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1、1,2019/1/25,第一节 细胞增殖与细胞凋亡 第二节 肿瘤细胞增生的分子机制 第三节 血管生成的分子机制,2,2019/1/25,第一节 细胞增殖与细胞凋亡,一、细胞增殖 二、细胞凋亡,3,2019/1/25,一、细胞增殖,1.终末分化细胞,神经元、心肌细胞和骨骼肌细胞等不增殖，始终处于G0期,2.稳定型细胞,增殖不活跃，绝大多数处于G0期,增殖活跃，分裂补充皮肤表皮细胞、肠上皮细胞和血细胞，子代细胞包括成熟细胞和干细胞两部分,3.干细胞,4,2019/1/25,细胞正常增殖是有目的、受机体生长信号控制的,增殖,静止,分化,衰老,凋亡,Apoptosis,Senescence,5,201
2、9/1/25,二、细胞凋亡 (apoptosis),在正常生理或病理状态下，由细胞内特定基因的程序性表达而介导的细胞死亡,隐性时相（latent phase） 可逆，细胞形态无变化 执行时相（executive phase） 不可逆，核浓缩、染色体断裂、细胞体积缩小及 出现凋亡小体（apoptotic body）,6,2019/1/25,细胞凋亡的时相和形态变化,7,2019/1/25,细胞凋亡的关键分子胱天蛋白酶, 胱天蛋白酶（caspases）,活性中心含有半胱氨酸残基，该酶可以水解底物蛋白质中特异部位的天门冬氨酸残基羧基侧的肽键，使底物蛋白质失活, 结构： 半胱天冬酶原=N端的原域+中间
3、的p20 结构域+C端的p10结构域 活性中心：半胱氨酸残基 底物： Asp-X 特点： 级联活化,8,2019/1/25,胱天蛋白酶的活化,9,2019/1/25,10,2019/1/25,11,2019/1/25,细胞凋亡的信号转导途径,12,2019/1/25,第二节 肿瘤细胞增生的分子机制,一、癌基因 二、抑癌基因 三、DNA修复基因 四、调节细胞凋亡的基因 五、癌基因、抑癌基因和调节凋亡的 基因在肿瘤发生中的协同作用,13,2019/1/25,人类对肿瘤认识的过程,岩捻之内如山岩，故名之。早治得生，迟则内溃肉烂而死,中医-营卫不通，邪气居其中,癌-明代,肿疡-公元前,14,2019/
4、1/25,西医对肿瘤的认识,2500年前有癌的记载,1775年-英国医生Pott发现阴囊癌， 确立了环境致癌说,1918-1933-日本、英国的科学家证实了环境致癌说。,抽烟-肺癌 黄曲霉素-肝癌 物理性因素-阳光， X线 病毒 基因突变,15,2019/1/25,肿瘤:,细胞的非正常增殖!,细胞非正常增殖是无目的、不受机体生长信号控制的,16,2019/1/25,Cancer is a loss of growth regulation,Cells grow when they shouldnt, forming a tumor Cells grow where they shouldnt
5、invasion, metastasis,17,2019/1/25,肿瘤 （Cancer, Tumor, Carcinoma）,Cancer-恶性肿瘤 Tumor-包括良性和恶性肿瘤 Carcinoma-上皮来源的恶性肿瘤 Sarcoma-间皮来源的恶性肿瘤,18,2019/1/25,分子肿瘤学,癌基因（Oncogene ）的提出,19,2019/1/25,Oncogenes （癌基因） 促进细胞增殖 抑制细胞分化 抑制细胞凋亡,抑制细胞增殖 促进细胞分化 促进细胞凋亡,Tumor Suppressor Genes （抑癌基因）,20,2019/1/25,一、癌基因,一类与癌的生成有关的基因，
6、其过分活跃的特性造成细胞的致癌。癌基因以一种遗传上显性的方式起作用,c-oncogene 细胞癌基因 proto-oncogene 原癌基因 v-oncogene 病毒癌基因,21,2019/1/25,由病毒携带并传播的，可以引起宿主正常细胞发生恶性转化的基因,viral-oncogene (v-癌基因 ) 病毒癌基因,22,2019/1/25,细胞癌基因 (cellular oncogene, c-onc ) 正常的宿主细胞中与病毒癌基因同源的基因，又称为原癌基因, 细胞的必需基因。 编码生长因子及其受体、信号转导分、 转录因子、Cyclin 及CDK等 c-onc是v-onc的来源,23,
