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1、第一部分第一部分 抗菌药的临床药动学抗菌药的临床药动学 一、抗菌药物的体内过程 n任何抗菌药物，除口服或局部应用不吸收者外 ，在体内均有ADME过程，即抗菌药物的体内 过程。 A：absorption； D：distribution； M：metabolism； E： excretion。 2 治疗感染时应根据药物吸收程度和速率的 不同合理选用。（轻、中度感染和重度感 染时宜采取不同的给药途径） 药 物 游离状态（具抗菌活性 ） 结合状态（无抗菌活性） 体 内 1、吸收 3 n血液丰富组织（肝、肾、肺）中抗菌药物浓 度较高；血供较差部位（脑、骨、前列腺） 浓度较低； n骨组织中以克林霉素、林可
2、霉素和氟喹诺酮 的浓度较高； n前列腺中以碱性脂溶性药较易进入：大环内 酯、磺胺、喹诺酮、四环素类； 2、分布 4 3、代谢 n多经肝内代谢 n原形代谢：氨基糖苷类、 头孢菌素类（大部分） n浆膜腔和关节腔：约为血药浓度的50 -100； n易通过胎盘屏障：氨基糖苷类、氯霉 素、四环素、磺胺类。 5 4、排泄：大部分经肾排泄 n尿药浓高的抗菌药：青霉素、头孢菌素 、氨基糖苷类； n胆汁药浓高的抗菌药：大环内酯、林可 和克林霉素、利福平、氨苄西林等？ n透析后需加量的抗生素：氨基糖苷、青 霉素、头孢菌素和磺胺药。 6 二、体内过程对用药的意义 n药物选择：据病原菌对抗菌药物的敏感性，且选 用在相
3、应组织或体液中分布良好的抗菌药（尤其是 脑、骨、前列腺等）； n用药途径：口服吸收好的药能治疗敏感菌所致轻 、中度感染时，不必注射；但严重感染时，静脉给 药疗效较好； n尽量避免局部用药。 7 n特殊人群用药： 氨基糖苷类、 四环素类和喹诺酮类等易透过血 -胎盘屏障，并可能损害胎儿， 妊娠期不宜使用。 8 三.药效、药动学与疗效关系 n药敏试验得抗菌药对细菌的MIC n药物在常用剂量时的血药浓度 n该菌对某抗菌药敏感或耐药 n指导选用抗菌药。 9 1、抗菌药的体内杀菌活性： 抗菌药依照药效学特征可分为浓度 依赖型和时间依赖型两大类。 1）浓度依赖性：在一定范围内药浓愈 高，杀菌活性愈强： n氨
4、基糖苷、喹诺酮、两性霉素B、 甲硝唑等。 10 A、氨基糖苷类抗菌药物 n其特点是具有首次接触效应（FEE）和 较长的抗菌后效应（PAE）； n这类药物的24h AUIC与疗效的关系非常 密切，而临床观察认为Peak/MIC的意义 更为重要。 11 B、喹诺酮类抗菌药物 n此类药物的24h AUIC是决定药物疗效的 最重要的参数。 n动物感染模型的研究表明，AUIC30时 ，死亡率50%，当此比率100时，则 几乎无死亡。 12 2）时间依赖性 n药浓在一定范围内与杀菌活性有关，超 过对细菌MIC的4-5倍时，达饱和； n药浓继续增高时，杀菌活性和速率无明 显改变，但杀菌活性与药浓超过对细菌
5、MIC的时间长短有关； n内酰胺、大环内酯类的多数品种。 13 2、治疗细菌感染时，根据 体内杀菌活性合理用药： n时间依赖性抗菌药：t1/2短者，需多次 给药，使给药间隔时间（T）MIC的时 间延长，达到最佳疗效； n浓度依赖性抗菌药：增加每次给药剂量 ，使AUC24/MIC和Cmax/MIC达较高 水平，易达到最大杀菌作用。 14 附：概念 n最低抑菌浓度 ( MIC)：药物可抑制培养 基内细菌生长的最低浓度。() n抗菌后效应（PAE）： 将细菌暴露于 浓度高于MIC的某种抗菌药后，再去除培 养基中的抗菌药，去除抗菌药后的一定时 间范围内细菌繁殖不能恢复正常的现象。 ( ) 15 附：治
6、 疗 药 物 检 测 16 治疗药物监测（therapeutic drug mornitoring，TDM）： v是在药动学指导下，应用分析技术，测 定血液中或其他体液中药物浓度，用于 药物治疗的指导与评价。 v指导主要是指设计或调整给药方案。 一、定义 17 二、需要进行TDM的抗菌药物 n毒性大，治疗与中毒浓度接近（氨基苷）； n新生儿使用易发生严重毒性（氯霉素）； n肾功能减退时易发生毒性（氟胞嘧啶）； n某些特殊部位的感染，确定感染部位是否达 有效浓度，或过高可能导致毒性发生。 18 测试方法必具高灵敏性； 血浓测定，必须有其临床意义和价值； 必须掌握好采药时间； 现多是总浓度，测游离
