03第三章临床药代动力学与给药方案2-PPT课件.ppt

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1、第一节临床药代动力学基本概念 v是研究药物及其代谢物在人体内吸收、分布、代谢和 排泄过程的一门科学 v药物的体内过程是随时间变化的动态过程 。 v与数学紧密结合的新兴学科 v是用数学的方法定量描述药物体内动态规律的学科。 （clinical pharmacokinetics） 血液循环 结合型 游离型 用药 部位 吸收 肝脏等 肾脏等 组织 分布 代谢 排泄 一、速率过程与速率常数 (rate proce) （rate constant) 转运与转化 v1. 一级动力学过程（first order kinetics) v2. 零级动力学过程（zero order kinetics） v3.非线

2、性动力学过程（nonlinear kinetics process) Michaelis-Menten公式 dc/dtC? 1. 一级动力学过程（first order kinetics) v 药物的吸收、分布和消除是以被动扩散（简单扩散）的方 式跨膜转运的，转运速率与生物膜两侧的浓度差成正比,生物膜 两侧的浓度差越大，转运速率越快 . v微分方程：dC/dt-KC 1 ：一级速率常数，单位：h-1 v一级消除微分式: dC/dt -eC v v 将上式积分 ： Ct=C0 e-ke t v 取自然对数 ： InCt=InC0-ket v 换成常用对数 ： LogCt=logC0-ke t/2

3、.303 式中e表示消除速率常数 dc/dt c lnCt t - ke 一级动力学特点： （1）消除速率与血药浓度成正比， ke为消除速率 常数。 （2）浓度与时间呈指数关系，浓度的对数与时间呈 直线关系。 药-时曲线 对数药-时曲线 C T logC T 当Ct=1/2C0时，t为药物半衰期（t ） t =Log(C0/Ct)2.303/Ke =Log2 2.303/Ke =0.693/Ke （3）恒比消除： lnC1=lnC0-ket1; lnC2=lnC0-ket2 lnC1 lnC2= ke(t2 t1) lnC1/C2= ke(t2 t1) （4）半衰期恒定，不随初浓度而改变。 v

4、消除速率常数与半衰期 t =0.693/Ke v单位： h-1 v意义：药物体内瞬时转运的分数。 不表示单位时间内转运的实际药量； 也不表示单位时间转运体内药物的分数 例：Ke=0.5 h-1 (T1/2=0.693/k=1.39 h) 表示：1 h转运体内药量50% 吗？ 1.39 h转运体内药量50% 吗？ 1h后体内尚存药量多少（%）？ (按Ct=C0 e-k t计算1h后体内尚存60.7%) 一级速率常数（Ke） 2. 零级动力学过程（zero order kinetics） v 药物的吸收、分布和消除都是以主动转 运或易化扩散的方式跨膜转运的，达到饱和 时药物的转运速率与生物膜两侧的

5、浓度差无 关； v其微分式为：-dC/dt=KC0 v积分得： Ct=C0-Kt , 零级动力学特点 1. 单位时间内消除的药量是常数（与浓度的零次方成 正比，即消除速率与药量或浓度无关） 2. 2.血药浓度与时间呈直线关系。 3. 恒量消除 4.半衰期不恒定，可随给药剂量或浓度而变化 t1/2=0.5C0/ 零级动力学药-时曲线 v药-时曲线v药-时半对数曲线 C T logC T 3.3.非线性动力学过程非线性动力学过程 v药物的降解受酶活力限制；转运的载体接近饱和。 v由零级过渡到一级过程。 v包括了零级和一级的混合形式。 Michaelis-Menten动力学药时曲线 曲线的零级动力学

