，病理提示曲霉（+）。 最后诊断： 侵袭性肺曲霉病（IPA） 慢性髓细胞白血病异基因造血干细胞移植术后,93,治疗和转归,停伊曲康唑，改伏立康唑0.2g iv.gtt b.i.d 三天后患者体温恢复正常，胸闷气急症状明显缓解，血氧饱和度升高至95%以上，停用泰能与替考拉宁，继续予伏立康唑单药抗真菌治疗，2周后复查胸部CT病灶较前明显减少，停用静脉滴注，改用伏立康唑片口服治疗，1个月后复查胸部CT病灶基本吸收。,94,讨论,曲霉为条件致病菌，机体免疫功能受抑制或损伤时

41、易感染，最多见于长期中性粒细胞减少症及器官移植者 本病例发生于移植后3年余，可能与长期服用糖皮质激素及服用免疫抑制剂抗排异反应有关。,95,本例患者一开始抗真菌治疗是在拟诊的情况下（高危因素+临床表现）用伊曲康唑进行经验性治疗。 指南：在高度怀疑侵袭性曲霉病的患者中,应在诊断评价的同时及早进行抗真菌治疗(A-I). 实施方法：对曲霉病高危患者进行系统性连续监测 每周两次胸片或胸部CT，或真菌检查，或真菌抗原检测，如发现阳性结果，立即开始抗真菌治疗。,本例患者抗真菌治疗时机是否合适？,96,临床开始早期经验性治疗的适应证,1新的发热（体温正常或已下降）或持续性发热伴白细胞 2除外尿路、肺、实质脏

42、器、脓肿、鼻窦、伤口等细菌感染 3更换抗生素，疗效不佳。（抗生素种类不影响引起真菌感染的种类） 4高危患者痰液，尿液中发现真菌，菌丝 5高危病人同时在两个部位，两次以上找到真菌。 考虑真菌感染，去除深静脉导管，行血培养及其他部位培养，酌情给予抗真菌治疗。,97,曾经侵袭性肺曲霉病的治疗一般以两性霉素B为首选药物， 伊曲康唑也有效，2001年2月，卡泊芬净被美国FDA批准，作为侵袭性曲霉感染的二线治疗药。2002年5月，伏立康唑被FDA批准为曲霉感染的首选药物。 迄今FDA仅批准伏立康唑和两性霉素B脂质体用于侵袭性曲霉病的初始治疗。伊曲康唑和卡泊芬净批准用于侵袭性曲霉病的补救治疗,本例患者初始治

43、疗用伊曲康唑是否合适？,98,呼吸系统曲霉病治疗指南,99,初始治疗伏立康唑,剂型：口服和注射 剂量：成年人口服：首剂负荷：第1日400mg, bid, 以后 200mg, bid。 成年人静脉：首剂负荷：第1日6mg/kg ,q12h,以后3 4mg/kg , q12h。 剂量与肾功能： 静脉制剂中含有环糊精助溶剂, 后者在肾功能不全患者体内蓄积, 因此不推荐在肌酐清除率低于50mgmin- 1的患者中应用; 口服制剂则不需要在肾功能不全患者中调整剂量, 但它是唯一轻至中度肝功能不全患者需要调整剂量的三唑类药物。 两性霉素B脂质体通常为初始治疗的备选药物。用于首选治疗无效或不能耐受的患者,1

44、00,本例患者伊曲康唑静脉给药5天，症状反而加重，换用伏立康唑治疗后有效，提示伏立康唑对伊曲康唑产生耐药的烟曲霉仍有较好疗效。,101,伊曲康唑伏立康唑：补救治疗,用于对首选药物耐药或难以耐受的侵袭性曲霉菌感染确诊患者。,补救治疗的药物包括LFABs(A-II)、泊沙康唑(B-II)、伊曲康唑(B-II)、卡泊芬净(B-II)或米卡芬净(B-II). 在伏立康唑初始治疗失败的侵袭性肺曲霉病患者中不推荐使用伊曲康唑作为补救治疗. 已评价了米卡芬净作为侵袭性曲霉病补救治疗的疗 效，但这一适应症尚需进一步研究。 泊沙康唑已得到欧盟批准可用于侵袭性曲霉病的补救治疗，但对其是否可作为曲霉病的首选治疗尚未

