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1、学习要求,掌握环磷酰胺、氟尿嘧啶、巯嘌呤、甲氨蝶啶的化学结构、理化性质及临床用途。 熟练应用该类药物的结构特点和性质，解决药物的生产、检验、运输、贮存的相关问题。 熟悉塞替派、白消安、卡莫司汀、阿糖胞苷的结构特点、理化性质及 临床用途。 学会认识这类药物的结构特点和性质，解决药物的生产、检验、运输、贮存的相关问题。 熟悉生物烷化剂的作用机制。,重点难点,重点：掌握环磷酰胺、氟尿嘧啶、巯嘌呤、甲氨蝶啶、塞替派、白消安、卡莫司汀、阿糖胞苷的化学结构或结构特点、理化性质及临床用途。 难点：生物烷化剂的作用机制。,授课内容,第一节 生物烷化剂 第二节 抗代谢药物 第三节 抗肿瘤天然药物 及其他抗肿瘤药
2、物,死亡率：人类因恶性肿瘤而引起的死亡率仅次于心脑血管疾病，居第二位 治疗手段：以手术、放射和化学药物治疗为主 最早的化疗药物：氮芥（1943年）,分 类,生物烷化剂 抗代谢药物 抗肿瘤天然药物 其他,第一节 生物烷化剂,应用最早，临床上占有重要地位 作用机制 具有高度的化学活性， 以共价键与DNA、RNA等结合，抑制细胞分裂，最终导致细胞死亡 缺点 属于细胞毒类药物 ，选择性不高，具有严重的毒副作用 分类 氮芥类、乙撑亚胺类、甲磺酸酯类及多元醇类、亚硝基脲类,通式： 作用机制：,第一节 生物烷化剂,有效烷基化基团,氮芥基：双（氯乙基）氨基,R：载体,一、氮芥类,快,快,慢,慢,第一节 生物烷
3、化剂,HCl,H2O,典型药物,第一节 生物烷化剂,平面结构的环磷酰胺,环磷酰胺 Cyclophosphamide,化学名为：N，N-双-（-氯乙基）-N-（3-羟丙基）磷酰二胺内酯-水化合物,理化性质 1.白色，熔点为48.552.0，失去结晶水即液化。 2.水溶液不稳定 在pH4.06.0时，磷酰基不稳定，遇热更易分解。,第一节 生物烷化剂,环磷酰胺,3.鉴别反应 无水碳酸钠加热熔融后，冷却，滤过，滤液加硝酸使成酸性后，显磷酸盐和氯化物的鉴别反应。,第一节 生物烷化剂,临床应用,抗肿瘤谱较广，临床上主要用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，肺癌，神经细胞瘤，多发性骨髓瘤等，对卵巢癌、乳腺癌、
4、鼻咽癌也有疗效。,环磷酰胺,第一节 生物烷化剂,二、乙撑亚胺类,塞替派 Thiotepa,平面结构的塞替派,化学名为：三（1-氮杂环丙基）硫代磷酰胺,典型药物,理化性质 1.白色，水和乙醇及氯仿中易溶，熔点为5257。 2.水溶液不稳定 遇酸，则乙烯亚胺环易开环生成聚合物而失效。 3.鉴别反应 （1）加入稀硝酸和高锰酸钾试液，再加氯化钡则产生硫酸钡白色沉淀。 （2）水溶液与硝酸共热后，分解产生磷酸盐，加入钼酸铵试液，产生淡黄色沉淀，放置后变为蓝绿色。,第一节 生物烷化剂,塞替派,临床应用,第一节 生物烷化剂,主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、消化道癌，是治疗膀胱癌的首选药，可直接注入膀胱，此时疗效最
5、好。,知识链接,塞替派,替派,体内,作用机制：,发挥药效,塞替派,三、甲磺酸酯类及多元醇类,第一节 生物烷化剂,白消安 Busulfan,化学名为：1，4-丁二醇二甲磺酸酯,典型药物,理化性质 1.白色，微溶于乙醇和水，熔点为114118。 2.碱性条件下不稳定，易水解而失效。,第一节 生物烷化剂,四氢呋喃,临床应用,主要用于治疗慢性粒细胞白血病，其疗效优于放射治疗，主要不良反应为消化道反应和骨髓抑制。,白消安,第一节 生物烷化剂,四、亚硝基脲类,广谱抗肿瘤活性 结构特征：具有-氯乙基亚硝基脲结构单元 较强的脂溶性 临床用途：对淋巴瘤、恶性黑色素瘤、脑瘤等均有疗效 临床常用药：卡莫司汀、洛莫司
6、汀等,第一节 生物烷化剂,典型药物,卡莫司汀 Carmustine,平面结构的卡莫司汀,化学名为：1，3-双（2-氯乙基）-1-亚硝基脲,第一节 生物烷化剂,理化性质 1.无色或微黄色,不溶于水，溶于甲醇、乙醇,熔点为3032。 2.对酸、碱均不稳定 在氢氧化钠条件下水解，经稀硝酸酸化后，再加硝酸银试液，可生成氯化银白色沉淀。,临床应用,主要用于治疗脑瘤及转移性脑瘤、淋巴肉瘤、肺癌等，与其他抗肿瘤药物合用时可增强疗效。,*注射液为聚乙二醇的灭菌溶液。,卡莫司汀,第二节 抗代谢药物,作用机制： 抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷等所需代谢物的合成和利用。 临床上占有较大比重，约40
