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1、慢性乙型肝炎的特殊患者,HBV相关的失代偿期肝硬化患者、肝衰竭患者、肝移植以及肝细胞癌患者 处于特殊年龄或生理阶段患者:老年患者、儿童患者与妊娠患者 合并其他疾病状态的患者：合并其他病毒感染、合并肾脏疾病、合并自身免疫性甲状腺功能异常以及需接受免疫抑制剂或细胞毒药物治疗的患者,慢性乙型肝炎特殊患者的抗病毒治疗,HBV相关失代偿肝硬化、肝衰竭、肝移植以及肝细胞癌患者的治疗,HBV相关失代偿肝硬化患者,定义：Child-Pugh分级B/C级肝硬化患者 抗病毒指征：HBV DNA 高于检测下限 治疗疗程：较长，终生治疗 药物：核苷（酸）类似物：LAM、ADV、LdT与ETV 不建议应用IFN：普通I
2、FN与Peg-IFN,不推荐IFN用于失代偿肝硬化患者,Lok ASF. Hepatology. 2009.,LdT与LAM用于失代偿肝硬化患者,目的 评估替比夫定vs拉米夫定治疗失代偿性肝硬化患者的临床和病毒学疗效,双盲治疗,Days -35 to -4,52 周 104 周,共随访4个月,拉米夫定 100 mg + 安慰剂,替比夫定600 mg + 安慰剂,筛选,n = 116,n = 116,Preliminary analysis confidential - Data on file,LdT与LAM用于失代偿肝硬化患者,195例患者治疗104周,Preliminary analysi
3、s confidential - Data on file,300copies/mL,4 log10copies/mL,p=0.615,p=0.6866,p=0.7291,p=0.4753,ETV与ADV用于失代偿肝硬化患者,2009.AASLD. Poster 048,ETV与ADV用于失代偿肝硬化患者,ETV与ADV用于失代偿肝硬化患者,2009.AASLD. Poster 048,ETV与ADV用于失代偿肝硬化患者,2009.AASLD. Poster 048,ETV与ADV用于失代偿肝硬化患者,2009.AASLD. Poster 048,HBV相关失代偿肝硬化患者,抗定义：Child
4、-Pugh分级B/C级肝硬化患者 病毒指征：HBV DNA 高于检测下限 治疗疗程：较长，终生治疗 药物：核苷（酸）类似物：LAM、ADV、LdT与ETV 不建议应用IFN：普通IFN与Peg-IFN 需要注意的问题：耐药、监测肾功能、肌酸激酶与乳酸酸中毒情况.,HBV相关肝衰竭患者的治疗,核苷（酸）类似物用于急性、亚急性肝衰竭患者： 指征：HBsAg阳性或HBV DNA阳性 抗病毒治疗应持续至HBsAg血清学转换 建议应用抑制病毒作用迅速的核苷（酸）类似物 核苷（酸）类似物用于慢加急性、慢性肝衰竭 HBV DNA阳性即可考虑抗病毒治疗 需肝移植患者：HBsAg或HBV DNA阳性 建议应用抑
5、制病毒作用迅速的核苷（酸）类似物,慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识.中华实验和临床感染病杂志.2010,4(1):92-101.,LAM治疗HBV相关急性肝衰竭,Tillmann HL . J Viral Hepat. 2006,住院日,住院日,17例HBV相关急性乙型肝炎肝衰竭患者应用LAM治疗,HBV相关肝移植患者的治疗,肝移植后抗HBV治疗 建议HBIG联合NA的治疗 目前NA证据来自于LAM、ADV 接受抗-HBc阳性的个体供肝,肝移植前抗HBV治疗 减少HBV复发 减少HBIG用量,慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识.中华实验和临床感染病杂志.2010,4(1):92-10
6、1.,HBV相关肝移植患者抗HBV共识,Terrault N. Liver Transplantation. 2005,在所有列为移植对象并已检测到HBV DNA的HBV相关性患者应在肝移植前开始核苷（酸）类似物治疗 (II),这可以挽救需要肝脏移植的患者并将减少移植后复发 (II),APASL 指南 肝移植前治疗建议,Liaw YF, et al. Hepatology Int. 2008; 2: 263-283.,拉米夫定加低剂量免疫球蛋白 (400-800 U, 肌注/天，共1 周, 随后每月用 400-800 U长期维持) 可安全有效地预防HBV 再感染 (II) 可以考虑拉米夫定 +
