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1、自然界微生物所产生的抗生素本是一种“抗生物质”，它是细菌或其他微生物在生长末期产生的次级代谢产物。用来抑制自身的蛋白质合成和酶功能活动，以降低生长期那种迅速、旺盛的代谢过程，节约能量消耗，为进入静止期作好准备。同时也用它来杀灭其他微生物以保证自己的生存。为了不被其他微生物所产生的“抗生物质”侵入与杀灭，还必须不断加强自身耐受和抵御这些外来抗生物质的能力，这就是自然界微生物间存在的“抗生”现象。,一、微生物间的抗生现象与细菌耐药性的产生,微生物间的抗生现象与细菌耐药性的产生,在人类发现抗生素并利用它作为化疗制剂后，微生物间的抗生现象由简单而变得愈来愈复杂。这是因为致病菌和条件致病菌接触到的抗生素
2、不但多而且花样翻新，不得不加强菌体内生物合成工场，改变生物合成路线，加强防御能力，抵抗外来侵犯。这就是细菌、真菌、病毒等微生物对抗生素等化疗药物产生耐药性的主要原因。,而人类为了对付这些变得愈来愈难治的耐药致病菌引起的感染，也不得不加强抗生素的研究，千方百计制造出能杀灭各种耐药菌的新抗生素。这样就形成了有人类制造的抗生素和抗菌药参加的微生物抗生现象，使耐药菌愈来愈多，耐药程度不断增加，并且出现对多种抗生素都耐药的多重耐药菌。,细菌耐药总的可分为“固有耐药”（intrinsic resistance）和“获得耐药”（acquired resistance）两类。 固有耐药是由细菌染色体基因决定，
3、代代相传的天然耐药性。如：,微生物间的抗生现象与细菌耐药性的产生,获得耐药是指细菌在接触抗生素后，改变代谢途径，使自身对抗生素或抗菌药具有不被杀灭的抵抗力。这种获得耐药大多由质粒介导引起耐药性，但也可由染色体介导获得。获得耐药有多种机制，并且随着新抗生素的不断开发变得愈来愈复杂。这种耐药菌的产生和增加，及其耐药基因的传代、转移、转播、扩散以及不断变异形成高度和多重耐药性，对人类形成了严重的威胁。,微生物间的抗生现象与细菌耐药性的产生,二、我国革兰氏阳性致病球菌的耐药现状,临床常见的革兰氏阳性致病球菌主要包括：金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌和肠球菌属等。
4、,我国革兰氏阳性致病球菌的耐药现状,自70年代后期出现对甲氧西林（Methicillin）耐药金葡菌（MRSA）以来，革兰氏阳性致病球菌的耐药性逐年上升。进入90年代以后，更是出现了难治的多重耐药球菌，有重要临床意义的多重耐药球菌主要包括：,甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA） 甲氧西林耐药表皮葡萄球菌（MASE） 甲氧西林耐药的凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS） 青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP） 万古霉素耐药肠球菌（VRE）,我国革兰氏阳性致病球菌的耐药现状,MRSA耐药性的发展,自从70年代后期出现对甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）以来，现在实际上MRSA早已不是单纯对甲氧西林（Methic
5、illin）耐药的问题了。MRSA是一种多重耐药菌株，它同时对头孢菌素、四环素类、氯霉素、红霉素、克林霉素、庆大霉素和氟喹诺酮类的耐药率高达60-80%以上。而且，MRSA近来在一些大医院的临床分离金葡菌中所占比例呈迅速上升趋势，特别是在院内感染病人中MRSA高达80%以上。,我国革兰氏阳性致病球菌的耐药现状,中国医院和社区获得性感染革兰氏阳性球菌耐药性监测研究结果显示： 13家样本医院从2000年7月1日至2001年6月30日从住院感染患者中分离到238株金葡菌，MRSA占37.4%（89/238），其中医院获得性感染（HAI）患者MRSA检出率为89.2%（33/37），而社区获得性感染（
