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1、第一节,细胞信号转导概述,The General Information of Signal Transduction,细胞应答反应,细胞外信号,细胞内多种分子的浓度、活性、位置变化,受体,细胞信号转导的基本路线,一、细胞外化学信号有可溶性和膜结合型 两种形式,生物体可感受任何物理、化学和生物学刺激信号，通过换能途径将各类信号转换为细胞可直接感受的化学信号（chemical signaling）。 化学信号可以是可溶性的，也可以是膜结合形式的。, 通过相邻细胞的直接接触 通过细胞分泌各种化学物质来调节其他细胞的代谢和功能。,（一）可溶型信号分子作为游离分子在细胞间传递,可溶型信号分子可根据其溶
2、解特性分为脂溶性化学信号和水溶性化学信号两大类,1 神经递质又称突触分泌信号(synaptic signal) 特点： 由神经元细胞分泌； 经突触间隙传递； 作用时间较短。 【举例】 乙酰胆碱,可溶型信号分子的分类,2 内分泌激素 又称内分泌信号 (endocrine signal) 特点： 由内分泌细胞分泌； 经血液循环传递； 少量、长效。 【举例】 胰岛素 肾上腺素,3 旁分泌信号(paracrine signal,特点 由体内某些普通细胞分泌； 不进入血循环，通过扩散作用到达附近的靶细胞； 一般作用时间较短。,例如 生长因子、前列腺素等。,可溶性分子,（二）膜结合型信号分子需要细胞间接触
3、才能传递信号,当细胞通过膜表面分子发出信号时，相应的分子即为膜结合型信号分子，亦称为配体，而在靶细胞表面与之特异性结合的分子（受体），则通过这种分子间的相互作用而接收信号，并将信号传入靶细胞内。 这种细胞通讯方式称为膜表面分子接触通讯。,细胞应答反应,细胞外信号,细胞内多种分子的浓度、活性、位置变化,受体,细胞信号转导的基本路线,是细胞膜上或细胞内能识别外源化学信号并与之结合的蛋白质分子，个别糖脂也具有受体作用 。,受体定义,二、细胞经由特异性受体接收细胞外信号,1.识别外源信号分子，即配体（ligand）； 2.转换配体信号，使之成为细胞内分子可识别的信号，并传递至其他分子引起细胞应答。 能
4、与受体呈特异性结合的生物活性分子则称 配体。,受体的作用,（一）根据受体存在的部位不同分类 细胞膜受体（cell surface receptor） 细胞内受体（intracellular receptor）,图19-1 水溶性和脂溶性化学信号的转导,（二）受体结合配体并转换信号,1.细胞内受体能够直接传递信号或通过特定的通路传递信号,2.膜受体识别细胞外信号分子并转换信号,（三）受体与配体的相互作用具有共同的特点,配体受体结合曲线,1 高度专一性 2 高度亲和力 3 可饱和性 4 可逆性 5 特定的作用模式,三、细胞内信号转导具有多条信号通路并形 成网络调控,细胞内存在多种信号转导分子，这些
5、分子依次相互识别、相互作用，有序地转换和传递信号。由一组分子形成的有序分子变化被称为信号转导通路或信号转导途径（signal transduction pathway）。,NH2,AAAAA,m7G,Translation,信号转导网络,三、信号分子结构、含量和分布变化是信号转导网络工作的基础,细胞应答反应,细胞外信号,受体,细胞内多种分子的浓度、活性、位置变化,细胞信号转导的基本路线,第二节,细胞内信号转导分子 Intracellular Signal Molecules,细胞外的信号经过受体转换进入细胞内，通过细胞内一些蛋白质分子和小分子活性物质进行传递，这些能够传递信号的分子称为信号转导
6、分子（signal transducer）。 依据作用特点，信号转导分子主要有三大类：小分子第二信使、酶、调节蛋白。,细胞在转导信号过程中所采用的基本方式包括：,改变细胞内各种信号转导分子的构象 改变信号转导分子的细胞内定位 促进各种信号转导分子复合物的形成或解聚 改变小分子信使的细胞内浓度或分布,第二信使(secondary messenger)环腺苷酸（cAMP）、环鸟苷酸（cGMP）、甘油二酯（DAG）、三磷酸肌醇（IP3）、磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）、Ca2+等可以作为外源信息在细胞内的信号转导分子，称为细胞内小分子信使，或称为第二信使（second messenger