7、 阿德福韦酯预防性治疗 (II) 肝移植后至少12个月后，用阿德福韦酯替代免疫球蛋白可提供高度安全及有成本效益的预防 (II) 肝移植后至少12个月后，只有“低危” 患者才能考虑换成拉米夫定单药治疗 (I),APASL 指南 肝移植后治疗建议,Liaw YF, et al. Hepatology Int. 2008; 2: 263-283.,原发性肝癌患者抗病毒治疗,HBV相关HCC患者抗病毒治疗应综合患者ALT、HBV DNA、肝硬化代偿情况以及肾功能等因素决定治疗方案 抗病毒治疗首选为IFN 不能耐受患者选择NA,慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识.中华实验和临床感染病杂志.2010,
8、4(1):92-101.,原发性肝癌患者应用干扰素治疗后降低患者2年病死率,620例患者Meta分析 病毒性肝炎肝细胞癌患者采用治愈性治疗,Breitenstein S , et al. Br J Surg. 2009,P0.001,2年病死率比较,1,2,0.5,0.25,危险比,偏好干扰素,偏好对照组,原发性肝癌患者应用干扰素治疗后降低肿瘤复发率,Breitenstein S , et al. Br J Surg. 2009,620例患者Meta分析 病毒性肝炎肝硬化患者采用治愈性治疗,P=0.013,肿瘤复发率比较,1,2,0.5,0.25,危险比,偏好干扰素,偏好对照组,小结 1,HB
9、V相关肝移植患者 联合HBIG+NA，抗HBc阳性供肝同样需治疗,HBV相关肝衰竭患者 HBV DNA阳性; 建议选用抑制HBV作用迅速的NA,HBV相关肝细胞癌患者 建议IFN治疗，显著降低病死率与复发率,建议,慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识.中华实验和临床感染病杂志.2010,4(1):92-101.,HBV相关失代偿肝硬化 HBV DNA阳性; 建议核苷类似物，注意监测,处于特殊年龄或生理阶段患者：老年患者、儿童患者与妊娠患者的治疗,老年慢性乙型肝炎患者,年龄不应作为慢性乙型肝炎抗病毒治疗的禁忌证 ！,预期的生存情况、治疗后可能的肝功能改善情况、肝功能代偿情况、对于可能的不良反应
10、的耐受情况、合并高血压、糖尿病、冠心病等基础疾病情况,监测患者治疗应答情况、治疗不良反应，还应注意监测患者血糖、肾脏功能、肝细胞癌的发生,综合评估患者病情,儿童患者的治疗,IFN-推荐剂量 每周3次 每次6 MIU/m2体表面积 最大可达每次10 MIU/m2体表面积,LAM推荐剂量 3 mg/（kgd） 最大剂量为100 mg/d,ADV治疗 年龄1217岁儿童患者的推荐剂量与用法 与成年患者相同,FDA推荐治疗： 普通IFN-（217岁） LAM（217岁） ADV（1217岁）,慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识.中华实验和临床感染病杂志.2010,4(1):92-101.,IFN治
11、疗儿童肝炎患者,张鸿飞. 临床肝胆病杂志. 2004,3.儿童患者-LAM,入选标准: 1. HBsAg阳性6个月 2. HBeAg（+），抗HBe（-） 3. ALT1.3 ULN 4. HBV DNA 0.7meq/ml 疗效指标： 1. 主要疗效指标： 病毒学应答：HBV DNA低于检测下限并HBeAg（-） 2. 次要疗效指标： HBeAg血清学转换，HBV DNA低于检测下限，ALT复常,Jonas MM, et al. N Engl J Med. 2002,LAM治疗儿童患者能有效抑制病毒但耐药率高,Jonas MM, et al. N Engl J Med. 2002,治疗13年
