最新第十五章细胞信号转导左-PPT文档.ppt

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1、概述 第一节 胞外信号 第二节 受体 第三节 信号转导中的蛋白质 第四节 第二信使 第五节 信号的整合 第六节 信号转导与医学,内容,概 述,通过化学信号分子而实现对细胞的生命活动进行调 节的现象称为细胞信号转导（signal transduction）,整个细胞信号转导过程包括了以下几个方面 胞外信号分子，即信号转导途径中的第一信使，包括激素、神经递质、药物、光子等； 细胞表面以及细胞内部能接受这些化学信号分子的受体； 受体将信号分子所携带的信号转变为细胞内信号分子，也称为信号转导途径中的第二信使； 信号转导过程中的蛋白质变化及其所引发的细胞行为的改变。,细胞所接受的信号称为配体（ligan

2、d），既可以是物理信号（光、热、电流），也可以是化学信号，在有机体间和细胞间的通讯中最广泛的信号是化学信号，也统称为第一信使（first messenger）。,第一节 胞外信号,从化学结构来看细胞信号分子包括：短肽、蛋白质、气体分子（NO、CO）、以及氨基酸、核苷酸、脂类和胆固醇衍生物等。,其共同特点是： 特异性：只能与特定的受体结合； 高效性：几个分子即可发生明显的生物学效 应，这一特性有赖于细胞的信号逐级放大系统； 可被灭活：完成信息传递后可被降解或修饰而失去活性，保证信息传递的完整性以及使细胞免于疲劳。,从产生和作用方式来看，可将胞外的化学信号分为内分泌激素、神经递质、局部化学介导因子

3、和气体分子等四类。,第二节 受 体,20世纪80年代以来，由于分子生物学理论的确立与技术的应用，使人们能够从基因角度去认识受体在结构上的复杂性以及在功能上的特异性。,过去意义上（生理学上或药理学上）的某一种受体，在基因水平上（或者在受体蛋白的一级结构上）却有多种不同的类型，而这种不同的分子类型与过去我们难以理解的受体复杂功能是密切相关的。随着研究的不断深入，受体的基因研究会向人们揭示受体作用的精细机制。,细胞利用近20个家族的受体蛋白接受来自于外界的各种物理、化学的刺激，并做出相应的反应。绝大多数受体是膜蛋白，能与化学性的配体交互作用，或者直接受物理因素的调控（如光吸收）；另有一部分化学信号（

4、如甾体类激素、NO等气体分子）则穿过细胞膜与细胞内的受体相结合。,受体和配体结合后通常有两种方式使能量转移到细胞质中的能量分子，并使其激活。当配体与细胞膜上的受体结合后，可以改变膜受体的构象，进而改变受体位于细胞质部分的结构；配体与受体的结合也会引起二聚体的变化，进而进一步调控下游蛋白的活性。,一、受体是一种蛋白质,受体（receptor）作为一种具有特定功能的蛋白质，或存在于细胞膜上，或存在于细胞质和细胞核内，它能接受外界的信号并将这一信号转化为细胞内的一系列生物化学反应，从而对细胞的结构或功能产生影响。,受体所接受的外界信号包括神经递质、激素、生长因子、光子、某些化学物质（如可诱导嗅觉和味

5、觉的化学物质）及其他细胞外信号。这些不同的配体作用于不同的受体而产生不同的生物学效应。,然而，虽然不同的受体具有不同的配体结合能力，同一类型的受体在不同的组织部位时，其结合配体的能力也不完全相同，但总体而言，受体也有其一定的结构和功能规律。,二、根据其分布，受体可分为膜受体与胞内受体,根据靶细胞上受体存在的部位，可将受体分为细胞表面受体（cell surface receptor）和细胞内受体（intracellular receptor）。此外，还有一种类型的受体，存在于细胞膜上，当配体与这种受体特异性结合介导了细胞的内吞作用，形成内吞体从而将配体分子带入细胞。,（一）细胞表面受体是存在于细

6、胞膜上的受体 膜受体大约包括了20个家族，研究得比较清楚的包括受体酪氨酸激酶、G蛋白偶联受体、细胞因子受体、配体闸门通道、鸟苷环化酶（guanylyl cyclase）受体、肿瘤坏死因子受体、Toll样受体、Notch受体、Hedgehog受体、Wnt受体、Notch 受体等。除此以外，还有一种重要的膜受体就是配体闸门通道。,1酪氨酸激酶 酪氨酸激酶（tyrosine kinase，trk）有两种主要类型，一种存在于细胞质中，它受细胞内其他化学信号的调控，激活后使底物蛋白上酪氨酸残基磷酸化；另一种就是位于细胞膜上起受体作用的酪氨酸激酶，故也称为受体酪氨酸激酶（receptor trk）。,朝向