7、） 。 第二信使的作用：信号转导和信号放大。,一、第二信使结合并激活下游信号转导分子,细胞内小分子第二信使的特点：,在完整细胞中，该分子的浓度或分布在细胞外信号的作用下发生迅速改变； 该分子类似物可模拟细胞外信号的作用； 阻断该分子的变化可阻断细胞对外源信号的反应。 作为别位效应剂在细胞内有特定的靶蛋白分子。,（一）小分子信使传递信号具有相似的特点,1.上游信号转导分子使第二信使的浓度升高或分布变化,2.小分子信使浓度可迅速降低,3.小分子信使激活下游信号转导分子,(一）环核苷酸是重要的细胞内第二信使,1. cAMP和cGMP的上游信号转导分子是相应的核苷酸环化酶,（adenylate cyc
8、lase，AC）,（guanylate cyclase，GC）,2. 磷酸二酯酶催化环核苷酸水解,细胞中存在多种催化环核苷酸水解的磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）。 在PDE对cAMP和cGMP的水解具有相对特异性。,cAMP,ATP,AMP,磷酸二酯酶 (phosphodiesterase, PDE),腺苷酸环化酶 (adenylate cyclase,AC),cAMP的合成与分解,cGMP的合成和降解,细胞在转导信号过程中所采用的基本方式包括：,改变细胞内各种信号转导分子的构象 改变信号转导分子的细胞内定位 促进各种信号转导分子复合物的形成或解聚 改变小分子信使的细
9、胞内浓度或分布,The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1992,3环核苷酸在细胞内调节蛋白激酶活性,PKA是是cAMP的靶分子,R,R,（cAMP-dependent protein kinase，PKA）,R： 调节亚基 C： 催化亚基,cAMP,蛋白激酶A,cAMP激活 PKA影响糖代谢示意图,cGMP激活PKG示意图,蛋白激酶G是cGMP的靶分子,细胞在转导信号过程中所采用的基本方式包括：,改变细胞内各种信号转导分子的构象 改变信号转导分子的细胞内定位 促进各种信号转导分子复合物的形成或解聚 改变小分子信使的细胞内浓度或分布,4蛋白激酶不是c
10、AMP和cGMP的唯一靶分子,环核苷酸作为别构效应剂还可以作用于细胞内其他非蛋白激酶类分子。 一些离子通道也可以直接受cAMP或cGMP的别构调节。,视杆细胞膜上富含cGMP-门控阳离子通道,嗅觉细胞核苷酸-门控钙通道,（三）脂类也可衍生出胞内第二信使,具有第二信使特征的脂类衍生物:,二脂酰甘油（diacylglycerol，DAG） 花生四烯酸（arachidonic acid，AA） 磷脂酸（phosphatidic acid， PA） 溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA） 4-磷酸磷脂酰肌醇（PI-4-phosphate，PIP） 磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(
11、phosphatidylinositol -4,5-diphosphate，PIP2) 肌醇-1,4,5-三磷酸（Inositol-1,4,5-triphosphate，IP3）,这些脂类衍生物都是由体内磷脂代谢产生的。,1 磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化脂类第二信使的生成,PIP2,PLC,DAG + IP,2 脂类第二信使作用于相应的靶蛋白分子,催化结构域,Ca2+,DAG,磷脂酰丝氨酸,调,节,结,构,域,催化结构域,底物,Ca2+,DAG,磷脂酰丝氨酸,调节结构域,假底物结合区,DAC活化PKC的作用机制示意图,（四）钙离子可以激活信号转导相关的酶类,1钙离子在细胞中的分布具有明显的区域特
