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1、缺血器官在恢复血液灌注后缺血性损伤进一步加重的现象，称为缺血 再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury)。,概念：,1、组织器官缺血后恢复血液供应。 2、动脉搭桥术、溶栓疗法等血管 再通术后、心脏外科体外循环术、器 官移植及断肢再植术后等。,第一节 缺血一再灌注损伤 的原因及条件,一、原因,l. 缺血时间 2侧支循环 3需氧程度 4再灌注条件：压力、温度、酸碱度、 钠离子、钙离子,二、影响因素,缺血-再灌注损伤的现象,氧反常 （oxygen paradox）,用低氧溶液灌注组织器官或在缺氧条件下培养细胞一定时间后，再恢复正常氧供应组织及细胞的损伤不仅未能恢复，反而更趋
2、严重。,钙反常 （calcium paradox）,预先用无钙液短暂灌流后，恢复正常含钙溶液灌流，导致细胞外Ca2+大量内流而引起细胞损伤进一步加重象。 。,pH反常 （pH paradox）,缺血-再灌时，迅速纠正缺血组织的酸中毒，反而会加重缺血-再灌注损伤。,第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制,三、微血管损伤和白细胞的作用,二、钙超载,一、自由基的作用,（）自由基的概念与类型 概念： 自由基（free radical）是指在外层 电子轨道上含有单个不配对电子的原 子、原子团和分子的总称。 类型：1氧自由基(O2. 、OH ) 2. 脂性自由基 (L 、LO 、LOO ) 3其它如氯自由基（
3、Cl ）、甲基自 由基（CH3 ）和一氧化氮等。,一、自由基的作用,O2,H2O2,OH,H2O,O2,e-,e- +2H+,e- +H+,e- +H+,H2O,活性氧生成反应式,（二）氧自由基生成的机制,1、黄嘌呤氧化酶的形成,2、中性粒细胞,3、线粒体,4、儿茶酚胺的自身氧化,ATP,ADP,AMP,腺嘌呤核苷,次黄嘌 呤核苷,次黄嘌呤,黄嘌呤脱氢酶(XD),黄嘌呤氧化酶(XO),黄嘌呤,+,O2,+,H2O2,O2,XO,O2,+,H2O2,+,尿酸,OH,缺血期,再灌注期,O2,1、黄嘌呤氧化酶的形成,Ca2+,Ca2+依赖性蛋白酶,PMN吞噬：,O2,氧自由基,杀灭病原 微生物,组织
4、缺血,趋化因子 (C3、白三烯等）,PMN,再灌注,氧自由基,正常,NADPH NADH 氧化酶,O2,细胞损伤,2、中性粒细胞,呼吸爆发或氧爆发,缺血缺氧,ATP,线粒体内Ca2+,线粒体功能受损,氧自由基,3、线粒体,细胞色素氧化酶系统功能失调,再灌注,O2,+,SOD,4、 儿茶酚胺的自身氧化,缺血缺氧,儿茶酚胺,调节作用,氧化产物,氧自由基,再灌注,O2,+,（三）自由基的损伤作用,膜脂质过氧化（lipid peroxidation） 破坏膜的正常结构 间接抑制膜蛋白功能 促进自由基及其它生物活性物质生成 减少ATP生成 蛋白质功能抑制 破坏核酸及染色体,(1) 破坏膜的正常结构,膜脂
5、质 过氧化,膜不饱和 脂肪酸,不饱和脂肪酸/ 蛋白质比例失调,膜液态性 流动性,膜通透性,Ca2+内流,1.膜脂质过氧化作用增强 (enhanced lipid peroxidation of membrane),(2) 间接抑制膜蛋白功能,膜脂质之间交联,(-),钙泵、钠泵 Na2+/Ca2+交换蛋白,胞内Na2+、Ca2+,钙超载、细胞肿胀,(3) 促进自由基及其它生物活性物质生成,膜脂质 过氧化,磷脂酶C 磷脂酶D,膜磷脂分解,花生四烯酸,脂氧合酶,白三烯,过氧化物,环氧合酶,前列腺素内过氧化物,OH.,TXA2,PG,自由基,(+),(4) 减少ATP生成,二硫键形成 蛋白质交联 脂质