12、LAM耐药率分别为19%、49%与64%,表2:拉米夫定的疗效*,Cl 表示可信区间， P值采用卡方检验计算 A 病毒学应答定义为血清中BeAg和HBV DNA消失,3.儿童患者-ADV,1. 入组： age: 2-18. HBsAg（+），HBeAg（+）， HBV DNA 5 log, ALT 1.5ULN, 肌酐清除率 80ml/min. 2. 设计：安慰剂对照 27岁：0.3mg/kg/d 712岁：0.25mg/kg/d 双盲治疗48周 1218岁：10mg/d 3. 疗效指标：主要疗效指标：HBV DNA 3log 并ALT复常. 次要疗效指标：HBV DNA LLD, ALT复常
13、， HBeAg血清学转换.,Maureen MJ, et al. Hepatology. 2008,FDA批准ADV用于儿童患者的年龄段为12-17岁,RCT研究，173例患者 达到主要治疗终点患者比率,Maureen MJ, et al. Hepatology. 2008,妊娠患者的抗病毒治疗,意外妊娠患者的抗病毒治疗： IFN抗病毒治疗期间意外妊娠的患者需终止妊娠 应尽可能在妊娠前完成抗病毒治疗：在孕前6个月完成抗病毒治疗 LAM: 患者充分沟通下，继续应用 LdT：患者充分沟通下，继续应用 ADV、ETV：换用LAM或LdT,Tran TT, et al. Cleve Clin J Me
14、d, 2009,4. 妊娠患者,4. 妊娠患者,妊娠期间肝炎患者的抗病毒治疗： 1. 对于ALT轻度升高的妊娠期患者可密切观察或暂给予保肝对症治疗，待分娩后再进行抗病毒治疗。 2. 对肝脏病变较重的妊娠期患者，在与患者充分协商并签署知情同意后，可考虑应用抗病毒治疗。对于此类患者可考虑应用LAM进行抗病毒治疗。,4. 妊娠患者-HBV感染的垂直传播阻断,1.妊娠患者血清HBV DNA载量是关键。 2.免疫阻断失败的患者中约90%母亲为HBeAg阳性 3.有效的抗病毒治疗可以显著降低HBV垂直传播的发生率 ： 主要证据来源于LAM与LdT,4. 妊娠患者- LAM用于垂直传播阻断,1. 入组：孕龄
15、2630周，HBsAg+，HBV DNA1000MEq/ml (1Meq/ml6log 拷贝/ml) 2. 试验设计： 组1. 孕30周至分娩后4周 LAM+HBIG+Vaccine（56例） 组2. 孕30周至分娩后4周 安慰剂+HBIG+Vaccine（59例） 组3. 孕30周至分娩后4周 LAM+Vaccine（26例） 3. 主要治疗终点：婴儿52周HBsAg情况,Wu XM, et al. J Viral Hepat . 2009,LAM治疗妊娠患者可有效阻断垂直传播,Wu XM, et al. J Viral Hepat . 2009,4. 妊娠患者- LdT用于垂直传播阻断,入
16、选：HBsAg+，HBV DNA 7log 拷贝/ml. 入组：LdT组：孕28-32周至分娩后4周LdT + HBIG +Vaccine（31例） 未用药组：HBIG +Vaccine（30例） 主要疗效指标：7月龄HBsAg阳性率,张丽菊,等. 中华肝脏病杂志. 2009.,高病毒载量孕妇孕末期应用替比夫定， 能明显降低分娩前母体HBV DNA水平,31例患者孕2832周之间服替比夫定，每次600毫克，每天1次至分娩后30天。30例对照组患者不用抗病毒药物。观察两组患者母体HBV DNA水平的变化情况和新生儿HBsAg的阳性率,张丽菊，替比夫定对妊娠后期乙型肝炎病毒宫内感染的阻断作用.中华
17、肝脏病杂志.2009,17（8）.,7.38,7.46,4.08,7.38,p0.01,对照组 替比夫定组,HBV DNA水平,高病毒载量孕妇孕末期应用替比夫定，能有效降低胎儿HBV垂直传播风险,对照组 替比夫定组,p=0.21,p=0.04,HBsAg阳性例数,31例患者孕2832周之间服替比夫定，每次600毫克，每天1次至分娩后30天。30例对照组患者不用抗病毒药物。观察两组患者母体HBV DNA水平的变化情况和新生儿HBsAg的阳性率,张丽菊，替比夫定对妊娠后期乙型肝炎病毒宫内感染的阻断作用.中华肝脏病杂志.2009,17（8）.,4. 妊娠相关HBV感染,男性抗病毒治疗患者生育下一代问