7、%。 缺点： 选择性较差，对正常组织有一定的毒性。 临床应用： 白血病、绒毛上皮癌，部分实体肿瘤。 分类： 嘧啶类、嘌呤类、叶酸类。,第二节 抗代谢药物,一、嘧啶类抗代谢物 1.尿嘧啶渗入肿瘤组织的速度比其它嘧啶快。 2.生物电子等排原理：氟与氢的原子半径相近，且C-F键稳定，体内不易分解。 3.代表药物：氟尿嘧啶。 4.治疗实体肿瘤的首选药物，疗效好，毒性也大。 5.为了增强疗效，降低毒性，衍生物卡莫氟毒性最小，去氧氟尿苷选择性最高。,第二节 抗代谢药物,典型药物,氟尿嘧啶 Fluorouracil,化学名为：5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮，简称5-FU,第二节 抗代谢药物,理化性质
8、 1.白色，略溶于水，可溶解于稀盐酸或氢氧化钠溶液中，熔点281284。 2.在空气及水溶液中均非常稳定，但遇强酸或亚硫酸钠易开环。,氟尿嘧啶,第二节 抗代谢药物,3.不饱和双键，遇溴试液可发生加成反应，使溴试液褪色。 4.含氟，显有机氟化物的鉴别反应。,临床应用,抗瘤谱较广，对治疗绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎等疗效显著，是治疗实体肿瘤的首选药物。,氟尿嘧啶,第二节 抗代谢药物,盐酸阿糖胞苷 Cytarabine Hydrochloride,化学名为： 1-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2（1H）-嘧啶酮盐酸盐,第二节 抗代谢药物,理化性质 1.白色，水中极易溶解，熔点为：190195。 2.紫外
9、吸收：max=280nm，min=241nm。 3.盐酸盐：显氯化物的鉴别反应。,临床应用,临床上主要用于治疗急性粒细胞白血病，与其他抗癌药合用可提高疗效。,盐酸阿糖胞苷,第二节 抗代谢药物,次黄嘌呤的衍生物：巯嘌呤 缺点：易产生耐药性，水溶性差，起效慢 为了克服不溶于水，合成衍生物磺巯嘌呤钠 鸟嘌呤衍生物：巯鸟嘌呤，8-氮杂鸟嘌呤,二、嘌呤类抗代谢物,第二节 抗代谢药物,巯嘌呤 Mercaptopurine,典型药物,化学名为：6-嘌呤巯醇一水化合物，简称6-MP,第二节 抗代谢药物,理化性质 1.黄色，味微甜，在水或乙醇中极微溶解，遇光易变色。 2.乙醇溶液+醋酸铅试液，生成巯嘌呤铅盐黄色
10、沉淀。 3.+硝酸，水浴蒸干，残渣为黄色，放冷，+NaOH，变为黄棕色。 4.+氨水，溶解，再+硝酸银试液，生成白色沉淀。,不溶于硝酸,临床应用,急性白血病，对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎,巯嘌呤,第二节 抗代谢药物,叶酸： 与白细胞生成及红细胞发育有关，叶酸缺乏白细胞生成减少缓解白血病 二氢叶酸还原酶抑制剂： 四氢叶酸合成受阻，抑制DNA和RNA的合成 常用药物： 甲氨蝶呤、三甲曲沙,三、叶酸类抗代谢物,典型药物,第二节 抗代谢药物,甲氨蝶呤 Methotrexate,化学名为：L-（+）-N-4-（2，4-二氨基-6-蝶啶基）甲基甲氨基苯甲酰基谷氨酸，简称MTX,理化性质 1.橙黄色，味微甜，
11、几乎不溶于水，两性化合物。 2.紫外吸收：max=244nm，306nm；min=234nm，262nm。 3.强酸中水解失活。,第二节 抗代谢药物,临床应用,治疗急性白血病、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎。,甲氨蝶呤,第三节 抗肿瘤天然药物及其他抗肿瘤药物,一、抗肿瘤生物碱,（一）长春花生物碱 夹竹桃科植物长春花全草中含有长春碱 、长春新碱、长春地辛 。,夹竹桃科植物长春花,（二）喜树生物碱 喜树碱、羟基喜树碱（水溶性差）、拓扑替康（半合成）,第三节 抗肿瘤天然药物及其他抗肿瘤药物,R1 R2 R3 喜树碱： H H H 羟基喜树碱： OH H H 拓扑替康： OH CH2N(CH3)2 H,第三
12、节 抗肿瘤天然药物及其他抗肿瘤药物,(三)鬼臼生物碱 鬼臼毒素（毒性较大）、依托泊苷、替尼泊苷（脂溶性高）,鬼臼毒素： OH,依托泊苷:,R1,替尼泊苷:,(四)紫杉烷类 紫杉醇、多西他赛,红豆杉紫杉醇,第三节 抗肿瘤天然药物及其他抗肿瘤药物,紫杉醇：,多西他赛,R1 R2,-COCH3,-H,-C6H5,-OC(CH3)3,第三节 抗肿瘤天然药物及其他抗肿瘤药物,二、抗肿瘤抗生素,多肽类： 放线菌素D，鲜红色，左旋；,博来霉素,R,第三节 抗肿瘤天然药物及其他抗肿瘤药物,蒽醌类： 多柔比星，柔红霉素，表柔比星等,基 本 结 构,多柔比星：R1= R3=OH R2=H 柔红霉素：R1= R2=H R3=OH 表柔比星 ：R1= R2=OH R3=H,第三节 抗肿瘤天然药物及其他抗肿瘤药物,三、金属抗肿瘤药物,顺铂 Cisplatin,化学名为：（Z）-二氨二氯铂,第三节 抗肿瘤天然药物及其他抗肿瘤药物,理化性质 1.亮黄色或橙黄色，微溶于水，170转化为反式； 2.水溶液加硫脲后加热显黄色； 3.加硫酸即显灰绿色； 4.紫外吸收。 临床应用 主要用于治疗膀胱癌、睾丸癌、乳腺癌、卵巢癌等。,顺 铂,学习小结,巯嘌呤： 性质、用途,