6、CAI）患者MRSA检出率为30.2%（42/139）。 - （引自李家泰，中华医学杂志2003.3（5）,临床分离金葡菌中MRSA分离率在经济发达地区的大型医院中最为严重。在经济落后地区MRSA的分离率相对较低。但近几年均呈迅速增加的势头。,据国家细菌耐药性监测中心报道：19992000年北京和河北地区临床分离金葡菌中MRSA分别为：北京地区59.2%（161/272），湖北地区39.9%（105/263）。 -（引自：马越，中国临床药理学杂志2002，18（3）185-187） 海军总医院196-1999年临床分离金葡菌中MRSA占54.4%（192/353），检出率从1996年的48.9
7、%上升到1999年的58.3%。 - （引自海军总医院学报2000，13（4）239-242） 天津第四医院烧伤病房从临床分离的金葡菌中MRSA占83%。 - （引自：中华流行病杂志，1997，18（3-A）254-257）,我国革兰氏阳性致病球菌的耐药现状,1998年下半年广州市12间医院临床分离的金葡菌中MRSA占42.4%（72/170）。 - （引自：中华妇产科杂志（1999.34（9）：558） 上海中山医院 1993年6月1994年7月临床分离金葡菌中MRSA占77.9%（134/172），其中80.6%（108/134）为HAI。 - （引自：中华医院感染学杂志 1996，6（2
8、）：114116 天津市第一中心医院临床分离金葡菌中MRSA占70.8%。 - （引自：世界感染学杂志 2003，（1）：4748 广东省人民医院临床分离金葡菌中MRSA占71.88%。 - （引自：中华医院感染学杂志 2002.12 （7）：549550）,我国革兰氏阳性致病球菌的耐药现状,我国医院临床分离的凝固酶阳性葡萄球菌（CNS），特别是表皮葡萄球菌（SE）的耐药性也很严重。,MRCNS和MRSE的现状,我国革兰氏阳性致病球菌的耐药现状,中国地区13家医院2000年7月1日2001年6月30日年度内分离的表皮葡萄球菌（SE）中，MRSE占33.8%（51/151）。 -（引自：李家泰中
9、华医学杂志 2003.83（5）365-374） 1998年下半年广州地区12间医院临床分离的CNS中，MRCNS占55.0%（72/131）。 -（引自：广州医学院学报，1999，27（4）：29-32）,武汉同济医学院附属同济医院1997年12月-1999年12月两年间从临床分离出的353株凝固酶阳葡萄球菌（CNS）中MRCNS占66.8%（256/353）. - （引自：江西医学检查 2002，20（4）：27-228） 广东省人民医院临床分离的CNS中MRCNS占86.99%。 - （引自：中华医院感染学杂志 2002，12（7）：549-550） 解放军总医院19951999年临床分
10、离的CNS中，MRCNS从67.3%增至74.2%。 成都市第二人民医院1999年-2001年临床分离的CNS中MRCNS占62%。 - （引自：中国全科医学研究，2002，3（2）：34） 天津市第一中心医院重症监护病房（ICU）临床分离的CNS中，MRCNS占83.8%。 - （引自：中华综合医学， 2002，3（4）；359-360）,我国革兰氏阳性致病球菌的耐药现状,肠球菌属的耐药现状,据国家细菌耐药性检测中心的分析资料显示，我国肠球菌耐药性比较严重。除对某些抗菌药固有耐药外，对常规选用药物如氨苄西林和庆大霉素表现出高度耐药，而耐药率分别为59.8%和3.3%，甚至出现对万古霉素耐药的
11、肠球菌（VRE），分离率为3.8%。 - （引自：世界感染杂志 2001.1（4）：303-306）,我国革兰氏阳性致病球菌的耐药现状,上海中山医院对临床分离的769株肠球菌进行了耐药性分析，结果显示：肠球菌对下列抗菌药物的耐药率分别为：庆大霉素95.8%、林可霉素94.4%、复方新诺明92.2%、苯唑西林85.2%、环丙沙星52.7%、利副平61.4%、头孢曲松68.0%、红霉素68.8%、青霉素23.2%、氨苄西林17.6%、万古霉素3.0%。 -（引自：中华医院感染学杂志，2000，10（5）；327-329）,我国革兰氏阳性致病球菌的耐药现状,中山医科大学附属第三医院对1993年1月1
12、999年6月间从临床分离的415株肠球菌进行了常用抗菌药的耐药性分析，结果显示：对庆大霉素高水平耐药（HLGR）菌株占41.2%，对哌拉西林耐药率为18.6%，对亚胺培南耐药率为14.7%，对氨苄西林耐药率为14.7%，对氨苄西林/舒巴坦耐药率为12%，对万古霉素耐药率为1.9%。对其它抗菌药物耐药均超过50%。 -（引自：中国抗生素杂志 2000. 25（6）：440442）,我国革兰氏阳性致病球菌的耐药现状,湖北地区11间医院1998年10月1999年9月间临床分离肠球菌中，庆大霉素高耐药株占47.3%，链霉素高耐药株占56.0%，耐万古霉素肠球菌（VRE）分离率为5.3%。 -（引自：临