12、征,细胞外液游离钙浓度高（1.121.23mmol/L）； 细胞内液的钙离子含量很低，且90%以上储存于细胞内钙库（内质网和线粒体内）；胞液中游离Ca2+的含量极少（基础浓度只有0.010.1mol/L）。,膜的去极化,由IP3介导的钙库膜上的钙通道开放,Ca2+,细胞在转导信号过程中所采用的基本方式包括：,改变细胞内各种信号转导分子的构象 改变信号转导分子的细胞内定位 促进各种信号转导分子复合物的形成或解聚 改变小分子信使的细胞内浓度或分布,2钙离子的信号功能主要是通过钙调蛋白实现,钙调蛋白（calmodulin，CaM）可看作是细胞内Ca2+的受体。,乙酰胆碱、儿茶酚胺、加压素、血管紧张素
13、和胰高血糖素等,胞液Ca2+浓度升高,CaM,CaM,Ca2+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,（五） NO等小分子也具有信使功能,1.NO合酶介导NO生成,NO合酶,胍氨酸,精氨酸,NO,Ca2+,精aa,NO,GTP,cGMP,R,细胞因子,PKG,血管舒张,Ach-R,GC,GC,NO,NO合酶,血管内皮细胞,血管平滑肌细胞,?,CO,临床上常用的硝酸甘油等血管扩张剂就是因为它们能自发产生NO。,乙酰胆碱,细胞应答反应,细胞外信号,受体,细胞内多种分子的浓度、活性、位置变化,细胞信号转导的基本路线,cAMP cGMP IP3 DAG Ca2+,蛋白激酶,H2O,Pi,蛋白磷酸酶,ATP,A
14、DP,蛋白激酶,-O-PO32-,磷酸化的酶蛋白,（一）蛋白激酶/蛋白磷酸酶可调节信号传递,二、许多酶可通过其催化的反应而传递信号,1.蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶,蛋白激酶的分类,（二）许多信号通路涉及蛋白丝/苏氨酸激酶的作用,细胞内重要的蛋白丝/苏氨酸激酶包括 受环核苷酸调控的PKA和PKG 受DAG/Ca2+调控的PKC 受Ca2+/CaM调控的Ca2+/CaM-PK 受PIP3调控的PKB 受丝裂原激活的蛋白激酶（mitogen activated protein kinase, MAPK）。,哺乳动物细胞重要的MAPK亚家族：,细胞外调节激酶（extrace
15、llular regulated kinase，ERK） c-Jun N -末端激酶/应激激活的蛋白激酶（c-Jun N-terminal kinase/stress-activated protein kinase，JNK/SAPK） p-38-MAPK,1. MAPK调控细胞的多种重要的生理功能,MAPK的磷酸化与活化示意图,MAPKKK,MAPKK,MAPK,Thr,Tyr,Thr,Tyr,P,P,phosphatase,off,on,MAPK,2.MAPK级联激活是多种信号通路的中心,（三）蛋白酪氨酸激酶转导细胞增殖与分化信号,蛋白质酪氨酸激酶（Protein Tyrosine kin
16、ase，PTK）催化蛋白质分子中的酪氨酸残基磷酸化。,受体型PTK：胞内部分含有PTK的催化结构域； 非受体型PTK ：主要作用是作为受体和效应分子之间的信号转导分子 ； 核内PTK：细胞核内存在的PTK。,三、信号转导蛋白可通过蛋白质相互作用传递信号,这些信号转导分子主要包括G蛋白、衔接蛋白和支架蛋白。,G 蛋 白,G蛋白(guanylate binding protein) 是一类和GTP或GDP相结合、位于细胞膜胞液面的外周蛋白，由、 三个亚基组成。其中,亚基在各类G蛋白中极为相似且结合为二聚体， G能与GTP或GDP结合，有内在的GTP酶活性，起“分子开关作用”。,（一）G蛋白的GTP
17、/GDP结合状态决定信号的传递,Alfred G. Gilman 吉尔曼，美国,Martin Rodbell 罗德贝尔，美国,发现G蛋白及其在细胞信号传导中的作用，而获得Nobel Prize in 1994年。,定位：锚定于细胞膜上。 功能：将受体和与之相适应的效应酶偶联起来。,G GTP激活态（开） G GDP失活态（关）,有GTP酶的活性,三聚体G蛋白介导G蛋白偶联受体传递的信号,R,H,AC,GDP,GTP,AC,ATP,cAMP,功能,Ras蛋白：又名p21蛋白，因其分子量小于与七 个跨膜螺旋受体偶联的G蛋白，也被 称作小G蛋白性质类似与G蛋白的G 亚基。,Ras,Ras,SOS,G