6、-蛋白质交联 脂质-脂质交联 蛋白质-胶原交联,二聚体，大聚合物,二、钙超载,各种原因引起的细胞内钙含量异常并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象称为钙超载（calcium overload）,（）细胞内钙超载的机制,1 Na+Ca2+交换异常 （l）细胞内高Na+对 Na+Ca2+交换蛋白的 直接激活 （2）细胞内高H+对 Na+Ca2+交换蛋白的 间接激活 （3）蛋白激酶 C（PKC）活化对 Na+Ca2+ 交换蛋白的间接激活,细胞内高Na+对 Na+Ca2+交换蛋白的直接激活,缺血,细胞内ATP,钠泵活性,细胞内Na+ ,缺血-再灌注,激活钠泵、Na+ /Ca2+交换蛋白,Na+向外转运
7、， Ca2+运入细胞。,细胞重新获得氧、营养物质供应,+,细胞内高H+对 Na+Ca2+交换蛋白的间接激活,缺血,缺血-再灌注,无氧代谢,H+生成,组织间液、细胞内pH,组织间液H+ ，而细胞内H+仍很高,跨膜H+浓度梯度差,激活Na+ /H+交换蛋白,H+外流、 Na+内流,继发性激活Na+ /Ca2+交换蛋白,Ca2+内流,钙超载,Gq,PLC,1,Ca2+,Ca2+,IP3,DG,PKC,H+,3Na+,Ca2+,Na+,肌丝,肌浆网,去甲肾上腺素,PIP2,蛋白激酶C对Na+/Ca2+交换蛋白的间接激活示意图,（2）线粒体及肌浆网膜损伤,2生物膜损伤,（l）细胞膜损伤,通透性；离子分布
8、异常。,线粒体及肌浆网膜损伤,缺血-再灌注,自由基损伤、膜磷脂分解,肌浆网膜损伤,钙泵功能抑制,肌浆网摄钙,胞浆钙浓度,线粒体膜损伤,ATP生成,细胞膜、肌浆网钙泵能量供应不足,1.线粒体功能障碍,线粒体 摄Ca2+,消耗ATP 磷酸钙,抑制氧化 磷酸化,2.激活磷脂酶,Ca2+,(+),ATP,磷脂酶,膜磷脂分解,膜受损,花生四烯酸、溶血磷脂,(二) 钙超载引起缺血再灌注损伤的机制 (Mechanism of ischemia-reperfusion injury induced by calcium overload),3.致心肌心律失常,Na+-Ca2+ 交换,Ca2+入致一 过性内向
9、离子流,迟后除极,4.促进氧自由基生成,Ca2+,(+),Ca2+依赖性蛋白酶(XDXO),5.肌原纤维过度收缩,胞内Ca2+,收缩,再灌注,H+,H+对心肌收缩的抑制,三、微血管损伤和白细胞的作用,研究表明 用除去白细胞的血液进行再灌注，可以防 止水肿和减轻再灌注损伤，反之再灌注损伤加 重，用补体抑制药降低补体，减少白细胞浸 润，可减轻组织损伤。因此，白细胞在缺血/再灌注损伤中的作用日益受到重视。,（一）再灌注时白细胞激活机制 1、再灌注时可使细胞膜磷脂降解释放促大量趋化因子，如白三烯（LTs）、血小板活化因子（PAF）、补体和激肽等。 2、激活中性粒细胞可释放具有趋化作用的炎症介质，如白三
10、烯。 3、再灌注时中性粒细胞和血管内皮细胞表达粘附分子增加，加剧了缺血组织内白细胞聚集和激活。,（二）血管内皮细胞与中性粒细胞介导的 缺血-再灌注损伤,1、微血管损伤 （l）微血管血液流变学改变 微血管血流阻塞 （2）微血管口径的改变 口径变小 （3）微血管通透性 无复流现象（no-reflow phenomenon） 是指组织缺血后，重新恢复血流，部分缺血 区并不能得到充分的血液灌流 。,无复流现象示意图,激活的血管内皮细胞与中性粒细胞释放的大量生物活性物质，不但可改变自身的结构和功能，而且使周围组织细胞受到损伤。,2、细胞损伤,（一）心功能变化,第三节 缺血-再灌注损伤时机体的功能及代谢变