7、细胞外的部分称为配体结合区，起受体的作用，与相应的配体结合。 作为这一类受体的配体包括胰岛素、类胰岛素生长因子、血小板生长因子、集落刺激因子和表皮生长因子等。,受体朝向细胞质一侧的部分称为激酶活性区，具有酪氨酸激酶的活性。 当配体与配体结合区结合后，通过蛋白质构象的变化，使位于细胞质部分的激酶活性区的酪氨酸残基发生自体磷酸化（autophosphorylation）。 可以与具有SH2结构域的蛋白质。 结合并使之激活，激活后的蛋白质进一步催化细胞内的生物化学反应，从而把细胞外的信号转导到细胞内。,2. 七次跨膜受体 七次跨膜受体（seven-helix receptor）与相应的配体结合后，触

8、发受体蛋白的构象改变，后者再进一步调节G蛋白的活性而将配体的信号传递到细胞内，故这类受体也称为G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor）。,G蛋白偶联受体所具有的共同结构特征是： 由一条多肽链组成，其中含有7个跨膜螺旋区域； 其氨基末端朝向细胞外，而羧基末端则朝向细胞内基质，有4个胞外区和4个胞内区； 在氨基末端带有一些糖基化的位点，而在细胞内羧基末端的第三个袢和羧基末端各有一个在蛋白激酶催化下发生磷酸化的位点，这些位点与受体活性调控有关。,3. 细胞因子受体 细胞因子（cytokine，CK）是一类能在细胞间传递信息、具有调节多种细胞功能的蛋白质或小分子多肽。大多

9、数细胞因子受体（cytokine receptor）是由两个或两个以上的亚单位组成的异源二聚体或多聚体，通常包括一个特异性配体结合的链和一个参与信号转导的链。,细胞因子受体主要分为四种类型：免疫球蛋白超家族（IGSF）、造血细胞因子受体超家族、神经生长因子受体超家族和趋化因子受体。,细胞因子信号转导首先需要配体与受体结合并诱导受体二聚体的形成，使二聚体细胞质部分的结构域相互作用，由此引发不同途径的信号转导。,4配体闸门通道 配体闸门通道（ligand-gated ion channel）是一类自身为离子通道的受体，主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞，其信号分子为神经递质。,这类受体常常由5个亚单

10、位组成，而每个亚单位又带有4个疏水的跨膜区域（transmembrane domain），其羧基末端和氨基末端均朝向细胞外基质。 5个亚单位在细胞膜上共同构成一个通道，其中每一个亚单位的M2跨膜区域的氨基酸组成与细胞内外离子的通过有关。,神经递质通过与受体的结合而改变通道蛋白的构象，导致离子通道的开启或关闭，改变质膜的离子通透性，瞬间将胞外化学信号转换为电信号，继而改变突触后细胞的兴奋性。,5. 受体S/T激酶 受体S/T激酶（receptor serine/threonine kinase）也是一类生长因子受体，其细胞质部分具有丝氨酸和苏氨酸激酶活性，进而参与信号转导过程。,这类受体的配体以

11、蛋白二聚体形式与两种不同的受体亚单位（型受体亚单位和型受体亚单位）结合而使激酶活化； 这些配体包括激活素（activin）、抑制素（inhibin）、骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）和转化生长因子（transforming growth factor，TGF）等。,6. 鸟苷环化酶受体 动物细胞上有一种跨膜受体的细胞质部分具有鸟苷环化酶活性，能分解GTP形成cGMP，称为鸟苷环化酶受体（guanylyl cyclase receptor）。,7. 肿瘤坏死因子受体 肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）和肿瘤坏死因子受体

12、（tumor necrosis factor receptor family）是相互作用的信号转导体系。,8. Hedgehog受体 Hedgehog是一种分泌性蛋白，与胆固醇共价结合，在发育中起重要作用。果蝇的Hedgehog基因突变导致幼虫体表出现许多刺突，似刺猬，故称为Hedgehog。脊椎动物中至少有3个基因编码Hedgehog蛋白，即：Shh、Ihh和Dhh。,细胞膜上有两种跨膜蛋白作为Hedgehog受体（Hedgehog receptor），即Patched（Ptc）和Smoothened（Smo），介导Hedgehog信号向胞内传递。Ptc是12次跨膜蛋白，能与Hedgehog