18、APs: GTPase activating proteins,低分子质量G蛋白是信号转导通路中的转导分子,1.蛋白相互作用结构域介导信号通路中蛋白质的相互作用,信号转导复合物作用：,保证了信号转导的特异性和精确性， 增加了调控的层次，从而增加了维持机体稳态平衡的机会。,（二）衔接蛋白和支架蛋白连接信号通路与网络,信号转导分子中的蛋白相互作用结构域的分布和作用,功能：募集和组织信号转导复合物，即引导信号转导分子到达并形成相应的信号转导复合物。,2. 衔接蛋白连接信号转导分子,3. 支架蛋白保证特异和高效的信号转导, 保证相关信号转导分子容于一个隔离而稳定的信号转导通路内，避免与其他不需要的信号
19、转导通路发生交叉反应，以维持信号转导通路的特异性； 增加调控复杂性和多样性。,细胞应答反应,细胞外信号,受体,细胞内多种分子的浓度、活性、位置变化,细胞信号转导的基本路线,cAMP cGMP IP3 DAG Ca2+,蛋白激酶,细胞受体介导的细胞内信号转导,第三节,离子通道受体 G-蛋白偶联受体 单次跨膜受体,细胞内受体,细胞膜受体,受体,一 细胞内受体通过分子迁移传递信号,二、离子通道受体将化学信号转变成为电信号：乙酰胆碱受体 1）细胞外信号：神经递质 2）本质：通过变构使离子通道开放或关闭，从而 改变质膜的通透性，控制离子的进出量。,乙酰胆碱受体的结构与其功能,G蛋白偶联受体的结构,目 录
20、,三、G蛋白偶联受体通过G蛋白和小分子信使介导信号转导,胞内第二和第三个环能与G蛋白偶联 活化的G蛋白偶联受体功能就是促使G蛋白以GTP交换GDP，从而激活G蛋白.,GPCRs are one of the major targets of Hormone in endocrine system,（一）G蛋白偶联受体介导的信号转导通路具有相同的基本模式,信号转导途径的基本模式 ：,配体+受体,G蛋白,效应分子,第二信使,靶分子,生物学效应,G蛋白循环,哺乳动物细胞中的G亚基种类及效应,（二）不同G蛋白偶联受体可通过不同通路传递信号,PKA （效应体）,cAMP （第二信使）,AC （靶酶）,G
21、蛋白,配 体,膜受体,生物学效应,胰高血糖素、肾上腺素 (Rs),G蛋白偶联型受体,1. cAMP-PKA通路,R,H,AC,GDP,GTP,AC,ATP,cAMP,功能,cAMP,ATP,AMP,磷酸二酯酶 (phosphodiesterase, PDE),腺苷酸环化酶 (adenylate cyclase,AC),1.cAMP的合成与分解,2.cAMP作用机制,R,R,（cAMP-dependent protein kinase，PKA）,R： 调节亚基 C： 催化亚基,cAMP,蛋白激酶A,肾上腺素 受体,肾上腺素 受体复合物,激活蛋白,激活AC,ATP,cAMP,糖原合酶-P,3.PK
22、A生理作用 对代谢的调节作用,肾上腺素对糖原代谢的影响,ATP,cAMP,蛋 白 磷 酸 化,（）对基因表达的调节作用:,结构基因, , ,细胞核,DNA,蛋白质,（3）调节细胞极性,PKA亦可通过磷酸化作用激活离子通道，调节细胞膜电位。,0.0.7.220/cAMP%E8%9B%8B%E7%99%BD%E6%BF%80%E9%85%B6%E9%80%94%E5%BE%84.mov：,1、第一信使：肾上腺素、胰高血糖素等 2、膜受体的特点：G蛋白偶联受体 3、转导体：Gs蛋白 4、第二信使：cAMP 5、胞内效应酶：蛋白激酶A (PKA),2. IP3/DAG-PKC通路,配 体,膜受体,Gp