18、题： 对于应用IFN抗病毒治疗的男性患者，应在停药后6个月方可考虑生育下一代。 对于应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗的男性患者，目前尚无证据表明核苷（酸）类似物治疗对精子以及胎儿的不良影响，可在与患者充分沟通的前提下考虑生育下一代。,小结 2,慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识.中华实验和临床感染病杂志.2010,4(1):92-101.,合并其他疾病状态的患者,合并HCV感染患者的抗病毒治疗,慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识.中华实验和临床感染病杂志.2010,4(1):92-101.,要注意避免IFN与LdT的联合。,合并HIV感染患者的抗病毒治疗,HIV共感染可增加患者HBV D
19、NA载量，降低自发性HBeAg血清学转换，加重肝脏病变、增加肝脏相关病死率 患者抗HBV治疗需要结合患者HAART治疗情况： 如患者需同时抗HBV与HIV治疗，则可在其HAART治疗 方案中兼顾抗HBV药物：TDF、LAM、恩曲他滨 如患者暂时不需HAART治疗，则其抗HBV治疗可选择 ADV、LdT与IFN- 由于LAM、TDF、ETV单药治疗有诱导HIV耐药的风险， 对于此类患者不建议采用LAM、TDF、ETV治疗,慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识.中华实验和临床感染病杂志.2010,4(1):92-101.,ETV治疗合并HIV感染患者后可抑制HIV病毒,Mcmahon MA. N
20、EJM. 2007,合并肾脏疾病患者的抗病毒治疗,慢性肾功能不全患者的抗病毒治疗问题 根据患者肌酐清除率、是否血液透析、 腹膜透析情况等来调整给药间隔和（或）剂量根据患者 加强患者肾功能、血常规等指标监测 HBV相关肾小球肾炎 抗病毒治疗,慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识.中华实验和临床感染病杂志.2010,4(1):92-101.,HBV相关肾小球肾炎的抗病毒治疗,治疗指征,治疗药物,治疗疗程,确诊的HBV-AG患者 HBV DNA可检出患者,LAM: 证据最多，但多为病例报道 ADV：注意患者肾功能 LdT与ETV: 尚无证据 IFN：尚无统一意见,尚不确切,慢性乙型肝炎特殊患者抗病
21、毒治疗专家共识.中华实验和临床感染病杂志.2010,4(1):92-101.,合并自身免疫性甲状腺疾病患者的抗病毒治疗,未经控制的甲状腺功能异常患者不应使用IFN-进行抗病毒治疗 既往甲状腺功能异常或治疗前甲状腺自身抗体滴度高的患者在应用IFN-抗病毒治疗期间应密切监测甲状腺功能 治疗期间出现甲状腺功能异常的患者必要时应停止IFN-抗病毒治疗,慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识.中华实验和临床感染病杂志.2010,4(1):92-101.,接受免疫抑制剂或化疗患者,20%50%可发生HBV DNA载量升高，部分患者可发生转氨酶升高和黄疸等 对于HBsAg携带者：在应用免疫抑制剂或化疗治疗前
22、24周均应用核苷（酸）类似物预防治疗 HBV DNA5 log10拷贝/ml：化疗结束后6个月停药。 HBV DNA5 log10拷贝/ml：继续治疗直至达到一般患者抗病毒治疗停药标准 HBsAg阴性，抗-HBc阳性患者密切监测患者HBV病毒学标志物以及HBV DNA载量等,慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识.中华实验和临床感染病杂志.2010,4(1):92-101.,小结 3,1. 合并HCV/HIV感染患者：HCV：结合HCV RNA、ALT； HIV： 结合 HAART治疗 2. 合并肾脏疾病：CRF患者: 调整剂量 HBV-AG：核苷(酸)类似物，LAM 3. 合并甲状腺疾病：禁忌症、监测甲功与自身抗体 4. 接收免疫抑制与细胞毒治疗：提前应用核(酸)苷类似物， 停药标准 抗HBc阳性患者注意监测,慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识.中华实验和临床感染病杂志.2010,4(1):92-101.,Thank You！,