7、药物浓度意义更大； 有些药物的代谢产物具有活性； 样本必须及时测定。 三、TDM的注意事项 19 第二部分 抗菌药临床应用基本原则 20 一、重视和加强病原学检查，应尽早确立 感染性疾病的病原菌，严格掌握适应症（ 药敏） ； 二、熟悉药物的抗菌活性、药动学特点、 适应症和不良反应； 三、据患者生理、病理及免疫等合理用药; 21 1、不宜使用的情况：预防性使用、病毒感 染、病因或发热原因不明、局部应用； 2、联合用药要有明确的指征； 3、选用适当的给药方案和疗程； 4、强调综合治疗的重要性； 5、加强宣传教育，建立相应组织，纠正不 合理使用抗菌药物 。 四、防止药物的不合理应用 22 1、肾功能
8、减退： 避免使用主要经肾排泄且对肾有毒的药， 如两性霉素B、万古霉素及氨基糖苷类等 2、肝功能减退： 避免或慎用氯霉素、林可霉素、红霉素、 利福平、四环素类等。 五、其他因素与抗菌药的应用 23 n新生儿禁用氯霉素、呋喃和磺胺类药物， 以免造成灰婴综合征、溶血、核黄疸； n儿童应避免使用对生长发育有影响的四环 素、氟喹诺酮类； n孕妇应禁用四环素类、氯霉素、氨基糖苷 类、氟喹诺酮类、磺胺类等。 3、特殊人群 24 第三部分 常用抗菌药的合理应用 25 抗感染药物的四种效应 n对敏感致病菌的抑制或杀灭效应； n对感染患者的毒性效应； n对体内非致病菌的抑制或杀灭效应； n对致病菌和正常共生菌群中
9、耐药菌株的 筛选效应。 26 一、-内酰胺类 青霉素类、头孢菌素类、其他-内 酰胺类 。 母核中-内酰胺环是抗菌作用所必 需，侧链则决定此类抗生素的抗菌及 药理作用的特点。 27 一）化学结构 2828 二）抗菌作用机制 -内酰胺类均通过抑制细菌细胞 壁粘肽（Mucopeptide)合成，导致 细胞壁缺损而产生杀菌作用。 29 抗菌选择性 nG+菌细胞壁粘肽含量高（60%），故对- 内酰胺类敏感，易被杀死； nG菌细胞壁粘肽含量少（10%），故对 -内酰胺类敏感性低； n繁殖期细菌需合成大量胞壁粘肽，故对 药物敏感性强； n人和动物细胞无细胞壁，故-内酰胺类 对人和动物毒性低。 30 三）青霉
10、素类 （一）青霉素G (penicillin G) 又称苄青霉素(benzylpenicillin) , 其侧链为苄基（-CH2- ），常用 其钾或钠盐。效价以u计算： GK：1mg=1595u GNa：1mg=1667u 31 1、耐药性问题 n多数细菌对青霉素G不易产生耐药性，金 葡菌与青霉素G反复接触后易产生耐药性 ； n金葡菌产生一种-内酰胺酶（青霉素酶 ），使青霉素的-内酰胺环裂解成青霉 噻唑酸，失去抗菌活性； n某些G杆菌也能产生-内酰胺酶，故对 青霉素不敏感。 32 2、过敏反应问题 。 过敏反应：过敏性休克、血清病样反应、皮肤过敏 反应； 过敏反应机制： 由青霉素降解产物产生
11、不同抗原（杂质）决定簇引起 过敏反应防治：预防过敏性休克 询问过敏史 皮肤过敏试验 33 皮试可预报过敏性休克； 皮试过敏试验阳性率仅为过敏反应者的 30%； 为提高皮试阳性率，国外主张改用青霉 噻唑多赖氨酸作为抗原进行皮试。 过敏性休克用药： 可皮下、肌内或静脉注射肾上腺素； 必要时加糖皮质激素或H1受体拮抗剂。 34 （二）半合成青霉素 在青霉素G的主核6-APA上，用化学方 法接上不同基团，可获半合成青霉素。 1、耐酸青霉素：苯氧甲青霉素 (Penicillin) -耐酸、可口服、抗菌谱同青霉素G, 但 较弱，不宜用于严重感染。 35 2、耐酶青霉素: 包括苯唑类青霉素，如苯唑西林、双氯
12、 西林等； 通过酰基（R1） 的空间位障作用，保护 -内酰胺环，耐酶，耐酸，可口服； 用于耐青霉素的金葡菌感染。 36 青霉素G侧链（R1）苄基上的氢被氨基取代 ，脂溶性增加，易于透过G 杆菌胞壁外膜的 脂多糖和磷脂，发挥杀菌作用； 对G杆菌的作用类似氯霉素及四环素，不 如氨基糖苷类。对青霉素敏感菌的作用与青 G相似； 不耐酶，耐酸，可口服。 3、广谱青霉素：氨苄西林、羟氨苄西林 37 羧苄西林、替卡西林和呋苄西林等； 抗菌谱广，对绿脓杆菌及变形杆菌作用较 强； 主要用于绿脓杆菌和大肠杆菌引起的各种 感染； 不耐酶，耐酸性差，口服吸收差。 4、抗绿脓杆菌广谱青霉素 38 二、合理用药分析 39