7、2019/1/25,细胞癌基因与病毒癌基因的差别,24,2019/1/25,细胞癌基因都是细胞内固有的基因，正常情况下参与细胞的增殖和分化的调控。当基因的结构和功能发生变异、并具有使细胞发生恶性转化作用时，被称为癌基因,细胞癌基因vs癌基因,25,2019/1/25,cellular oncogene (c-癌基因 ) 细胞癌基因 亦称原癌基因（proto-oncogene）。是细胞内正常存在的基因，通常参与调节细胞的增殖和生长。它的突变或不恰当表达会引起细胞癌变,由病毒携带并传播的，可以引起宿主正常细胞发生恶性转化的基因,viral-oncogene (v-癌基因 ) 病毒癌基因,病毒癌基因
8、vs细胞癌基因,26,2019/1/25,The discovery of v-oncs,慢性转化 retroviruses,急性 转化 retroviruses,cause rapid cancer in animals in the lab,cause tumors inefficiently after prolonged period of time,27,2019/1/25,病毒癌基因来自何处?,28,2019/1/25,病毒癌基因起源于宿主细胞,29,2019/1/25,Acutely transforming retroviruses,Chronically transformi
9、ng retroviruses,第一个成功分离的病毒癌基因Src (从鸡Rous肉瘤),30,2019/1/25,细胞癌基因表达产物的功能,是细胞中的必需基因，对维持细胞正常生理功能、调节细胞生长与增殖起重要作用,What do oncogenes encode?,Proteins that are involved in growth control and differentiation,31,2019/1/25,细胞癌基因表达产物的种类,细胞膜的生长因子受体 （HER-2、fms、kit),生长因子 （sis 、int-2 ),生长因子受体信号的细胞内信号转导分子 （ras、src、fy
10、n、raf 、abl),细胞核内的转录因子 （myc 、c-jun、fos）,32,2019/1/25,细胞癌基因活化的机制, 点突变 (point mutation) 放射线或化学致癌物引起的基因单个碱基的改变 基因扩增 (gene amplification) 细胞通过增加基因拷贝数，使表达产物增多的过程 DNA重排 (DNA rearrangement) 同一染色体上基因的重新排列组合 染色体易位 (chromosomal translocation) 不同染色体断裂后重新连接不正确，如IgH基因转录 活化部位和bcl2基因的连 病毒基因启动子及增强子的插入,33,2019/1/25,T
11、umor Suppressor Gene Tumor Susceptibility Gene Recessive Oncogene,Recessive Oncogene,二、抑癌基因,一类编码产物起抑制细胞增殖和抑制肿瘤发生的基因,34,2019/1/25, 在肿瘤组织中 “失活” 可以是肿瘤特异 乳腺癌- BRCA1/BRCA 视网膜母细胞瘤-RB 可以在各种肿瘤广泛存在 所有肿瘤的50% 有p53突变,抑癌基因与肿瘤,35,2019/1/25, 原癌基因表达产物的负调控分子 DNA 修复酶 Without them, the mutation rate increases 细胞周期抑制分子
12、 Check that everythings okay before moving on Without them, cell division is deregulated 促进细胞凋亡的分子 Without them, highly damaged cells, or cells not getting proper signals, dont kill themselves,抑癌基因表达产物的功能,36,2019/1/25,抑癌基因的结构与功能,Rb,p53,37,2019/1/25,RB基因,第一个发现的抑癌基因，位于13q14，全长200 kb，含27个外显子。产物定位于细胞核，含
13、有病毒蛋白和细胞蛋白的结合位点及磷酸化位点,人类第一个肿瘤抑制基因的发现,Friend SH, Bernards R, Rogelj S, Weinberg RA, Rapaport JM, Albert DM, Dryja TP. A human DNA segment with properties of the gene that predisposes to retinoblastoma and osteosarcoma. Nature. 1986 Oct 16-22;323(6089):643-6.,Retinoblastoma, Rb,38,2019/1/25,27个外显子 26个