13、床检验杂志 2000 . 18（4）.225226）,我国革兰氏阳性致病球菌的耐药现状,19932001年院内肺部感染分离的肠球菌对临床常用抗生素的耐药率（%）,中国抗生素杂志，2003，28（4）：246248,注：12例VREF感染病例死亡11例，其他的病死率为70%。,三、多重耐药菌株的耐药机制,MRSA的耐药机制,已经证实MRSA对-内酰胺类抗生素产生耐药的主要机制是由于金黄色葡萄球菌内膜上诱导产生了一种特殊的青霉素结合蛋白PBP-2a。赋予MRSA耐药性的遗传决定子称为mec。PBP-2a由mecA基因编码产生。所以，mecA基因是PBP-2a的编码基因（coding gene）,也
14、称为PBP-2a的结构基因（structure gene）,是的主要耐药因子。,多重耐药菌株的耐药机制,多重耐药菌株的耐药机制,MRSA对-内酰胺类抗生素的高度耐药性有同质性（homogeneously）或异质性（heterogeneously）耐药的区别。同质性耐药的菌株表现为所有细胞均高度耐药，呈单一群体。异质性耐药则这种耐药菌株的同一群体中包括两个或两个以上耐药程度不同的亚群，仅有极少数细胞（10-4 -10-7）对抗生素高度耐药，大部分细胞则表现为低度耐药。降低培养温度（3730摄氏度）或改变培养条件，可能使高度耐药细胞增加。据报道，绝大部分 MRSA菌株是异质性耐药表达的菌株。,糖肽
15、类抗生素通过与细菌细胞壁以D-Ala-D-Ala为末端的肽聚糖前体小肽特异性结合,抑制细菌细胞壁肽聚糖的延伸或/和交联,从而阻遏细胞壁的合成,最终导致细菌细胞死亡。糖肽类抗生素对几乎所有的革兰氏阳性菌具有活性,在临床上用于严重的革兰氏阳性菌感染的治疗,代表着对付这类难治性疾病的最后防线。,多重耐药菌株的耐药机制,VRE的耐药机制,随着20世纪80年代万古霉素耐药性肠球菌的出现,糖肽耐药性肠球菌不断增多, 近期甚至出现了糖肽耐药基因从肠球菌向其它细菌转移的现象, 由于尚缺乏有效治疗糖肽耐药菌感染的药物,糖肽耐药性已成为威胁人类生存和健康的一大难题。 从已有的研究发现,肠球菌的糖肽耐药表现型有5种
16、,即VanA、VanB、VanC、VanD和VanE型,前2种较多见,为诱导性耐药表型,VanA型菌株对万古霉素和替考拉宁都具有高水平耐药性,VanB型菌株对万古霉素具有水平各异的耐药性且保持对替考拉宁的敏感性。,多重耐药菌株的耐药机制,四、抗菌药物治疗革兰氏阳性球菌感染的合理使用,由于细菌对常用抗生素耐药不断增加，抗生素研制单位不断向临床提供各种控制耐药菌有效的新抗生素与抗菌药。新的三代、四代头胞菌素问世与新的氟喹诺酮衍生物上市就是这种努力的体现。 但严酷的现实是不论多新多好的抗生素或抗菌药上市以后，耐这种抗菌药的细菌旋即产生。耐三代头孢菌素的耐药菌不仅各地均有报道，而且随着应用时间，耐药菌
17、的比例也在增高，耐氟喹诺酮耐药菌也引起注意。,可见要想彻底解决细菌耐药问题是不容易的，更不能单纯依靠开发新抗生素来解决。不少细菌的耐药性是在和抗生素接触过程中获得的。抗生素使用合理与否对细菌耐药性的产生和发展具有重要的影响。如能做到合理使用抗生素，则降低耐药菌增长率，有效控制耐药菌感染、减少耐药菌交叉感染、降低院内感染发病率和病死率以及延长有效抗生素的使用寿命等是有可能的。,抗菌药物治疗革兰氏阳性球菌感染的合理使用,1、合理使用抗菌药治疗细菌感染的基本原则： 努力做到“安全有效”，在安全的前提下确保及时有效控制感染。,抗菌药物治疗革兰氏阳性球菌感染的合理使用,分析可能致病菌并根据其敏感度选药：
18、对致病源的种、属及其对抗生素的敏感度应有一定的估计，特别在目前临床微生物诊断和细菌敏感试验结果存在较多问题的情况下，主管医生对各种致病菌的好发部位，临床表现，细菌对抗生素的敏感度及其耐药性的发展情况应有所了解，在未能获得准确的检验结果时也能做出基本正确的判断与处理。,2、合理使用抗菌药治疗细菌感染的方法。,了解近年临床分离致病菌对抗生素耐药性变化情况是合理选择抗生素的重要依据，如为较重的耐药金黄色葡萄球菌感染又是机体条件较差的病人，大环内酯类抗生素就不宜作为首选，因为红霉素耐药菌已高达60%70%，大环内酯类之间大多有交叉耐药性，应从一代头孢菌素，耐酶半合成青霉素，氨基糖甙类抗生素中选择二种抗
