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1、,社区获得性呼吸道感染应包括上感，鼻窦炎，支气管炎，社区获得性肺炎(CAP)与非住院病人的慢性阻塞性肺病急性发作(AECOPD)等，其中CAP与AECOPD尤为重要。,社区获得性肺炎 Community Acquired Pneumonia,社区获得性肺炎 美 国,在美国200-300万例次/年， 50万人住院/年 4.5万人死亡/年,住院患者的死亡率2-30% 非住院患者的死亡率1% 冬季多发 1000万患者就诊/年 抗菌药频繁使用的原因,社区获得性肺炎 英 国,社区获得性肺炎是急诊入院的 最常见原因 英国每年估计有5万例发生 90%以上年龄超过65岁 其相关死亡率为16%40%,CAP病
2、原 学 特 点,病原 Pathogens 谱广 Broad range 许多仍然不确定 Many still unknown 混合感染 Coinfections,CAP 病 原 学,微生物 例数 % 未明 502 56 明确 388 44 肺炎链球菌 182 20 非典型 158 13 (混合感染 14%) 共计 890 100 J Ramirez. IDSA 2000,CAP门诊患者病原体分布,ATS CAP guidelines,2001,Causative pathogens in 5,961 adults admitted to hospital with CAP identified
3、 in 26 prospective studies from 10 European countries,S pneumoniae,C pneumoniae,Viral,Mycoplasma pneumoniae,Legionella sp,H influenzae,G-neg enterobacteria,C psittacii,Coxiella burnetii,Staph aureus,M catarrhalis,Other,Woodhead M. Chest 1998;183S-187S,住院CAP病人致病原的流行病学调查 （Israel 1991-92：346 cases）,Tho
4、rax 1996；51：179,肺炎链球菌可能是不明原因CAP的首要致病原,传统的微生物学检测方法(CM)结果: 50%(54/109)的病例阳性; 经胸壁细针抽吸活检标本检测结果: 44%(22/54) CM检测阳性病例的致病原获得证实; 65%(36/55) CM检测阴性病例找到了致病原; 在CM检测阴性的病例中,有18例检出了肺炎链球菌。,Am J Med 1999;106:385,55名常规检测阴性的患者经细针活检的结果,109名CAP患者的致病原分布,非典型致病原的重要性在不断增加,1993年Antela等报道：肺炎支原体为其研究中最常见的致病原占33%，而细菌性肺炎只占31%，其中
5、肺炎链球菌占17%（19/110） Enferm Infect Microbiol Clin,1993,11:525 1999年Moola等报道：在社区获得性肺炎中肺炎支原体感染占25%，肺炎链球菌占22% Chest,1999,116:974,多重感染,若只应用传统的细菌学诊断方法，约4%的患者可检出多重感染，如果同时应用与病毒和非典型致病原检出有关的血清学方法，混合感染率则可升高到15% -38%左右，其中细菌合并非典型致病原、病毒感染比较常见，尤其是肺炎链球菌合并肺炎衣原体感染。 Kauppinen MT,et al. JID,1995;172:1330-1335.,北京地区CAP流调背
6、景,在亚洲9个国家和地区进行社区获得性肺炎病原体的流行病学调查。 中国分别在北京和上海两地进行。 解放军总医院作为北京地区的牵头单位。,检测方法,血清学方法检测三种非典型病原体的血清抗体 PCR方法检测肺炎支原体、肺炎衣原体特异基因 酶联免疫（EIA，德国Biotest公司）方法检测尿中嗜肺军团菌可溶性血清型抗原 痰培养+鉴定,检测方法,对于三种非典型病原体应用国际推荐的检测方法： 肺炎支原体 颗粒凝集法（PA）：日本Fujirebio公司生产的Serodia Myco诊断试剂盒，检测血清抗体（IgG、IgM不区分）,检测方法,嗜肺军团菌 间接荧光抗体法（IFA）：美国MarDx公司试剂盒，检
7、测血清IgG抗体 肺炎衣原体 微量免疫荧光法（MIF）：美国Focus公司试剂盒，检测血清IgG、IgA抗体。 目前MIF被认为是血清学检测肺炎衣原体的金标准,阳性判断标准,三种非典型病原体血清抗体检测阳性判断标准： 间隔2-4周采集的2次标本的血清抗体滴度呈现4倍或4倍以上增高或减低。 成人患者多为再次感染，IgM抗体不出现或很快消失，检测意义不大。,北京地区103例CAP患者的病原体分布情况,刘又宁，中华结核呼吸杂志,2003,12,慢性阻塞性肺病急性发作 （AECOPD）,AECOPD往往是COPD恶化导致住院，呼吸衰竭甚至死亡的原因 在美国，慢性支气管炎患者超过1200万人 其主要诱因