6、部分 曲线的一级动力学部分 一级动力学 logC T 低浓度高浓度 非线性部分 当 C Km时， Km 可忽略不计， ds/dt=Vmax ds/dt=K 例：酒 当 KmC时， C 可忽略不计， dC VmC = dt Km ds/dt=KC dC VmC = dt KmC Michaelis-Menten公式： 二、血药浓度-时间曲线下面积(AUC) v以血浆药物浓度(简称血药浓度)为纵坐标,时间 为横坐标, 绘出的曲线称为血药浓度-时间曲线( 药-时曲线)。 v坐标轴和药-时曲线之间所围成的面积称为血药 浓度-时间曲线下面积（ area under the curve) v代表被吸收入血

7、的总药量 v是药物生物利用度的主要决定因素 v积分法 AUC=A/+B/ 0 0 =-C0e-K et/Ke =0-(-C0/Ke)= C0/Ke 0 v梯形法 v1.将AUC划分成若干个小梯形 v2.计算和相加每一个梯形面积 v3.再加上 Cn/Ke ,Cn最末一次检测的血浆药物浓度 Ke 消除速率常数。 计算公式：AUC=n（Ci-1Ci）（tit i-1）/2Cn/e C T T1 t2 t3 t4 t5 t6 tn c1 c2 c3 c4 c5 c6 cn 三、房室模型(compartment model) v模拟分析药物在体内转运的动态规律的较常用模型。 v将身体视为一个系统，系统内

8、部按动力学特点分为若 干室(compartment) 。 v这些组成模型的基本单位是从实际数据中归纳出来的 ，代表着从动力学上把机体区分为几个药物“储存库” 。 v只要体内某些部位接受药物及消除药物的速率常数相 似，不管其解剖位置与生理功能如何，都可归纳为一 个单位，即一个室 。 室的划分 * 按动力学特点分为若干室。 * 只要体内某些部位接受药物及消除药物的速率 常数相似，而不管这些部位的解剖位置与生理 功能如何，都可归纳为一个单位，即一个室。 * 与器官、组织的血流量，膜的通透性，药物与 组织的亲和力等因素密切相关。 封闭系统与开放系统 封闭系统： 药物进入机体后，仅在各个室间运转，不再从

9、机体排 出和代谢转化者，称为“封闭系统”。 开放系统： 药物以不同速度，不同途径不可逆的从机体排泄或转 化着，称为开放系统。 一室模型 v最简单的药物代谢动力学模型 v假设静脉给药后药物立即均匀地分布在可到达的体液 与组织中 v机体组织内药量与血浆内药物分子瞬时取得平衡 v实际上这种情况比较少 D Ka D D D D kel 一房室模型示意图 v 一房室模型药时曲线（静脉给药） v C T logC T 一房室模型的药时曲线（血管外给药） v logC T 二室模型 v静注时药时半对数曲线由二段不同的直线构成的。 v包括中央室和周边室 v中央室 : 药物首先进入的区域，如血液、组织液和血 流

10、丰富的组织。 v周边室 : 指一般血液供应较少，药物不易进入的组织 。 v二室模型 中央室 周边室 DD1 D Ka Kel或k10 k12 k21 D2 返回 二房室模型药时曲线 v静脉给药v血管外给药 logC T logC T Ct=A e-t+Be-t V1 V2V3 Ka K12 K21 K13 K31 K10 三室模型 V1V2 V3 K21 K12 K13 K31 K10 Ka 四、表观分布容积(apparent volume of distribution,Vd) 某一时刻体内药物总量与此刻血浆药物浓度的比值 。 Vd=Dt/Ct (单位: L/kg) 70kg： 血浆3L 细

11、胞间液9L 细胞内液28L 血液以外的水分37L Vd的生理意义及应用 v 估算血容量及体液量： 例如 ：依文氏蓝算得总的血容量。 安替比林其分布容积应是体重的60/100。 v 反映药物分布的广泛性与组织结合的程度 酸性药物,如青霉素、 磺胺等,或因脂溶性小,或因与血浆蛋白结 合力高,不易进入组织,其Vd值常较小, 约为0.150.3L/kg; 碱性药物如苯丙胺、山茛菪碱等易被组织所摄取,血中浓度较 低,Vd值常超过体液总量(0.6L/kg) 。 地高辛的Vd达600L(10L/kg)，在“深部”组织大量储存。 药物具有大的分布容积,排出就慢,其毒性比Vd小的药物大。 v 根据药物分布容积调