19、生素联合应用，如无效应改用对多重耐药金黄色葡萄球菌或MRSA仍有效的抗生素如万古霉素。,抗菌药物治疗革兰氏阳性球菌感染的合理使用,分析感染疾患发展规律及其与基础病有关的关系选药：各种感染疾患均有本身的发展规律。分析当时感染是处于原有治疗无效，感染正在急剧恶化，还是有效而未能控制，病情有所加重，对于决定是否改变治疗方向甚为重要。如为前一种情况应及时换药，而后一种情况则应保留起主要作用的药物，改换其中个别药物以加强治疗。,熟悉抗生素的抗菌作用与药理作用特点：要合理选择抗生素必须熟悉被选择的对象，对抗生素应有了解其分类、各类抗生素的抗菌作用、抗菌谱、作用机理、细菌耐药性、临床药理特点、适应症、禁忌症
20、、不良反应以及制剂、剂量、给药途径与方法等。还应了解各类抗生素国内外研究进展、新老品种作用差别，可供选用的有那些品种，有开发前途即将投放市场并供应临床的有哪些品种，以便及时选用针对性较强的抗生素，安全有效地控制各种感染疾患。,抗菌药物治疗革兰氏阳性球菌感染的合理使用,抗细菌抗菌药物合理选择参考表,3、革兰氏阳性球菌感染的抗菌药物选择参考,抗细菌抗菌药物合理选择参考表,抗菌药物治疗革兰氏阳性球菌感染的合理使用,以上流行病学资料提示， MRSA和VRE已经成为当今最重要的医院内感染病原菌，VRE和MRSA引起的感染已是临床上十分严重的问题。VRE引起的全身感染（包括败血症、心内膜炎）在治疗上非常困
21、难，病死率非常高。随着万古霉素等糖肽类抗生素临床应用的不断扩大，VRE必定会不断增多。专家呼吁：必须严格控制糖肽类抗生素的使用，以延缓万古霉素耐药性的产生。,急 需：,广州白云山制药股份有限公司作为一个抗生素专业化生产企业，瞄准了这个临床上亟待解决的问题，并在九十年代初期就投入大量的科技力量进行了研究开发，经过广泛的论证终于找到了一个沉睡了十多年的、具有国际国内独创先进性、目前唯一由我国自行研制并首先应用于临床的新型头孢菌素头孢硫脒。,仙力素,注射用头孢硫脒,CEPHATHIAMIDINUM PRO INJECTIONE,唯一中国首创，填补空白！ 唯一对肠球菌有效的头孢菌素！,治疗革兰氏阳性球
22、菌感染首选药物！,化学结构：,分子式： C19H28N4O6S2 分子量： 472.57,仙力素的抗菌谱和抗菌活性,本品对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肠球菌、草绿色链球菌、溶血性链球菌、非溶血性链球菌、肺炎球菌、流感杆菌、伤寒杆菌和卡他布兰汉氏菌均有良好的抗菌作用。 本品为强杀菌剂，主要作用于细菌的中隔细胞壁。,三年多来，我们先后在全国二十多家大中型医院进行了各种临床研究，总结了2000多例应用仙力素治疗各种感染性疾病的研究结果，证明了仙力素在临床上用于治疗各种革兰氏阳性球菌（包括耐药球菌）感染具有良好的临床疗效，临床总有效率高达93.61%，与临床上其它常用抗菌药相比，具有抗菌谱广，抗革兰
23、氏阳性球菌（特别是金葡菌、表皮葡萄球菌和肠球菌）作用强，血药浓度高，体内分布广，临床疗效确切，不良反应小等特点。已成为目前临床上治疗各种革兰氏阳性球菌感染的一线首选药物。,典型病例：某患者因脑部脓肿发热三周，经外院抗感染治疗无效而转入安徽省立医院脑外科。诊断为脑部脓肿、败血症，血培养：金黄色葡萄球菌阳性，在外院已经给予青霉素、氨苄青霉素、先锋、氧氟沙星、培福星（培氟沙星）、氯霉素、菌必治等治疗均无效，高热不退，由院脑外科继续给予新青霉素号等治疗，均未见好转，遂请呼吸科会诊，会诊意见：该患者为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染，拟用万古霉素治疗，但该患者此时已出现严重肝肾功能不全。为避免万古霉素副作用，最后治疗方案为仙力素3g Bid 静滴, 3天后,该患者高烧退去,感染控制，经一个疗程治疗后好转出院。,注射用头孢硫脒的成功开发，填补了我国自行开发研制头孢菌素制剂应用于临床的空白，使此项具有国际独创先进性的科研成果转化为生产力。 尽管头孢硫脒在临床应用中获得了良好的效果，但它的临床药理学方面的研究还远远不够全面和深入。为了使头孢硫脒能真正确立它在临床上的地位，我们诚挚地希望在座的各位临床药理学方面的专家能对头孢硫脒给予一定的关注，并与我们合作对头孢硫脒进行一项全面深入的上市后临床再评价研究。,谢谢！,