14、内含子,mRNA 4.7kb, 编码928个氨基酸 105-110 kDa 的核内蛋白,位于染色体13q14,Rb基因,39,2019/1/25,Rb 基因产物的生物学活性,调节细胞周期,控制G1和S期交界点,与其磷酸化状态有关,gatekeeper of the cell cycle,40,2019/1/25,Rb磷酸化对细胞周期的影响,41,2019/1/25,Rb 作用,低磷酸化的pRb结合并灭活E2F1，使细胞不能通过G1-S检验点（checkpoint）；高磷酸化的pRb不结合E2F1，S期必需的基因产物如二氢叶酸还原酶，胸苷激酶，DNA聚合酶等合成受限，细胞周期的进展受到抑制,42
15、,2019/1/25,43,2019/1/25,Rb 基因异常主要表现为等位基因缺失和基因突变，多发生在13-17外显子上。最初在视网膜母细胞瘤中发现，后来在多种肿瘤中均发现该基因的异常。小细胞肺癌异常为50%，骨肉瘤47%，乳腺癌32%,Rb基因异常与肿瘤,44,2019/1/25,p53 基因,临床上超过50%的肿瘤有p53基因异常,1979年， 发现SV40转化的细胞中与SV40-large T抗原结合而被误认为癌基因，直到1989年才被证实为抑癌基因,45,2019/1/25,P53 基因的结构,编码393氨基酸组成的53kDa蛋白,20kb,定位于人类染色体17p13.1，,11个外
16、显子,46,2019/1/25,p53基因产物的生物学功能,细胞周期的调控 DNA修复 细胞分化 细胞凋亡,Inhibits Proliferation Stimulates Apoptosis,是控制G1/S期的关键分子,决定是否启动DNA合成 决定细胞是否凋亡,47,2019/1/25,P53-基因组的卫士,P53蛋白调节细胞周期和DNA修复基因的表达,紫外线照射或其他DNA损伤引起的细胞周期阻滞依赖于p53,突变的p53不能阻止DNA损伤细胞进入S期,48,2019/1/25,三、DNA修复基因,负责修复DNA复制时产生的错配的一类抑癌基因,相关疾病,MSH2和MLH1基因突变导致遗传性
17、非息肉型结肠癌,49,2019/1/25,50,2019/1/25,五、肿瘤发生是癌基因、抑癌基 因和调节凋亡的基因的协同作用,肿瘤发生是多步骤过程。以多发性腺瘤样息肉 转变为结肠癌为例： 1. APC基因纯合子突变上皮细胞增生 2. DNA甲基化程度降低增生发展为早期腺瘤 3. 原癌基因k- ras活化腺瘤生长加快 4. 抑癌基因DCC丧失功能腺瘤进展到晚期 5. 抑癌基因p53失活腺瘤转变为腺癌,51,2019/1/25,促进正常细胞向肿瘤细胞的转化因素,正常细胞,DNA损伤,体细胞基因突变,DNA损伤,DNA修复,DNA修复失败,DNA修复缺陷 抑癌基因缺陷,DNA修复基因失活,原癌基因
18、活化,抑癌基因失活,凋亡基因失调,细胞增生 细胞死亡,肿瘤细胞,52,2019/1/25,第三节 血管生成的分子机制,一、血管形成的类型,二、血管生成的基本过程和参与的细胞因子,三、血管生成的信号转导,四、肿瘤血管生成,53,2019/1/25,一、血管形成的类型, 血管发生(vasculogenesis) 从无到有的血管形成过程 血管生成(angiogenesis) 在原有血管基础上以芽生和非芽生方式形成新血管,54,2019/1/25,二、血管生成的基本过程和参与的细胞因子,55,2019/1/25,三、血管生成的信号转导,VEGF信号转导,56,2019/1/25,57,2019/1/25,2.肿瘤血管的结构异常, 没有完整的内皮细胞衬里层 缺乏平滑肌细胞及外周细胞的保护 通透性高，有渗漏，不能形成有效的血管网络 局部扩张，有动静脉吻合 杂乱的血管网络结构导致异常血供,58,2019/1/25,五、器官纤维化的分子机制,机体的组织损伤比较严重而无法由实质细胞增生修复时，结缔组织替代实质细胞修复产生的结果,1.纤维化（fibrosis）,59,2019/1/25,2.器官纤维化的过程和参与的分子,60,2019/1/25,3.纤维化举例,61,2019/1/25,62,2019/1/25,肿瘤与细胞增生知识点一览表,