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1、第一节 -内酰胺类抗生素 n 在化学结构中含有-内酰胺环的一大 批抗生素。 n 特点是抗菌活性强、毒性低、抗菌谱 广。 1 1928年，英国Fleming发现并证实青霉素的 存在。1929年发表，但未引起重视。 发展史 2 1935年，英国Florey和Chain合作解决了浓缩 ，三人最终获得1945年诺贝尔医学和生理学奖 。 1958年，Shechan开始了半合成青霉素的时代 。 1961年，Abraham发现头孢菌素C，开始了头 孢菌素的研发。 20世纪80年代，广谱碳青霉烯类开始上市。 发展史 3 -内酰胺类抗生素分类 4 n n 1 1. 化学结构化学结构 头孢菌素的基本结构 为7-氨
2、基头孢烷酸 青霉素类的基本结构 为6-氨基青酶烷酸 B: - -内酰胺环，内酰胺环，A A：噻唑环噻唑环 B: - -内酰胺环，内酰胺环，A A：噻嗪环：噻嗪环 n n 一、一、 共性共性 5 二、 抗菌作用机制 n靶位：PBP(penicillin binding proteins PBPs) 6 不同菌种PBPs的数量不同，导致 敏感性不一样。 其中PBP1 、PBP2 、PBP3 与其 生长繁殖有关，是本类药作用的靶位 。 7 3.作用特点 为繁殖期杀菌剂 对G+菌的作用强 对人体毒性小 8 4. 有交叉过敏反应 完全交叉过敏 头孢菌素类 部分交叉过敏 部分交叉过敏 天然青霉素 半合成青
3、霉素 天然青霉素 9 三、耐药机制 n 1. 产生水解酶 n -内酰酰胺酶：青霉素酶 头孢头孢 菌素酶 10 11 2.与药物结合（牵制机制） -内酰胺酶结合并使药物停留于胞膜外间 隙中，不能进入靶位（PBPs）。 12 n 3. 改变PBPs： n PBPs 与抗生素亲亲和力降低 PBPs增多 产产生新的PBPs 如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）具 有多重耐药药性，其产产生机制是PBPs改变变的结结 果， 13 n 4.改变菌膜通透性 n 革兰兰阴性菌的外膜是限制-内酰酰胺类类抗生素 透入菌体的第一道屏障。 n 革兰兰阴性菌的外膜有非特异性通道与特异性 通道两种。 n 耐药菌可改变通道
4、孔蛋白结构性质，使结合力 降低 14 n 5. 增强药物外排 n 主动流出系统组成：运输子、附加蛋白、外 膜蛋白。 l 6. 缺乏自溶酶 金黄色葡萄球菌对青霉素耐受即是自溶酶的 减少 。 15 青霉素类 （Penicillin Antibiotics） 16 分类 ： 天然青霉素：从青霉菌的培养液中提取，即生 物合成，其中青霉素G 性质质相对稳稳定，抗菌作用强 ，产产量高，用于临临床； 半合成青霉素：用人工合成的不同基团团取代天 然青霉素母核上的侧链侧链 而获获得。 侧链与抗菌谱、耐酸、耐酶等药理 活性有关。 17 一、 窄谱青霉素类（天然抗生素） 青霉素G（penicillin G 苄青霉素
5、） 【来源化学】第一个用于临床的天然抗生素 结结构特点：侧链侧链 中含有苄苄基，故又名苄苄青霉 素 ，性质质不稳稳定。抗菌范围围窄。 （1）水溶液易失效并产产生致敏物，故现用现配。 （2）不耐酸、不耐酶、易被酸、碱、醇、重金属 离子破坏，避免合用 。 18 青霉素的基本结构 19 【体内过过程】 1、吸收：口服吸收少，需(im、iv.d) 2、分布：广泛分布，但不易透过过血脑脑屏 障，脑脑膜发发炎时脑时脑 脊液可达有效浓浓度。 3、消除：不被代谢谢，几乎全部以原形从 肾脏肾脏 排泄，Tl/2约0.51.0h。 普鲁卡因青霉素，混悬剂，肌内注射 ，维持24h，用于轻症或预防感染。 20 【抗菌作