12、整剂量 同一剂量分布容积不同而有不同的血药浓度,分布容积与体表 面积成正比,固用体表面积计算剂量最为合理,对小儿用药和某些 药物(如抗癌药物)尤为必要。 五、半衰期 (half-life time, t1/2,t0.5,t50%) v生物半衰期(biologic half-life) :药物效应下降一半所需 的时间 v血浆半衰期(plasma half-life) : 药物的血浆浓度下降一半 所需的时间 药代动力学的计算,一般是指血浆半衰期 v消除半衰期 : 消除相血浆药物浓度降低一半的时间, 可 以表示药物在体内消除(包括尿排出、代谢或其他途径 的消除) v一级动力学消除，t 为常数 。 t

13、 1/2=0.693/k ； t 1/2=0.693/ 意义 药物分类的依据。反映药物消除快慢和间 接反映肝肾功 根据 t 1/2确定给药间隔。 预测药物基本消除的时间。停药后经过 45个t 1/2后，血药浓度约下降95。 预测连续给药达到稳态血药水平或称坪值 的时间，即需经过该药的45个t 1/2才能达到 。 n ( t1/2 )体内剩余量消除总量多次给药累积 150 %50 %50 % 225 %75 %75 % 312.5 %87.5 %87.5 % 4 6.25 %93.8 %93.8 % 53.125 %96.9 %96.9 % 61.56 %98.4 %98.4 % 70.78 %

14、99.2 %99.2 % 六、总清除率(clearance,CL) v单位时间内药物被从中清除的体液的容积 v定义式：CL=RE/Cp（RE：单位时间清除的药量。Cp：瞬时浓度。 ） v一室模型 : CL=RE/Cp =Ke*A/ Cp =Ke*Vd AUC=C0/Ke=A/(Vd*Ke) AUC=A/CL 即 CL= A/AUC v二室模型 : CL=K10V1 1 2 K 10 V1 v v 时间(min) 清除率(min-1)单位时间内被清除药量(mg) 01 10ml 10 C=1mg/ml 100ml 90mg 1210ml9 C=0.9mg/ml 23 10ml 8.1 100ml

15、 72.9mg C=0.81mg/ml 34 10ml 7.29 C=0.729mg/ml 100ml 100mg 100ml 81mg 清除率和被清除药量图解 v总清除率是药物在体内各途径消除 的清除率的总和。 CL总=CL肾+CL肾外 式中U为尿内药物浓度(mg/ml)，V为每分钟尿量 (ml/min)，C为血浆中药浓度(mg/ml)。 等量（D）等间隔（ ）给药，给药间隔为一个半衰期。 血浆浓度 时间 T1/21234 5 6 1 2 DDD D D D 注：D=1 1 0.5 1.5 0.75 1.75 0.875 1.875 0.938 1.938 0.969 1.969 0.985

16、 七、 稳态血浆浓度 (steady state plasma concentration Css) v恒比消除的药物在连续恒速给药或 分次恒量给药时，血药浓度先是呈锯 齿状上升，经一定的时间后达到平衡 （消除量与给药量相等)，血药浓度 在一个恒定的范围内波动，即达到血 药稳态浓度（坪浓度）。 C s s max C s s min C s s 等量等间隔给药A， 第1次 *e-ke 第2次 (1+e-ke) (1+e-ke) *e-ke 第3次 (1+e-ke+e-2ke) (1+e-ke+e-2ke) *e-ke 第n次 max= (1+e-ke+e-2ke+ +e-(n-1)ke) mi

17、n =(1+e-ke+e-2ke+ +e-(n-1)ke) *e-ke 第n次 max= (1+e-ke+e-2ke+ +e-(n-1)ke) min =(1+e-ke+e-2ke+ +e-(n-1)ke) *e-ke 令r= 1+e-ke+e-2ke+ +e-(n-1)ke 则 max= *r ；min = *r *e-ke max -min = *r（1-e-ke ） 另 - 则有：max -min =（1-e-nke ) *r（1-e-ke ） =（1-e-nke ) 1-e-nke r= 1-e-ke max= *（1-e-nke）/（ 1-e-ke） min = *e-ke *（1-