13、结合；Smo为7次跨膜蛋白，与G蛋白偶联受体同源，当Hedgehog与Ptc结合时，则可以解除Ptc对Smo的抑制作用，引发与G蛋白偶联受体参与基因表达调控类似的信号转导通路。,9Notch受体 Notch受体（Notch receptor）基因最早发现于果蝇，部分功能缺失的个体翅缘缺刻。,Notch受体为分子量约300000的蛋白质，受体的胞外区是结合配体的区域，中间片断为单次跨膜区，胞内区是与DNA结合蛋白CSL结合的区域；Notch受体的配体Delta（在哺乳动物中称为Jagged）也是单次跨膜蛋白；CSL为转录因子（在哺乳动物中叫做CBF1），被激活后进入细胞核控制基因转录。,（二）根

14、据在细胞中的分布情况，胞内受体又可分为胞质受体和核受体 胞内受体的配体多为脂溶性小分子甾体类激素，以类固醇激素类较为常见；此外，也包括甲状腺素类激素、维生素D等。这些小分子可直接以简单扩散的方式或借助于某些载体蛋白跨越靶细胞膜，与位于胞质或胞核内的受体结合。,胞内受体通常为由4001000个氨基酸组成的单体蛋白，其氨基末端的氨基酸序列高度可变，长度不一，具有转录激活功能，其羧基末端由200多个氨基酸组成，是配体结合的区域（E/F），此外，这一区域对于受体二聚化及转录激活也有重要作用，其DNA结合区域由6668个氨基酸残基组成（C），富含半胱氨酸残基，具两个锌指结构，由此可与DNA结合。,第三节

15、 信号转导中的蛋白质,细胞质中介导细胞信号转导的蛋白质主要涉及蛋白激酶、蛋白磷酸酶、GTP结合蛋白以及衔接蛋白。,蛋白激酶、蛋白磷酸酶和GTP结合蛋白通过几乎同样的方法调控细胞信号转导通路，即都涉及到磷酸基团的简单添加或去除。,因为磷酸基团的添加或去除是一个可逆的过程，所以这种切换方式可视为“分子开关”。细胞周期开始及进程取决于这些“分子开关”的性质和环境。,当GTP结合蛋白与GTP结合后即被活化，活化后的GTP结合蛋白发挥GTP酶（GTPase）的作用，在将GTP水解成GDP时即被失活；同样，磷酸化作用可以活化许多蛋白质，但同时也抑制很多蛋白质的活性。,构成这些“分子开关”的分子通常串联连接

16、形成信号级联，逐级转导、放大并优化这些信号。酶（包括激酶）通过信号通路通常起着放大作用。打开一个酶分子的双向“开关”能作用于下游许多其他蛋白分子，每个蛋白分子依次通过活化下游蛋白质分子使原始信号得以进一步扩大。,另外，几乎没有信号通路是线性的，大多都是交叉呈分支状的，这样可以使细胞从多条通路来整合信号，并同时控制多个效应系统。,一、蛋白磷酸化是最常见的蛋白质翻译后修饰过程,蛋白磷酸化（protein phosphorylation）是一种最常见的蛋白质翻译后修饰过程，并能通过很多信号通路调节着一个或多个蛋白的活性。,（一）磷酸化对蛋白质的结构和功能产生显著影响 尽管磷酸基团的分子量较小，但是它

17、能使蛋白质活性发生改变。磷酸基团以两个负电荷结合到单个氨基酸上，从而改变其构成蛋白质分子的构象或者改变它与其他蛋白质分子之间的反应（包括底物和酶的反应）。一个磷酸基团可以通过多个途径来改变蛋白质的活性。,1直接干涉 一个磷酸基团可以直接地阻断一个配体与蛋白的结合。 2构象改变 一个磷酸基团可以参与氢键形成和静电的相互作用。 3结合位点的产生 可逆的磷酸化作用可以通过氨基酸残基的磷酸化使两个相互作用的蛋白上形成一个可以相互结合的位点。,（二）蛋白激酶使底物蛋白磷酸化 蛋白激酶（protein kinase）可以催化ATP（在某些情况下是GTP）上-磷酸转移到多肽链的氨基酸侧链上。,1蛋白激酶的生