6、用】 青霉素对对繁殖期细菌有强大的杀杀菌作用 1、G+球菌：溶血、草绿色链链球菌、肺炎 球菌、敏感的葡萄球菌 （除金葡菌以外）等 2、 G-球菌：淋球菌、脑脑膜炎双球菌。 3、G+杆菌：白喉、破伤风伤风 、产产气夹夹膜 杆菌、炭疽杆菌、厌厌氧破伤伤风杆菌、难难辨梭 菌。 21 4、螺旋体：梅毒、钩端、回归热螺 旋体等 5、放线菌 6、G-杆菌 流感杆菌、百日咳杆 菌敏感。其他无效 。对金葡菌产生的_ 内酰胺酶不稳定 22 2. 抗菌活性 1）机制解释： 类 对繁殖期细菌作用强，属繁殖期杀 菌剂，对已合成的菌壁无影响。 对G+菌作用强，菌壁粘肽含量占菌壁干重 的5080，层数达50层以上。 对哺
7、乳类（人和动物）毒性小，因其无细胞 壁。 2） 类与 类静止期杀菌剂合用，可 疗效 23 【临临床应应用】 首选选用于敏感的G+球菌、G-球菌、螺旋体 所致的感染。 1、溶血性链链球菌引起的咽炎、扁桃体炎 、丹毒、猩红热红热 、 蜂窝组织窝组织 炎、化脓脓性关 节节炎、产产褥热热及败败血症等； 丹毒猩红热红热 24 3、肺炎球菌引起的大叶性肺炎、 脓脓胸、中耳炎 2.草绿色链球菌 引起的心内膜炎的治疗和预防 （大剂量 青+庆）； 25 3、G+杆菌感染如白喉、破伤风，但应 加用相应抗毒血清 以中和外毒素； 白喉 26 4、G-球菌 脑膜炎球菌引起的流行性脑 脊髓膜炎，不产酶淋球菌引起的淋病；
8、5、钩端螺旋体病、梅毒、回归热； 6、放线菌病 7、敏感的金黄色葡萄球菌引起的感染： 疖、痈、败血症。 疖 27 不良反应 1、变态变态 反应应 皮肤过过敏（荨荨麻疹等）-多见见 n 28 最严重的不良反应 n 过过敏性休克： 防治措施 n 应详细询问病史，包括用药史， 药物过敏史，家属过敏史 n 避免滥用。 n 避免饥饿时用药。 29 应用青霉素及皮试时应作好急救准备 ，如肾上腺素等保证能及时治疗。 初次、用药间隔24h以上或换批号必 须进行青霉素皮肤过敏试验。 现用现配。 每次注射观察30min以上。 一但发生积极抢救。抢救药物（肾上 腺素、地塞米松、抗H1药等）。 30 2、 赫氏反应
9、用青霉素治疗梅毒或钩端 螺旋体时，出现症状加剧的现象 机理： 短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解 释放 内毒素 预防：初次小剂量给药 3. 其他 局部刺激、高血钾、高血钠等 31 对青霉素的评价 优优点 1、对对不少感染有疗疗效，首选选 2、毒性小 缺点： 1.对对G杆菌无效 2.耐药药金葡菌达90 3. po无效 4.可引起过过敏反应应 32 33 二、半合成青霉素 具有耐酸、耐酶、广谱等优点。 抗菌机理、不良反应同青， 与青霉素之间存在交叉过敏， 用药前要用青霉素做皮试 34 （一）耐酸青霉素类 青霉素 (penicillin V) 特点：半合成青霉素 耐酸不耐酶 可口服 抗菌谱与青霉素同 抗
10、菌活性 青霉素G 与青有交叉过敏反应，需皮试。 主要用于轻度敏感菌感染、恢复期的巩固治疗和 感染复发的预防用药 35 （二）、耐酶青霉素 1、耐酶青霉素类 甲氧西林（methicillin) : 1）对对多数-内酰酰胺酶稳稳定。 用于耐药菌所 致感染。 2）对耐甲氧西林的金葡菌可产生新的PBPs，该该 菌株则对则对 所有的-内酰胺类耐药（称 MRSA）。 主要用于耐青霉素的细细菌感染。 36 （三） 广谱谱青霉素类类 氨苄苄西林（Ampicillin ) 特点： 耐酸可口服 不耐酶对对耐药药金葡菌感染无效 对对G-杆菌有效可用于伤伤寒、副伤伤寒等G- 杆菌所致的 呼吸道感染、尿路感染 37 （
11、四）抗铜绿铜绿 假单单胞菌广谱谱青霉素 羧苄羧苄 西林 （Carbenicillin）替卡西林（ticarcillin） 美洛西林（mezlocillin） 哌拉西林(piperacillin) 特点： 不耐酸不耐酶口服无效，对耐药金葡 菌无效 38 对大多数G-菌有效可用于G-杆菌 所致的呼吸道、胆道 及泌尿道感染； n 对铜绿假单胞菌作用强主要用 于铜绿假单胞菌所致 的感染如烧伤创面感 染 n 与庆大霉素联合应用治疗铜绿假单胞 菌感染； n 与青霉素有交叉过敏 39 n（五）抗G-杆菌青霉素类类 n美西林、匹莫西林 n抑菌药药 n对对G产产生的内酰酰胺酶稳稳定，对对阴性菌作 用强。 n对G
