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1、掌握DIC、FDP的概念； DIC的发病机制和功能代谢变化 。,大 纲 要 求,掌握,熟悉,了解,了解DIC的防治原则 。,影响DIC发生发展的因素； DIC的分期、分型。,Waterhouse-Friderichsen syndrome,凝血与抗凝血平衡,返回主目录,凝血与抗凝血的平衡,血管痉挛,血小板血栓形成,纤维蛋白凝块形成,止血的过程,血管内皮细胞、血小板,凝血因子：组织和血浆中直接参加凝血过程的各种物质,F：纤维蛋白原,F：凝血酶原,：组织因子,TF,：Ca2,外源性凝血途径,(1)启动步骤：组织因子（tissue factor,TF）,(2) VII因子的激活:,TF:是263个氨
2、基酸残基构成跨膜糖蛋白 平滑肌细胞、成纤维细胞；内皮细胞、单核细胞 体内分布广，脑、肺、子宫等丰富,XIIa Xa TF，VIIa，Ca2+,(3)传统通路 (直接） 选择通路 (IXa ),凝血酶原,凝血酶,纤维蛋白原,纤维蛋白,交联纤维蛋白凝块,a,Ca2+,Ca2+,凝血酶原激活物,a,a,a a a TF-Ca2+, a a,(+),(+),传统通路,选择通路,a激活因子的活性可因TF的有无相差40000倍,组织损伤,(1)接触激活： 因子与表面带负电荷的物质接触而被激活 （如内毒素的脂多糖，体外的试管壁等）,(2)酶性激活: 和a在激肽释放酶、纤溶酶或胰蛋白酶等碎片f。,内源性凝血途
3、径,a,胶原,a,a,a,PL+Ca2+,a,PL+Ca2+,a,凝血酶原,凝血酶,纤维蛋白原,纤维蛋白单体,交联纤维蛋白凝块,Ca2+,1. 2. 3.,因子激活物,凝血酶原激活物,XIII,XIIIa,Ca2+,PK,K,1.因子FX激活成FXa 凝血酶原激活物的形成 2.凝血酶原（FII）激活成凝血酶(FIIa） 凝血酶的形成 3.纤维蛋白原(Fbg) 转变成纤维蛋白(Fbn) 纤维蛋白的形成,共同凝血途径的三个阶段,血液凝固机制,a,胶原,a,凝血酶原,凝血酶,纤维蛋白原,纤维蛋白单体,交联纤维蛋白凝块,XIII,XIIIa,Ca2+,PK,K,a,a,选择通路,传统通路,内凝系统,外
4、凝系统,细胞抗凝系统 单核巨噬细胞系统：对凝血因子、组织因子、凝血酶原激活物及可溶性纤维蛋白单体的吞噬、清除作用。 体液抗凝系统 丝氨酸蛋白酶抑制物类：如抗凝血酶等; 蛋白酶类：如蛋白C、蛋白S; 组织因子途径抑制物( TFPI),一、抗凝系统功能,抗凝系统的组成,以抗凝血酶为代表（由肝脏、VEC合成） 可灭活Fa，Fa，Fa，a，a等 凝血酶与血管内皮细胞表面肝素样物质 结合，继而被AT- 灭活,1、丝氨酸蛋白酶抑制物类,灭活a，a，a，a，a等,2、血栓调节蛋白（TM）-蛋白C系统,（PC由肝脏合成，以酶原形式存在）,a,Xa失活,内皮细胞,TFPI,（由VEC产生，主要作用抑制Xa、VI
5、Ia）,肝素,+,防止凝血反应扩大,Fa-TFPI-Fa-TF四合体,3、组织因子途径抑制物 Tissue Factor Pathway Inhibitor,TFPI,纤溶系统组成: 纤溶酶原（plasminogen, plg） 纤溶酶（plasmin，pln） 纤溶酶原激活物(plasminogen activators, PAs） 纤溶酶原激活物抑制物 (PAIs) 纤维蛋白原(fibrinogen，Fbg) 纤维蛋白(fibrin，Fbn) FDP (fibrin degradation product),二、纤溶系统功能,纤溶酶原,纤溶酶,纤溶酶原激活物,降解纤维蛋白,水解凝血酶、凝血