18、物学特性 2蛋白激酶的调节 每个蛋白激酶都有自己的调节机制，但是大多数都具有一种或几种调节方式，包括：磷酸化；与内源性肽链或外源性亚基交互作用；靶向特定的细胞内位置效应。,（三）蛋白磷酸酶将磷酸基团从氨基酸侧链移除 真核生物具有多个磷酸酶家族，它们可以将磷酸基团从氨基酸侧链移除。,1丝氨酸/苏氨酸磷酸酶PPP家族 2丝氨酸/苏氨酸磷酸PPM家族 3蛋白酪氨酸磷酸酶,（四）激酶和磷酸酶之间的协同作用 一些蛋白磷酸酶稳定地和它们的底物蛋白相结合。例如，双特异性MAP激酶磷酸酶-3（MKP-3）与MAP激酶结合。由于相关磷酸酶的去磷酸化作用，MAP激酶的活化是短暂的，因此下游的激活作用通过上游激酶来

19、实现。这被称为自我纠正信号复合物（self-correcting signal complexes）。,二、GTP结合蛋白在本质上都是GTP酶,细胞利用GTP结合蛋白（GTP-binding protein）来调节其主要功能，包括蛋白合成、质膜受体的信号转导、细胞骨架的调节、跨膜运输和核转运。这些蛋白在进化上高度保守，都有一个能与GTP结合的核心域，能结合、分解、释放GTP（或GDP），进而影响蛋白质的功能，因此GTP结合蛋白在本质上都是GTP酶（GTPase）。,四类GTP结合蛋白包括：延伸因子；Ras相关的小分子GTP酶；异三聚体的G蛋白；动力蛋白相关的GTP酶。,（一）Ras相关的GTP

20、酶是一种结构和功能都十分简单的小分子 在细胞信号转导中起一定作用的小分子GTP酶家族是细胞膜受体，即Ras和Rho。,Ras是原始型小分子GTP酶。通常情况下，Ras转导来自生长因子受体酪氨酸激酶信号到转录因子，后者控制细胞增殖所必需的基因的表达。在静止期细胞中Ras以GDP非活性形式聚集。生长因子受体活化吸引SOS（即Ras鸟苷酸交换因子）聚到膜上，然后通过将GDT交换成GTP激活Ras。,人类Rho家族中包含有16个同源异形体，如Rho本身、Rac和Cdc42。它们调节肌动蛋白和微管细胞骨架，细胞生长和细胞极化。刺激特定G蛋白偶联受体和受体酪氨酸激酶激活可催化GDP向GTP交换的交换因子，

21、进而活化Rho家族GTP酶。活化的Rho家族蛋白激活激酶（如p21活化的激酶和Rho激酶），然后这些被激活的激酶再介导肌动蛋白参与的下游反应。,（二）G蛋白是由三个不同亚基组成的GTP结合蛋白 异三聚体G蛋白或称为G蛋白（G-protein），它将G蛋白偶联受体从激素、光、气体中接受来的信号转导到一系列效应蛋白上，这些效应蛋白包括酶和离子通道。在少数情况下， G蛋白信号通路的激活并不依赖于跨膜受体，而是来自于细胞内部。,G蛋白有三个亚基。G亚基有一个GTP结合结构域，G和G亚基彼此紧密结合在一起并与G可逆结合。G蛋白偶联受体通过促进GDP从无活性状态的G上解离而激活三聚体G蛋白。GTP的结合改

22、变了G的构象进而释放出G。该过程产生两个信号，因为G和G都能参与下游效应蛋白反应。,G蛋白偶联受体通过催化G亚基上GDP与GTP的交换从而激活G蛋白。G从G二聚体上解离出来，从而它们可以激活各自的效应物蛋白。可以认为该过程包含有两个循环：GTP酶循环和G蛋白各亚基循环。,三、衔接蛋白在信号转导中具有分子识别作用,在描述信号通路时，有几种氨基酸顺序在不同的蛋白中重复出现，如Src。这些顺序参与许多种蛋白质的紧密折叠域的形成，其中也包括很多与信号通路无关的蛋白。这些结构域是蛋白与蛋白之间、蛋白与膜油脂之间互相作用的媒介。 这些称为衔接体蛋白（adaptor protein）的结构域命名一般来源于它们首先被识别出来的蛋白质。,第四节 第二信使,细胞内存在的这些携带信号的分子称为第二信使（second messenger）。它们通常是一些小分子，有些是疏水性物质，存在于膜上；有些是无机离子（如Ca2+）；有些是核苷酸类；有些则是气体分子（如NO）。,