18、e-nke）/（ 1-e-ke ） n足够大时， e-nke 0 则ssmax= *1 /（ 1-e-ke） ssmin = *e-ke*1 /（ 1-e-ke） ssmax= *1/（ 1-e-ke） ssmin = *e-ke*1 /（ 1-e-ke） CL=RE/Css RE：单位时间消除的药量 RA：单位时间给药量 等量多次用药的药时曲线特点： 坪浓度高低与单位时间给药量成正比 坪浓度高限与低限之间的波动幅度取决于A和 。每日用药量相同时，与每次用药量成正比 ；与给药次数成反比。 ssmax= *1/（ 1-e-ke） ssmin = *e-ke *1/（ 1-e-ke） 趋坪时间需要

19、45个半衰期，达稳态后给药量等 于消除量 n足够大时， e-nke 0 达坪时间T= n*=x*t1/2 e-nke = e-ke x*t 1/2 =(1/2)x (1/2)5 =0.031 0 和D对 Css的影响 v增大， D 不变 ， Css下降 ，波动不变. v减小， D 不变 ， Css上升 ，波动不变. v不变， D增大 ， Css上升 ，波动增大. v不变， D减小 ， Css下降 ，波动减小. v总D不变, 增大 , 波动增大. v总D不变, 减小 , 波动减小. 八、积累系数（R） v药物达稳态的平均血药浓度（C ）与一次给药后的平 均血药浓度（C1）之比值称为积累系数 v

20、R=C/C1=1/(1-e-k) vCssmax= C*1/（ 1-e-ke） 与C的比值 vCssmin =A *e-ke*1 /（ 1-e-ke）与C* e-ke的 比值。 九、负荷剂量(loading dose) v凡使首次给药达到稳态水平的剂量称为负荷量 1、等量等间隔给药（静脉推注或血管外途径给药 ：D， 。） Cssmax= C *1/（ 1-e-ke） Cssmin =C*e-ke *1/（ 1-e-ke） D L= Cssmax*Vd= Vd* C *1/（ 1-e-ke） =D* 1/（ 1-e-ke） 按半衰期给药： 2、静脉滴注 (滴速RA=D/） DL=C s s*V

21、d = 十、生物利用度(biovailability) v指药物吸收进入血液循环的速度和程度 。 v是生物药剂学(biopharmaceutics)的一项重要参数；是评 价药物制剂质量的重要指标；是选择给药途径重要依 据之一 。 v程度： 绝对生物利用度(F) =口服AUC/静注AUC 相对生物利用度= 受试品的AUC/ 参比品的AUC v速度：Cmax,Tmax. 生物利用度还应包括药物吸收速率,对一次给药见效 的药物, 吸收速率更为重要 。 吸收量相同的三种制剂的药-时曲线 最小中毒浓度 最小有效浓度 A B C 时间 血浆浓度 一级动力学一室模型血管外途径给药： Ka吸收速率常数，反映药

22、物从给药部位吸收进入体循环快慢的指标。 假设吸收为一级过程： X:体内药量；K：消除速率常数 ；Ka：吸收速率常数；X a：吸 收部位残留的药量 t=0,Xa=X0=FD,X=0 Cm Tm C=0时，t=Tm = 或 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 *60 第二节 临床给药方案设计与调整 一、给药方案设计 （一）单剂量给药方案 镇痛药，催眠药，肌松药，诊断用药等通常一次性给 药，剂量如何计算？ 根据参数和有效血浓求剂量，公式如下： 静注 例1：某镇痛药t 1/2=2h，Vd=100L，血浓低于 0.1mg/L时痛觉恢复，为保持手术后6h不痛，求 给药剂量D？ 0.1mg