6、因子,纤溶抑制物(PAI-1等),-,内源性激活途径：PK分解产生激肽释放酶、Fa、FXIa、凝血酶 外源性激活途径：tPA和uPA,纤溶酶原的激活,纤维蛋白的降解,正常的纤溶过程,纤溶系统的功能,主要功能是使纤维蛋白凝块溶解，保证血流通畅，另外，也参与组织的修复和血管的再生等。,血管及各种血细胞在机体的凝血与抗凝平衡过程中发挥重要作用。,正常血管内皮细胞,分泌抗凝纤溶物质,抗凝作用,血管内皮细胞损伤,分泌组织因子和凝血因子等,促凝血作用,血管内皮细胞的凝血、抗凝调节作用,一、血管内皮细胞,VEC正常时不表达TF 生成PGI2，NO，及ADP酶等扩血管物质，抑制PLT聚集 产生tPA，uPA等
7、纤溶酶原激活物 抗凝作用 产生TFPI 表达TM 表达肝素样物质,产生凝血物质:如分泌TF、粘附分子等,促纤溶:纤溶酶原激活物(t-PA 、 uPA) 抑纤溶:分泌纤溶酶原激活物抑制物(PAI),血管内皮细胞对纤溶的作用,血小板参与凝血过程 粘附（adhesion）,血管内皮损伤，内皮下胶原暴露,血小板与胶原结合,被胶原,凝血酶ADP,TXA2,PAF激活,二、血细胞,（一）血小板在凝血中的作用,聚集（aggregation）血小板相互之间的结合 静息时 无聚集 刺激时 聚集 伸出伪足，同时血小板脱颗粒,释放（release） 致密颗粒释放ADP，5-HT 颗粒释放纤维蛋白原、纤维连接蛋白等粘
8、附性蛋白 产生蛋白激酶C，TXA2等 收缩（constrict） 血管收缩，使血凝块硬化，止血过程更加牢固 吸附（adsorption） 悬浮于血浆中的血小板能吸附许多凝血因子于其表面,弥散性血管内凝血（DIC） 第一节 概 述,弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation ，DIC）,DIC:是指在某些致病因子作用下凝血因子和血小板被激活, 大量促凝物质入血,微循环中形成广泛的微血栓，同时或继发纤维蛋白溶解（纤溶）亢进,从而引起一个以凝血功能失常为主要特征的病理过程。临床表现出血、休克、器官功能障碍和贫血等。,DIC凝血与抗凝血的变化过程,致
9、病因子,DIC的本质是什么？,血液凝固性先升高表现为微血栓形成 继而血液凝固性降低-表现为出血,凝血功能异常,DIC的关键变化是什么？,凝血酶大量产生，凝血-抗凝血平衡紊乱,化验检查：Hb 70g/L，RBC 2.71012/L，外周血见裂体细胞；PLT 85109/L， Fbg 1.78g/L（2-4g/L）；凝血酶原时间20.9秒（12-14），3P试验阳性（阴性）。尿蛋白+，尿RBC+。,患者：女，29岁,妊娠8个月，因胎盘早期剥离急诊入院。,查体：昏迷，牙关紧闭，手足强直；眼球结膜有出血斑，身体多处有瘀点、瘀斑，消化道出血，血尿；血压80/50mmHg，脉搏95次/分、细速；尿少。,4
10、h后复查PLT 75 109/L， Fbg 1.6g/L。,试分析该病例DIC证据、发病机制、诱发因素和分期。,第二节 DIC的病因及发病机制,1.严重感染: 最常见，细菌感染败血症、内毒素血症、病毒性肝炎、流行性出血热等。（31-42%） 2.恶性肿瘤: 肺、消化系及泌尿系癌、转移癌、恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、急性白血病等。（24-34%） 3.产科意外: 胎盘早剥、羊水栓塞、宫内死胎、妊娠中毒症、流产术等。 4.严重创伤: 大面积挫伤或烧伤、挤压综合症、枪伤、刀伤、冻伤等。,5.大手术: 外科大手术、体外循环。 6.药源性DIC: 抗肿瘤化疗药；促凝或抗纤溶药物；导致溶血的药物；药物过敏等
11、。特点：多发生在用药2-24h;DIC的病情迅猛呈急性型；出血症状明显；一般预后好，但最终取决于原发病。 7.其他：蛇毒、休克、血管内溶血等。,组织 组织因子活性（u/mg） 肝脏 10 肌肉 20 脑 50 肺脏 50 胎盘蜕膜 2000,问：为什么产妇容易发生DIC？,病因：,VEC损伤,缺氧、 酸中毒、 严重感染、 内毒素、 抗原-抗体复合物等,（一）血管内皮损伤启动凝血反应,（1）胶原暴露，固相、液相激活，启动内凝系统。 （2）损伤的VEC释放TF ，启动外凝系统。 （3）胶原暴露与血小板结合血小板黏附、活化、聚 集，促进凝血。 （4）内源性的抗凝血功能： 1）TM-PC、HS-AT-