13、 合理用药分析（一） 患者，男，49岁，患呼吸道感染较严重，药 敏实验对青霉素与庆大霉素敏感。医生开 处方如下，分析用药是否合理，为什么？ Rp： n青霉素G钠注射液 320万u3 n硫酸庆大霉素注射液 24万u n10葡萄糖注射液 1000 ml 用法： 一次/日 静脉滴注 40 分析：此处方属不合理用药。 原因： 青霉素的-内酰胺环可使庆大霉素部分失 活，从而庆大霉素疗效显著降低。 n凡氨基糖苷类如链霉素、庆大霉素、卡那 霉素等与青霉素、羧苄西林、氨苄西林等 在体外混合时，均产生类似结果。 青霉素G钠在近中性（pH：67）水溶液中 较稳定，若PH8极易分解而失去活 性，10葡萄糖注射液的P
14、H为3.25.5， 且葡萄糖是一种具有还原性的糖，能使- 内酰胺类分解。 41 建议： n两药应根据临床需要分别注射， 可将庆大霉素肌内注射，青霉素 G静滴。 n溶液不宜用葡萄糖，而应用生理 盐水。 42 合理用药分析（二） 李，男，36岁，手术后制止出血 并预防感染使用下列药物。 Rp： n5%葡萄糖注射液 500ml iv gtt n维生素C注射液 2g n维生素K1 20mg n庆大霉素注射液 16万u 43 分析：此处方属不合理处方。 原因： n维生素C可参与体内氧化还原反应及糖代谢 过程，增加毛细血管致密性，降低通透性 与脆性，加速血液凝固，刺激造血功能； 维生素K1可被肝脏利用来合
15、成凝血酶原、 、因子；从药理上分析，两药合 用是有利的； n但维生素C具有较强的还原性，与醌类药物 维生素K1混合后，可发生氧化还原反应， 而致维生素K1疗效降低。 44 n实验证明：维生素K1与维生素C混合放 置一定时间后，维生素K1即被完全破 坏，而不能发挥治疗效果； n实验也证明：维生素K1注射液可使庆 大霉素对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌的 抑菌能力降低。 45 建议 n可将维生素K1溶于500ml10%葡 萄糖液中；维生素C溶于500ml5% 葡萄糖液中，分别静滴； n将庆大霉素剂量改为16万u，分2次 肌注。 46 合理用药分析（三） 患者 女 55岁，牙痛、牙龈肿。医生 开处方如下：
16、 Rp： 多西环素片 0.1g10 n用法：0.1g/次 4次/日 去痛片 6片 n用法：1片/次 必要时服用 47 分析：次处方属不合理用药，其后 果可能引起胃出血。 n原因：给药间隔的确定是根据半衰期， 病情、PAE等确定。多西环素口服吸收 好，排泄慢，吸收后t1/2为1422h， 所以每日需服12次即可； n如每日四次，则血中药物浓度太高，对 胃刺激较大，可引起恶心呕吐，严重者 可引起胃出血反应； n应更改服用方法。 48 合理用药分析（四） 患者，男，26岁。患心内膜炎，病情尚不 严重，因有青霉素过敏史，医生开处方 如下: Rp： n红霉素片 0.1 g36 用法： 0.2 g/次 4
17、次/日 n林可霉素注射液 0. 6g6 用法： 0.6 g/次 2次/日 肌内注射 49 分析：此处方属不合理用药。 原因： n两种抗生素作用部位基本相同，都在核糖 体50s亚基、细菌细胞蛋白质合成的生化 环节发挥抗菌作用。 n由于红霉素可与林可霉素竞争核糖体上的 结合位置，而且其亲和力大于林可霉素， n因此，两者联用后，抗菌作用并不增强， 反而影响了林可霉素的抗菌作用，且增强 其对胃肠道刺激等不良反应。 50 合理用药分析（五） 王 女 30岁 发热、咽喉疼痛、 咳嗽，诊断为呼吸道感染，处方如下： Rp： n复方新诺明片 0.48g20 用法： 1片/次 2次/日，首剂2片 n碳酸氢钠 0.5 g20 用法： 0.5 g/次， 2次/日，首剂1g 51 分析：此处方合理。 n复方新诺明是由新诺明和甲氧苄啶组 成的复方制剂，其中SMZ及其乙酰化 产物溶解度低，尿中浓度高，易析出 结晶损害肾脏，而尿液呈酸性时溶解 度会进一步下降，加重损害。 n同服碳酸氢钠可碱化尿液，增加SMZ 及其乙酰化产物的溶解度，防止结晶 损害肾脏。 52