23、/L 6h C0=? 解1：将t1/2=3h, Vd=100L, C0.1mg/l代入 D= 0.11002 6/3 = 40 mg 解2：由公式C=C 0e -Kt，两边取对数 先求 C0 再求 D D= C 0 Vd 将 k = 0.693/3 = 0.231 h-1, t = 6 h, C = 0.1 mg/l = 100g/l代入 log C0 = log 100 +0.231*6/2.303 = 2.60 C 0 = 398.11g/l 代入 所以 D = C0 Vd = 398.11100 = 39.840 mg 口服 例2：某口服药F=90%，Ka=1.0h-1 , Vd=1.1

24、L/kg， t 1/2=50h。患者体重50kg, 期望给药8h后血浓度仍维持0.6g/ml，求给药剂量D？ 解：将k=0.693/50=0.01386 h-1 , F=0.9，Ka=1.0h-1 , Vd=1.150=55L , C= 0.6g/ml ，t =8h 代入公式 CVd(ka-k) 0.655（1-0.01386） 32.543 得 D= = = = 40.41mg Fka(e-kt-e-kat) 1 0.9 (e-0.01386 8 -e -18 ) 1 0.9 0.8947 应给药40mg。 (二)多次给药方案 多数药物需要反复给药，如何确定 D、 ？ 1 .根据Css(ma

25、x)、Css(min) 维持剂量：D=Css(max)-Css(min)Vd lnC ss(max)- ln C ss(min) 给药间隔： = K Cs s maxMTC最大治疗剂量 Cs s minMIC最小治疗剂量 Cs s min=C s s max*e-k 负荷剂量： D L= Cssmax*Vd= Vd* C *1/（ 1-e-ke）=D* 1/（ 1-e-ke） =DR 按半衰期给药： 例3：某药静脉注射，已知t =8h，V d=140L。 若要求 C s s (max) 5.0g , C s s(min)2.5 g ,求最适D, 和DL? 若要求 C s s(max) 5.5g

26、 ,每8h给药一次， 求D? 若注射剂量为400mg, 欲使C s s(min)1.55g /ml ,求? 解： 将 C s s(max) =5.0g ,Css(min)=2.5 g/ml , Vd=140L， k=0.693/8=0.08663分别代入公式，得 D=C s s(max)-C s s(min)V d=（5.02.5)140=350mg 由于 = t 1/2 故DL = 2D=700mg 将C s s(max) =5.5g/ml , Vd=140L，k=0.08663, =8h 代入公 式 D max = C s s(max)V d(1-e-K ) 得 =5.5/ml 140 (

27、1-e-0.08663 )=385mg 若要求 C s s(max) 5.5g ,每8h给药一次，剂量应为385mg 解： 将 Css(min)=1.55 g /ml , Vd=140L，k=0.08663,D=400mg代 入公式 D = Css(min)Vd(e K -1) 得 400= 1.55 140 (e-0.08663 -1) =12h 欲使,Css(min) 1.55g/ml ,每12h给药400mg为宜 2. 根据（平均Css)设计给药方案 当多次给药至稳态时： F D/ = ClsCss （F为吸收分数 ,Cls为总清除率） 例4：患者体重50kg,口服地高辛治疗欲维持血 浓

28、平均Css =1.44 g/l，已知 t 1/2=40h，Vd=6L/kg , F=0.80 ,若每天给药一次，求给药剂量D？ 解：将Css =1.44 g/l， Vd=6 50=300L ， k=0.693/40 ，=24h代入公式得： D= 1.443000.693/4024）/0.8=224.5 g 0.25mg 临床每日维持量0.25mg 例5：普鲁卡因酰胺胶囊F=0.85, t =3.5h, Vd=2.0L/kg。 若患者每4h口服一次， 剂量为7.45 mg/kg, 求 平均Css？ 若要保持求平均Css为6 g/ml，每4h给药一 次，求D? 若口服剂量为500mg,体重为70k