12、的作用甚微。 n对铜绿假单胞菌感染无效 n 40 头孢头孢头孢头孢 菌素菌素类抗生素类抗生素 头孢菌素类抗生素是从头孢菌素的母核头孢菌素类抗生素是从头孢菌素的母核7-7-氨氨 基头孢烷酸（基头孢烷酸（7-7-ACAACA）接上不同侧链而制成接上不同侧链而制成 的半合成抗生素的半合成抗生素 41 与青霉素相比特点： 广谱、杀菌药，对广谱、杀菌药，对-内酰胺酶有不同 程度的稳定性。 过敏反应少、与青霉素仅有部分交叉过敏反应少、与青霉素仅有部分交叉 过敏。过敏。 与青霉素类，氨基甙类抗生素之间有 协同抗菌作用。 42 头孢菌素类 43 【抗菌作用机制】 与青霉素类相似 细菌对头孢菌素类与青霉素类之间
13、有部 分交叉耐药现象。 44 【临床应用】 第一代头孢菌素： 治疗耐青霉素的金葡菌及敏感菌所致的 轻、中度感染 第二代头孢菌素： 用于产酶耐药G-感染以及敏感 菌所致 感染，一般G-杆菌感染 可作首选药 第三代、第四代头孢菌素： 用于重症耐药G-杆菌感染 ，危及生命 的败血症、脑膜炎、骨髓炎、尿路感染 45 各代头孢头孢 菌素的特点小结结 药药名 抗菌谱谱 酶稳稳定性 用途 肾肾毒性 G+ G- 第一代 强 弱 青霉素酶稳稳定 耐青霉素酶 铜绿铜绿 假单单胞菌 -内酰酰胺酶差 金葡菌感染 及厌厌氧菌无效 第二代 强 稍强 -内酰酰胺酶 产产酶耐药药G- 铜绿铜绿 假单单胞菌 稳稳定 杆菌感染；
14、 降低 无效，部分对对 敏感G+菌 感染 厌厌氧菌有效 第三代 弱 强 高度稳稳定 重症耐药药G- 基本无毒 铜绿铜绿 假单单胞菌 杆菌感染 及厌厌氧菌有效 第四代 弱 更强 更稳稳定 同上 无毒 大 46 万古霉素类 万古霉素（vancomycin） 去甲万古霉素（norvancomycin） 替考拉宁（teicoplanin） 多肽类抗生素 47 对G+球菌抗菌作用强大，尤其是MRSA和 MRSE，耐青霉素的金葡菌尤为显著。 对厌氧菌也有较好作用，去甲万古霉素对脆 弱类杆菌有强效。 G-菌对其不敏感 抗菌机制 与细胞壁粘肽侧链形成复合物，阻碍细胞壁 合成。 抗菌谱 万古霉素类 48 临床应
15、用 严重G+菌感染，特别是MRSA、MRSE和肠球 菌属所致感染； 对-内酰酰胺类过类过 敏的患者； 治疗伪疗伪 膜性肠肠炎、消化道感染； 万古霉素类 49 不良反应（替考拉宁毒性较小） 耳毒性：常规剂量较少发生。 肾毒性：发生率较高14.3%。 过敏反应 快速iv万古霉素红人综合征 特点男女，以躯干以上及四肢皮肤发红及并发皮疹为其临 床特征。其发病机理不详，可能为万古霉素促进机体组织胺 释放，全身毛细血管扩张所致，在使用万古霉素前预先应用 抗组织胺药可减少红人综合征的发生。 万古霉素类 50 小 结结（一） 1、 -内酰酰胺类类抗生素包括两类类： 2、 -内酰酰胺类类抗生素共同的化学结结构：
16、 3、 -内酰酰胺类类抗生素的抗菌机理： 4、细细菌最常见见的耐药药机制： 5、何谓牵谓牵 制机制？ 6、青霉素类类分为为哪几类类？ 7、天然青霉素为为 谱谱 期 剂剂 青霉素类类、头孢头孢 菌素类类 -内酰酰胺环环 抑制粘肽肽合成酶（PBPs）导导致细细胞壁缺损损 产产生水解酶青霉素酶 -内酰酰胺酶 窄繁殖 杀杀菌 51 小 结结（二） 8、青霉素的抗菌谱谱；首选选用于哪些疾病？ 9、青霉素的主要不良反应应： 最严严重不良反应应： 首选抢选抢 救药药物： 10、青霉素过过敏反应应的防治措施 11、头孢头孢 菌素类类与青霉素相比的特点 12、各代头孢头孢 菌素类发类发 展的基本规规律 过过敏反应应 过过敏性休克 肾肾上腺素 52 13. 万古霉素类对 作用强大，对 无效 14. 万古霉素类的抗菌机理： 15.万古霉素类禁与 合用 16.万古霉素静脉用于 感染， 17. 口服用于 G+菌G-菌 抑制细胞壁粘肽的合成 氨基苷类、高效利尿药 MRSA MRSE 伪膜性肠炎。 53