45、进行评价。,102,本例患者伊曲康唑治疗无效的情况下还有什么可选用药方案？,对伊曲康唑耐药的烟曲霉除伏立康唑外也可选用卡泊芬净或两性霉素B，但是，还是首选伏立康唑：伏立康唑初始治疗患者的存活率和有效率明显优于两性霉素B 备选方案： 若用两性霉素B,起始剂量为0.1mg/(kg*d)，以后逐日增加剂量至1mg/(kg*d)，疗程612周，如不良反应较重，也可选用两性霉素B脂质体。,103,本例患者是否可以一开始就采用两种抗真菌药联合治疗提高初始治疗成功率呢？,缺乏严格的前瞻性对照试验，不推荐常规进行初始联合治疗(B-II). 对发病急，病情严重的曲霉感染，可以采用联合用药，伏立康唑联合两性霉素B

46、是较好的选择。 补救治疗中可以采用联合治疗 注意：治疗成功的关键是逆转免疫缺陷状态(如减少皮质激素的剂量)或从粒缺中恢复.,104,临床诊断后用药的选择： 曲霉种类对治疗的影响(A-II),治疗曲霉病要考虑曲霉的种类. 大部分土曲霉在体外体内均显示对两性霉素B耐药,所以推荐三唑类抗真菌药物而不是两性霉素B作为土曲霉感染的初始治疗,105,病变位置对治疗选择的影响,推荐伏立康唑作为气管支气管曲霉病的初始治疗(B-II). 关于卡泊芬净或其它棘白菌素类药物治疗这一类感染的经验目前几乎没有. 肺移植受者早期伏立康唑治疗气管支气管曲霉病可预防吻合口破裂和移植肺损伤,也可缓解气管支气管的溃疡性损伤.,1

47、06,IPA疗效监测,连续的临床评价(症状和体征) 影像学评价(通常是定期肺CT检查). 肺CT检查的频率应个体化,视肺部炎症浸润速度而定. 在治疗的最初7-10天,尤其在粒缺恢复的情况下,肺部炎性渗出的范围有可能增大. 连续的血清GM(半乳甘露聚糖)测定 GM随时间不断升高提示预后不良, 但恢复至正常水平并不能作为停止抗真菌治疗的唯一标准(B-III).,107,IPA治疗疗程(A-III),通常推荐侵袭性肺曲霉病的疗程最短为6-12周; 免疫缺陷患者,应持续治疗直至病灶消散. 病情稳定患者可替换口服伏立康唑 已治疗成功的侵袭性曲霉病患者中,若预期将发生免疫抑制,重新应用抗真菌治疗能预防感染

48、复发,108,IPA预防治疗,一级预防 在并无患者感染证据，但其流行病学危险因素提示具有发生侵袭性曲霉病高倾向性情况下的治疗 二级预防 在具有侵袭性曲霉病病史，正在处于免疫抑制期患者 三唑类或LFAB,109,IPA预防治疗,推荐药物 应用泊沙康唑（A-I），泊沙康唑批准用于预防粒细胞缺乏(粒缺) 、白血病或骨髓增生异常综合征患者、以及发生移植物抗宿主病(GVHD)的同种异体HSCT受者发生曲霉病的高危患者。 伊曲康唑可能有效，但其耐受性限制了使用（B-I） 米卡芬净和阿尼芬净亦为棘白菌素类,对曲霉具有活性,但FDA尚未批准用于侵袭性曲霉病。,110,曲霉感染药物治疗总结,常用的治疗策略包括初始治疗、补救治疗和联合治疗。Herbrecht研究发现伏立康唑作为侵袭性曲菌感染的治疗药物明显优于两性霉素B, 根据这一结果目前普遍认为侵袭性曲霉菌感染的初始治疗应首选伏立康唑 两性霉素B脂质体通常为初始治疗的备选药物。,111,补救治疗用于对首选药物耐药或难以耐受的侵袭性曲霉菌感染确诊患者。常见的选择包括改用两性霉素B或其脂质制剂、棘白菌素类或唑类。 使用唑类药物前应考虑先前治疗是否已应用该类药物、宿主重要器官功能和药物间相互作用。伏立康唑初始治疗失败的患者不推荐伊曲康唑作为补救治疗,因作用机制相同可能交叉耐药。,112,一般不推