29、g的患者， 要维持平均Css为4g /ml ,求? 解： 3、静脉滴注给药方案：确定（1）滴注剂量D ； (2)滴注速率 K0 （D/）；（3）负荷剂量DL 静脉恒速滴注一房室 模型血药浓度方程： 当 t 时，稳态血药浓度 滴注速率 k0 = Cs s k V d 滴注剂量 D = k 0 t 负荷剂量 DL = CssVd = k0 / k 4、 按t1/2确定给药方案 （1）据t1/2确定 适用大多数药，其优点：安全，因为不会造成体内很大累积 T 1/230min 24h 8h T 1/2 24h （2）负荷剂量加倍 条件： = t1/2 优点：迅速控制病情，达到有效血浓 例：抗生素控制感

30、染；苯妥英钠控制心率失常 二、 给药方案的调整 vClT(总清除率）=ClH (肝清除率）+ ClR (肾清除率） vCl=K(消除速率常数）Vd v根据公式：平均Css= FD（Vdk ） v如k减少，则平均Css增高，应减少D或加大，使平均Css不变 FD FD k v调整D： = 得 D= D Vdk Vdk k （） FD FD k v调整 ： = 得 = Vdk Vdk k （） （一）肝功能障碍病人药动学变化与给药方案调整 v肝清除率ClH=Q(血流量）E(肝提取率） v血流限定性药物(肝提取率0.7）,其ClH主要取决于肝血 流。有：利多卡因、吗啡、哌替啶、普萘洛尔 、硝酸甘 油

31、等。首过效应明显，剂型改变意义不大；能够消除所有到达肝脏的药物， 消除速率取决于全血浓度，蛋白结合率影响不大；肝药酶活性较强，轻微改变 对清除率影响不大。 v能力限定性药物(肝提取率0.3）,其ClH主要取决于肝内 在清除率。有：氨苄西林、氯霉素、地西泮、泼尼松等 。首过效应小；消除速率取决于游离浓度，蛋白结合率影响清除率；肝药酶活 性低，决定清除率。 v肝病时肝提取率下降，药物作用增强。首过效应明显的F 增大（F=1-E)。如E从0.8降到0.4时F为3倍。 v临床肝功能试验不能反应肝提取率，要根据用药的利弊 、用药经验和血药浓度监测来调整。 （二）肾功能障碍病人药动学变化与给药方案调整 1

32、、Wanger法 2、重复一点法 Wanger法 K =Knr + Kr K ：药物一级消除速率常数 Knr：非肾消除速率常数 Kr：肾消除速率常数 肾功能改变后， Knr保持不变： K =Knr + a Clcr Knr、 a 及正常K值可查表得到。 经验公式 男性 Clcr = antilog(2.0080 1.19 logCcr) 女性 Clcr = antilog（1.8883 1.20 logCcr) Clcr可由血清肌酐浓度（Ccr）换算而得 Ccr Ccr （小儿） （ A：年龄；W：体重；H：身高） 例7：40岁男性肾功能损害患者，体重60kg, 用庆大霉素治疗感染 ，已知Cc

33、r = 1.8 mg %, knr = 0.02h-1 , = 0.0028, k = 0.3h -1 , D = 80 mg, = 8h, 求 D? 解：将已知各数值分别代入公式，得 (140Y)W (140 40)60 Clcr = = = 46.3ml/min 72Ccr 721.8 k= knrClcr= 0.020.002846.3 = 0.15h1 k 0.15 D = D = 80 =40mg k 0.30 该肾功能损害患者，庆大霉素调整后剂量应为40mg。 第三节治疗药物监测 （therapeutic drug monitoring , TDM） 治疗药物监测是以药代动力 学原