23、蛋白,PLC,生物学效应,PIP2,IP3,DAG,Ca2+,PKC,PLC：磷脂酶C IP3：三磷酸肌醇 DAG： 甘油二酯 PKC：蛋白激酶C CaM：钙调蛋白,Ca2+-CaM,CaM激酶,促甲状腺释放激素 去甲肾上腺素 血管紧张素II,G蛋白偶联型受体,磷脂酶C,DAG，IP3的生物合成和功能,G蛋白,IP3,PIP2,DAG,DAG，IP3的功能,（2） PKC生理功能,目 录,激素,(3)级联反应,1.第一信使：血管紧张素II 去甲肾上腺素 2.膜受体的特点：G蛋白偶联型受体 3.转导体：Gp蛋白 4.G蛋白效应酶：磷脂酶C（PLC） 5.第二信使：IP3、DAG 6.胞内效应酶：
24、PKC,3. Ca2+/钙调蛋白依赖的蛋白激酶通路,G蛋白偶联受体至少可通过三种方式引起细胞内Ca2+浓度升高： 某些G蛋白可以直接激活细胞质膜上的钙通道； 通过PKA激活细胞质膜的钙通道，促进Ca2+流入细胞质； 通过IP3促使细胞质钙库释放Ca2+。,受体,Gp,磷脂酶C,DAG,内质网,钙调蛋白（CaM）,Ca2+-CaM,PKC,DAG-PKC,特异性钙调蛋白激酶,多功能钙调蛋白激酶,蛋白质,磷酸蛋白质,其他蛋白质,生理效应,Ca2+依赖性蛋白激酶途径总结,代谢变化,IP3,Ca2+,Ca2+,PIP2,质膜,胞浆,胞外,四、酶偶联受体主要通过蛋白质修饰或相互作用传递信号,（一）蛋白激
25、酶偶联受体介导的信号转导通路也具有相同的基本模式,结合配体后受体形成二聚体或寡聚体； 第一个蛋白激酶被激活。对于具有蛋白激酶活性的受体来说，此步骤是激活受体胞内结构域的蛋白激酶活性；对于没有蛋白激酶活性的受体来说，此步骤是受体通过蛋白质-蛋白质相互作用激活与它紧密偶联的蛋白激酶；,通过蛋白质-蛋白质相互作用或蛋白激酶的磷酸化修饰激活下游信号转导分子，通常是继续活化下游的一些蛋白激酶； 蛋白激酶通过磷酸化修饰激活代谢途径中的关键酶、反式作用因子等，影响代谢途径、基因表达、细胞运动、细胞增殖等。,MAPK通路 JAK-STAT通路 Smad通路 PI3K通路 NF-B通路,（二）几种常见的蛋白激酶
26、偶联受体介导的信号转导通路,1. MAPK通路,1）GRB2(growth factor receptor bound protein 2),（1）组成：催化性受体PTK、GRB2、SOS、Ras 蛋白、Raf蛋白、MAPK系统,SH2,表皮生长因子受体作用机制：,2)SOS(son of sevenless) :具有核苷酸转移酶的 活性，可促使Ras的GDP换成GTP。,3）Ras蛋白：因其分子量小于与七个跨膜螺旋受体 偶联的G蛋白，也被称作小G蛋白,Ras,Ras,SOS,GAPs: GTPase activating proteins,4）Raf蛋白：具有丝苏氨酸蛋白激 酶活 性，可激活
27、MAPK系 统 (mitogen-activated protein kinase)有 丝分裂原激活蛋白激酶。,5）MAPK系统 包括MAPK、MAPK激酶（MAPKK）、MAPKK激活因子（MAPKKK），是一组酶兼底物的蛋白分子。,EGFR介导的信号转导过程,Ras-GDP Ras-GTP Raf-P(MAPKKK-P ) MAPKK-P MAPK-P 细胞分裂、增值,配体-RGRB2(SH3)-SOS ,GAPs,Ras蛋白循环,6) 级联反应,第一信使:EGF 受体：催化型受体 连接物蛋白：GRB2、SOS 效应酶：MAPK系统,GDP,GTP,E,DNA,跨膜信号转导受体,离子通道受
28、体,单个跨膜螺旋受体,胞内受体,G蛋白偶 联型受体,小 结,具有GC活性的受体,白介素介导的信号转导通路,2.JAKs-STAT通路（了解）,3.Smad通路（了解）,4. PI3K通路,配体与受体结合后，PI3K可催化PIP3的产生。 PIP3产生后，通过结合蛋白激酶B（PKB）的PH结构域，将其锚定于质膜而活化。 PKB是原癌基因c-akt的产物，故又称为Akt。PKB可磷酸化多种蛋白，介导代谢调节、细胞存活等效应。,5.NF-B是重要的炎症和应激反应信号分子（了解）,填 空 1.受体按其分布情况有 和 两类。 2.与细胞中cAMP含量有关的酶是 和 。 3.细胞内cAMP由 转化来。 4.PKA的激活剂是 该蛋白由 和 亚基构成. 1.胰高血糖素为例，阐述其信息传递过程。,