8、为感染，但AECOPD的感染有相当一部分是由病毒引起的,非典型病原体在AECOPD中所占比重不大 但以色列学者研究显示： 在AECOPD中肺炎衣原体抗体水平高于正常人群 AECOPD中肺炎衣原体慢性感染比例较高（33%） Eur J Clin Microbial Infect Dis,2001,20:698,AECOPD常见病原体,Chest,2001,120:2021,大环内酯类抗生素的应用价值,各国门诊治疗CAP指南,各国住院治疗CAP指南,各国住 ICU治疗CAP指南,肺炎链球菌对红霉素的耐药情况,美国5个中心，耐药率从1993年的2.2%升至1996年的13.9%. CID,2002,
9、34:S27 10个欧洲国家1994-1995年的耐药率为0-35%. J Antimicrob Chemother,1998,41:207 我国周边国家耐药率较高，19961997年监测结果显示：韩国80.8%，日本75.6%，香港地区77.8% . J Antimocrob Chemother,2000,45:191 Clin Infect Dis,1999,28:1206,肺炎链球菌对红霉素的耐药情况,1998-1999年李家泰的耐药监测显示，肺炎链球菌对红霉素的耐药率为42.5% 1999-2000年王辉所做的418株肺炎链球菌对红霉素的耐药率高达65.2% 2001-2002年我们检
10、测的192株耐药率为77.6%,肺炎链球菌对大环内酯类抗生素的耐药机制,1靶位改变： 由耐药基因erm(erythromycin resistance methylase)编码 耐药表型为对大环内酯类、林可酰胺类和链阳菌素B交叉耐药（MLSB），根据表达方式的不同，又分为内在型(cMLS)和诱导型(iMLS)耐药。,靶位改变,欧洲（意大利76.5%-90%，法国约97%）、南非 （56.8%含ermB,30.5%同时含ermB和mefA基因）多见 可由染色体、质粒或转座子介导 对红霉素耐药水平较高：MIC64g/ml,肺炎链球菌对大环内酯类抗生素的耐药机制,2主动外排系统（M型）： 由mefA
11、基因介导 耐药表型为对14、15元环大环内酯类抗生素低水平耐药而对16元环大环内酯类抗生素、克林霉素和链阳菌素B敏感,M型耐药,北美洲国家以此耐药机制为主(加拿大：55.8%，美国75%） 染色体介导或通过结合转移 对红霉素的耐药水平处于中低水平：MIC在1-32g/ml之间,肺炎链球菌对大环内酯类抗生素的耐药机制,323SrRNA和/或核糖体蛋白L4突变： 最近有报道肺炎链球菌耐药株中没能检测到ermB和mefA基因，但发现这些菌株的23SrRNA和/或核糖体蛋白L4存在突变。,148株对红霉素耐药肺炎链球菌的检测结果 （301医院）,ermB基因：79.1%（117/148） 同时具有er
12、mB和mefA基因：10.1%（15/148）的菌株 mefA基因：10.8%（16/148）,耐药基因与MIC值（301医院）,携带ermB基因的肺炎链球菌对红霉素和克林霉素的MIC值较高 74.4%（87株）的菌株对红霉素的MIC值16g/ml 72.6% (85株)的菌株对克林霉素的MIC值8g/ml,耐药基因与MIC值（301医院）,携带mefA基因的16株肺炎链球菌对红霉素的耐药处于低水平，MIC值在0.54g/ml之间，对克林霉素敏感。 同时携带ermB和mefA基因的肺炎链球菌对红霉素的耐药情况与单独携带ermB基因的耐药情况类似，80%（12株）的菌株对红霉素的MIC值16g/
13、ml 。,红霉素耐药肺炎链球菌 对红霉素的MIC（g/ml）分布 （301医院）,红霉素耐药肺炎链球菌 对克林霉素的MIC（g/ml）分布（301医院）,大环内酯类抗生素的广泛应用 可能是对其耐药增加的主要原因,西班牙学者回顾过去19年大环内酯类抗生素的使用和肺炎链球菌的耐药情况 红霉素的耐药与大环内酯类的消耗有很高的相关性（r=0.942）。 J Antimocrob Chemother,2000,46:767-773.,红霉素的不同耐药机制与不同类型 大环内酯类抗生素的应用并无关联,在日本，16-元环大环内酯类抗生素应用广泛 但40%的红霉素耐药肺炎链球菌携带mefA基因 在欧洲的某些地区
14、，16-元环大环内酯类抗生素应用不多，但主动外排导致的耐药却并不多见 在比利时，耐药肺炎链球菌中主动外排机制导致耐药只占8.5%。 不同耐药机制的分布的地区差异可能与多药耐药株的克隆传播有关,体内、体外抗菌作用的差别,在北美体外对大环内酯类耐药肺炎链球菌引起的CAP，2/3左右临床仍有效。,可能原因,监测结果过高估计了大环内酯类抗生素的耐药性 琼脂稀释法需用5%-10%的CO2 PH减低减弱大环内酯类抗生素与细菌核糖体靶位的结合 可使MIC值增加1-8倍 患者自身非特异免疫防御机制在感染康复中起一定作用,可能原因,携带mefA基因的菌株对红霉素的MIC32 g/ml 大环内酯类在感染部位和吞噬细胞中的浓度较高 但目前尚无动物实验或临床试验证实，仍需进一步研究,小结,非典型致病原在CAP中的作用在增加 相当部分CAP患者可能有细菌与非典型致病原混合感染 大环内酯类抗生素单独应用或与-内酰胺类联合为治疗CAP有效手段之一 我国耐大环内酯肺炎链球菌比例不断增加，其耐药机制以erm介导的靶位改变为主,谢谢！,