34、理为指导，分析测定药物 在血液或其它体液中的浓度， 用以评价疗效或确立给药方案 ，使给药方案个体化。 概念 传统的治疗方法 : 平均剂量给药不能使全体用药者获得满意 的疗效。 原因：机体因素（如生理功能，疾病状况不同）药物因素（ 如药物剂型、给药途径及生物利用度的差异）。 有些药物医生可以根据：临床表现-症状、体征的改善（如降 压药、解热镇痛药），生化指标血糖、血脂的变化（如降糖 药、降脂药）来判断药物效应，据此调整病人用药方案。 很多药物缺乏衡量治疗效应的客观指标，对获满意疗效的最适剂 量不易用上述方法加以确定。例如抗癫痫药苯妥英钠、抗心律失 常药普鲁卡因胺。 TDM的开展改变了按常规固定剂

35、量用药的传统做法。血药浓度监 测有助于实现剂量个体化，并可解释药物常量时无效或中毒的原 因。 TDM的理论基础 实施TDM 的基本条件 1.血药浓度与药理效应 药物浓度变化可以反映药物作用部位的浓度变化。 效应 作用部位 的药物浓度 血药浓度剂量 药物与受体可逆结合，产生药理作用。大多数药物，药理作用的强弱和 持续时间，与药物在受体部位的浓度成正比，而血液中药物浓度间接的 反映了药物在受体部位的浓度。分布 v由于存在诸多可能影响血药浓度的因素，导致剂量与血药浓度之 间相关性较差。 42例癫痫病人服用相同剂量（每天300mg）的苯妥英钠时， 在有效血浓范围（1020ug/ml）的仅11例，低于1

36、0ug/mL的有23 例。如普萘洛尔，同样剂量时血药浓度的个体差异达20倍。 v血浓与药效密切相关： 苯妥英钠 10 ug/ml（无效） 1020 ug/ml（抗癫痫、抗心率失常） 2030 ug/ml（眼球震颤） 3040 ug/ml（运动失调） 40 ug/ml（精神异常） v相同血药浓度对不同种属的动物有极为相似的药理效应。保泰松 抗炎有效剂量在人和兔分别为10mg/kg和300mg/kg,但有效血浓都 在1020ug/mL之间。 2 .有效浓度范围与目标浓度策略 药理作用与血药浓度之间的相关性比药理作用 与剂量的相关性要好。 .影响血药浓度的因素 （）药物的不同制剂（）药物的不同制剂(

37、 (药物粒径大小药物粒径大小 、多晶、多晶 型药物的不同晶型型药物的不同晶型 、药物的盐类、药物的盐类 、制剂的、制剂的 敷料、制备工艺不同敷料、制备工艺不同 ）。）。 （）药物的相互作用。（）药物的相互作用。 药物因素 （）生理因素：年龄对血药浓度有较明显（）生理因素：年龄对血药浓度有较明显 的影响的影响 。 （）病理因素：尤其肝、肾功能损害的影（）病理因素：尤其肝、肾功能损害的影 响。响。 （）遗传因素：影响药物代谢的遗传因素（）遗传因素：影响药物代谢的遗传因素 ：乙酰化代谢乙酰化代谢 肝脏的羟基化代谢肝脏的羟基化代谢 细胞色素细胞色素P450 P450 葡萄糖葡萄糖-6-6-磷酸脱氢酶缺

38、磷酸脱氢酶缺 乏乏 。 机体因素机体因素 环境因素环境因素 肝药酶诱导剂和抑制剂（包括药物、农 肝药酶诱导剂和抑制剂（包括药物、农 药和食品添加剂），联合用药的药动学相互药和食品添加剂），联合用药的药动学相互 作用等。作用等。 v1判断药物治疗的依从性 病人是否按医嘱 上的剂量方案用药？ v2 生物利用度的差异：不同厂家或不同批 号的药品，因生物利用度差异而影响临床疗 效。 v3 药代动力学的差异；以生物转化的差异 最为重要。 v4药物相互作用的影响：药酶的诱导或抑 制，药物与血浆蛋白的结合被另一药置换， 药物从肾小管的主动分泌被另一药抑制等等 。 TDM的临床应用 TDM的适用范围 哪些情况