11、化,2、心肌舒缩功能,一、心脏缺血-再灌注损伤的变化,1、缺血-再灌注性心律失常,机制：自由基、钙超载、 ATP、纤颤阈值、电解质紊乱。,1、心律失常 （室速、室颤）,影响因素：缺血时间、缺血心肌的数量、 缺血的程度、再灌注血流的速度、 电解质紊乱等。,2心肌舒缩功能,表现为：心输出量，心室内压最大变化速率 (dp/dtmax)，左室舒张末期压力（LVEDP），出现心肌顿抑(myocardial stunning)。,心肌顿抑（myocardial stunning）,定义：心肌缺血-再灌注，血流已恢复或基 本恢复正常后，一定时间内心肌出 现可逆性收缩功能的现象。 机制：自由基生成、钙超载。,
12、可逆性缺血-再灌注损伤,胞浆Na+超载,Na+/Ca2 +交换,脂质过氧化,蛋白质及酶失活,O2,H2O2,OH,肌浆网钙转运蛋白,质膜通透性离子泵活性,线粒体损伤,收缩蛋白损伤,钙超载,ATP生成,Ca2 +敏感性,心肌收缩功能,心肌顿抑的发生机制,（二）心肌代谢变化,缺血期心肌ATP及磷酸肌酸含量，ADP、AMP及其降解产物含量。 再灌注后心肌ATP及磷酸肌酸，ADP、AMP及其降解产物。,自由基、钙超载线粒体损伤,血流冲洗,（三） 心肌超微结构的变化,表现为：细胞膜破坏，线粒体肿胀、嵴断裂、溶解、空泡形成，基质内致密颗粒，肌原纤维断裂、节段性溶解，出现收缩带， 心肌出血、坏死。,二、脑缺
13、血-再灌注损伤的变化,（）脑缺血-再灌注损伤时细胞代谢的变化,ATP、CP、Gs、糖原乳酸,cAMPcGMP,病理性慢波,缺血,再灌注,cAMPcGMP 病理性慢波加重 兴奋性神经递质抑制性神经递质,（二）脑缺血-再灌注损伤时组织学变化,最明显的组织学变化是： 脑水肿 及脑细胞坏死。,脂质过氧化膜结构破坏；钠泵功能障碍。,三、其它器官缺血-再灌注损伤的变化,肠：粘膜功能障碍与损伤：肠管cap.通透性 间质性水肿上皮与绒毛分离、坏死、固有层破损、出血及溃疡。 肾：以急性肾小管坏死最为严重，可导致 急性肾功能衰竭或肾移植失败。 表现：线粒体高度肿胀、变形、嵴减少，排列紊乱，甚至 崩解，空泡形成等。
14、血清肌酐。 骨骼肌：肌肉微血管和细胞损伤，自由基生成， 脂质过氧化。,一、减轻缺血性损伤，控制再灌注条件 二、改善缺血组织的代谢 三、清除自由基 （一）低分子清除剂： 1、存在于细胞脂质部分的自由基清除剂：维生素E、A 2、存在于细胞内外水相中的自由基清除剂：GSH、NADPH （二）酶性清除剂：CAT、SOD O2. 四、减轻钙超载 2H2O2 2H2O+O2 五、其它：细胞保护剂、腺苷,第四节 防治缺血-再灌注损伤的病理生理基础,磷酸己糖、ATP、细胞色素C、氢醌,减轻缺血性损伤,尽早恢复血流，多次短暂缺血预处理,缺血预处理（ischemin preconditioning ，IPC）,预先反复短暂缺血再灌注可以提高心肌组织对随后持续缺血的耐受性，其保护作用包括缩小缺血再灌注（ischemin/reperfusion，I/R）后心肌梗死范围、减少恶性心律失常发生和促进心脏功能恢复等。,概念：,再灌注条件的控制,低压、低流、低温、低PH、低钠及低钙液灌注,避免因灌注氧和液体量自由基过量生成，组织水肿。,组织代谢率耗氧量、代谢产物聚集。,细胞内液碱化磷脂酶和蛋白酶对细胞的分解； Na+/H+交换的过度激活。,心肌内钠积聚、细胞肿胀。,钙超载所致的 细胞损伤。,