12、系统功能，TFPI产生。 2）产生tPA，PAI-1，纤溶活性. 3）内皮受损，抗血小板功能 ：NO、PGI2、ADP酶 产生,病因：,组织细胞 大量破坏,创伤，烧伤， 大手术， 产科意外， 肿瘤组织坏死， 白血病细胞破坏,（二）组织因子入血启动凝血反应,（1）释放TF入血，激活F，启动外源性凝血系统。 （2） TF-a可激活F，促使更多的凝血酶形成。凝血酶又可激活FXI，引起放大效应。,（三）其他促凝物质释放入血,血细胞的大量破坏血小板被激活,RBC破坏，释放大量磷脂蛋白、ADP，促进血小板 粘附，聚集 WBC破坏释放TF样物质，WBC受刺激表达TF PLT激活、粘附、聚集，促进凝血,血栓形
13、成过程,血小板粘附在内皮下胶原,血小板不可逆聚集并释放,急性坏死性胰腺炎，胰蛋白酶入血激活凝血酶原 蛇毒激活F，F等，促进DIC发生 肿瘤细胞分泌促凝物质 羊水中含有组织因子样物质 内毒素刺激VEC表达TF，损伤VEC,其他促凝物质,感染时产生的细胞因子作用于内皮细胞可使TF表达增加；而同时又可使内皮细胞上的TM、HS的表达明显减少。 内毒素可损伤血管内皮细胞，同时释放血小板激活剂，促进血小板的活化、聚集。 白细胞激活释放炎症介质，损伤血管内皮细胞。 细胞因子使VEC产生tPA减少，而PAI-1增多。,严重感染引起DIC的发病机制,DIC形成机制,约90的DIC病例尸解时可发现血管内有微血栓形
14、成或纤维蛋白沉着，如肺、肾、胃肠道、肾上腺等。肾小球毛细血管袢中纤维素性微血栓较常见。 微血栓有时可仅在某些局部器官中见到，而在循环血液中则不被发现 有一些临床上证实为DIC的病例，尸检中却无血栓形成，可能是死亡后发生纤维蛋白溶解所致。 肾脏的病变可表现为局限性肾小管坏死或两侧严重肾皮质坏死，少数病例的肺部有非栓塞性内膜炎或肺部透明样病变。,肾小球纤维蛋白性微血栓,第三节 DIC的诱因,【全身性Shwartzman反应，GSR】,吞噬、清除血液中的ET、凝血酶、Fbg、FDP及其他促凝物质。,血中促凝物质清除,单核吞噬细胞功能障碍,大量吞噬其他物质,DIC,单核吞噬细胞功能饱和受“封闭”,细菌
15、内毒素绕过肝脏入血，造成VEC损伤，直接激活因子;抑制纤溶活性 蛋白C、AT-、Plg等合成减少；凝血因子的灭活障碍 肝细胞坏死，释放TF,凝血、抗凝、纤溶作用严重紊乱,促使DIC的形成。,第3周始，血小板、凝血因子(Fbg、)； 抗凝物质 （PC、AT-、TFPI) 。,（一）凝血因子增多,胆固醇、磷脂及甘油三酯升高所致的高脂血症也促成高凝状态。,（二）血脂升高,抗磷脂抗体形成 （antiphospholipid antibody, APA） 损伤PLT和VEC膜，使带负电荷的磷脂暴露，促使凝血酶原激活物形成导致凝血； 抑制PC的活化或抑制激活的PC的活性、使蛋白S减少，使血液高凝状态，诱发
16、血栓。,（三）抗磷脂抗体形成,血小板聚集性加强； 损害血管内皮细胞，启动凝血系统； 凝血因子酶活性升高；肝素抗凝活性减弱。,（四）血栓调节蛋白（TM）减少,（五）酸中毒,TM是凝血酶受体之一：降低凝血酶的凝血活性；增强所激活的PC的作用。,休克导致微循环障碍 巨大血管瘤时微血管血流缓慢，出现涡流 低血容量时，肝肾抗凝和纤溶功能受损,第四节 DIC的分期和分型,根据DIC发生快慢: 1. 急性型 2. 亚急型 3. 慢性型 根据代偿情况： 1. 失代偿型 2. 代偿型 3. 过度代偿型,失代偿型 代偿型 过度代偿型 凝血因子 消耗生成 消耗=生成 消耗生成 DIC程度 急，重 轻 慢性, 恢复期
17、 症状 典型 不明显 不典型 实验检查 凝血因子 无明显异常 凝血因子,一、出血,二、脏器功能障碍,第五节 DIC对机体的影响及其机制,三、休克,四、贫血,皮肤瘀斑，紫癜 呕血，黑便，血尿， 咯血，牙龈、鼻出血 阴道出血,DIC出血临床特点,DIC出血临床表现,1.广泛、多部位，不能用 原发病解释 2.常伴有DIC的其他表现 3.常规的止血药无效,DIC出血的发生机制,（一）凝血物质被消耗而减少,（二）继发性纤溶亢进,（三）FDP/FgDP增多,微血栓的大量形成，各种凝血因子和血小板被大量消耗而减少，血液进入低凝状态。,在启动凝血系统的同时，激活纤溶系统,Fbn(Fbg)降解加速，凝血因子水解
18、，血液凝固性进一步降低。,FDP概念： 纤溶酶水解Fbn或Fbg产生的多肽片段，称为FDP/FgDP。 作用：抗凝-加重出血倾向 增加血管通透性； 抑制血小板聚集； 干扰纤维蛋白单体聚合及对抗凝血酶作用。 FDP的组成 主要包括X、Y、D、E碎片；a、b、c小碎片，以及D-二聚体等。,“3P”试验血浆鱼精蛋白副凝试验 鱼精蛋白与FDP结合，使原本与FDP结合 的纤维蛋白单体分离并彼此聚合而凝固。 DIC患者“3P”试验阳性。,FDP在DIC诊断中的意义,纤维蛋白（原） 纤维蛋白原 FDP 纤维蛋白单体,纤溶酶,凝血酶,（X、Y、D、E）,纤维蛋白单体可溶性复合物,（FM+X）,硫酸鱼精蛋白(或
19、乙醇）,FM X,自我聚合 沉淀,D-二聚体（D-dimer，DD）是纤溶酶分解Fbn的产物，是反映继发性纤溶亢进及DIC诊断的重要指标。,D-二聚体检查,肾皮质坏死,Waterhouse-Friderichsen syndrome 华-佛综合征,Sheehans syndrome 席-汉综合征,MSOF的发生机制,微血栓形成（DIC） 相应的器官、细胞缺血、缺氧 组织代谢、功能发生障碍或缺血坏死 严重者可导致脏器功能不全或衰竭 MSOF (两个器官以上衰竭）,肺-呼吸功能障碍 肾-肾功能障碍 脑-轻者脑组织多发性小灶性坏死，重者昏 迷或死亡 心脏-可发生低血压、心肌梗死、心衰或心源 性休克
20、肝脏-肝脏内DIC, 出现黄疸、肝功能不全， 胃肠-轻者点片状出血，恶心、呕吐或腹泻； 重者应激性溃疡、出血、死亡。 内分泌腺肾上腺皮质、垂体,心泵功能 障碍,缺血,缺氧酸中毒,血容量,微栓塞,凝血,激活补体 及激肽 系统,血管扩张,血粘度,血液流动阻力,器官功能障碍,血管容量,血浆外渗,裂体细胞,在DIC外周血涂片发现形态各异的变形红细胞，称为裂体细胞。呈新月形、盔甲形、星形等。 外周血涂片中发现较多（超过红细胞2%），是诊断DIC的重要参考指标。,机制：1.微血管腔内纤维蛋白丝形成细网状，RBC在流经网孔时被切割、挤压而破裂； 2.裂体细胞，脆性高,容易发生溶血。,RBC悬挂在纤维蛋白索上
21、（扫描电镜，左2000，右5200）,诊 断：1994年全国出血与血栓学术讨论会提供 原发病 临床表现： 有下列两项以上的临床表现 1. 多发性出血倾向 2. 不易用原发病解释的微循环衰竭或休克 3. 多发性微血管栓塞症状、体征，如皮肤、 皮下、粘膜栓塞坏死及早期出现的肾、肺、 脑等脏器功能不全 4. 抗凝治疗有效,DIC的诊断,实验室检查诊断指标：同时有下列三项以上异常 1. 血小板100109/L或进行性下降 2. 血浆纤维蛋白原含量1.5g/L或进行性下降 3. 凝血酶原时间缩短或延长3秒以上或呈动态变化 4. 3P试验阳性或FDP20mg/L 5. 凝血酶时间延长3秒以上 6. 周围血
22、破碎红细胞2% 7. DD 测定（D二聚体实验）,第六节 DIC的防治,1、防治原发病 2、改善微循环（早期） 扩容 解痉 纠酸 抗血小板聚集 3、重建凝血与纤溶的动态平衡 抗凝治疗 补充凝血因子 抗纤溶治疗,化验检查：Hb 70g/L，RBC 2.71012/L，外周血见裂体细胞；PLT 85109/L， Fbg 1.78g/L（2-4g/L）；凝血酶原时间20.9秒（12-14），3P试验阳性（阴性）。尿蛋白+，尿RBC+。,患者：女，29岁,妊娠8个月，因胎盘早期剥离急诊入院。,查体：昏迷，牙关紧闭，手足强直；眼球结膜有出血斑，身体多处有瘀点、瘀斑，消化道出血，血尿；血压80/50mmHg，脉搏95次/分、细速；尿少。,4h后复查PLT 75 109/L， Fbg 1.6g/L。,试分析该病例DIC证据、发病机制、诱发因素和分期。,