39、下需要进行TDM v1治疗血药浓度范围狭窄的药物，如强心苷类、锂盐等。 v2药代动力学个体差异较大的药物，如普萘洛尔（20倍） 、普 鲁卡因胺（ 快慢乙酰化）等。 v3药物的中毒反应与自身疾病状态难以区别的药物，如苯妥英 钠、普鲁卡因胺等。 v v4具有非线性药代动力学特征的药物，如苯妥英钠、水杨酸、 茶碱等。 v5肝肾功能不全的患者使用主要经肝代谢消除（利多卡因、茶 碱等）或肾排泄（氨基甙类抗生素等）的药物时，胃肠道功能不 良的患者口服某些药物时。 v6合并用药产生相互作用影响疗效时。 v7长期用药的患者依从性差，不按医嘱用药，病情需 要时。 v8各种原因引起的药效变化，如长期用药产生耐药性

40、 ；诱导或抑制肝药酶活性而引起药效降低或升高；以 及原因不明的药效变化。 v9常规剂量下出现毒性反应，诊断和处理药物过量中 毒，以及为医疗事故提供法律依据。 v10当患者血浆蛋白含量低时，需要测定血中游离药 物浓度，如苯妥英钠。 下列情况不必测定血浓： 1毒性低，不需要剂量个体化。 2有客观、简便的观察药物作用的指标一个良好 的临床指标总是优于血药浓度。 下列情况测定血浓不能说明问题： 1血药浓度不能预测药理作用强度时。 2作用于局部的药物，但测定局麻药血浓可了解药 物自局部消失和全身中毒情况。 表中列出了目前临床上较多进行监测的药物，表中 药物在确定是否监测时，仍应考虑是否有临床意义 。 v

41、 作 用 类 别 v强心苷类 v抗心律失常药 v抗癫痫药 v三环类抗抑郁症药 v抗狂躁药 v抗哮喘药 v氨基糖苷类抗生素 v其他抗生素 v抗肿瘤药 v抗风湿药 v免疫抑制剂 药 物 洋地黄毒苷，地高辛 普鲁卡因胺，利多卡因 苯妥英钠，苯巴比妥 阿米替林，丙米嗪 锂盐 茶碱 庆大霉素 氯霉素 假氨蝶呤 水杨酸 环孢素 TDM的临床指征 v在决定TDM前应当明确的有关TDM临床指征的一般性原则： v（1）病人是否使用了适合其病症的最佳药物？ v（2）药效是否不易于判断？若有则无需TDM。 v（3）血药浓度与药效间的关系是否适用于病情？例如氨基糖 苷类治疗下尿道感染时疗效并不取决于血药浓度，而是尿药

42、 浓度。 v（4）药物对于此类病症的有效范围是否很窄？ v（5）药动学参数是否因病人内在的变异或其他干扰因素而不 可预测？ v（6）疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于TDM？ v（7）血药浓度测定的结果是否会显著改变临床决策并提供更 多的信息？ 常用个体化给药方法 、稳态一点法（比例法）：连续给药达稳态后取血检测。 Css (已达到的):Css (需要的) =RA(现用的) : RA(将调整的) D不变，/=Css/Css 不变，D/D= Css/Css 给药后 给药前 144t 1/2 C2-C1 t t Cx ln(C2-C1) =lnCx =lnC1-K lnC1=lnC0-Kt; C

43、2=C1+Cx D / D =K/K / =K/K 2 、 TDM的内容 如何开展TDM工作 n1.药物浓度测定 n2. 数据处理 n3.对测定结果的解释 1.药物浓度测定 v（1）常用药物浓度测定方法 :高效液相色谱法、气相色 谱法、荧光偏振免疫法、放射免疫法等。 v（2）药物浓度测定的质量控制 :室内质控和室间质控。 室内质量控制包括合格的仪器、优良的试剂、可靠的 测 定方法、熟练的技术操作等。 室间质控即室间评价，考核各实验室分析方法的可靠性及 实验结果的可信程度，其目的是使各实验室测定结果具有 可比性。 v（3）正确数据的获得 关于正确数据的获得 实验室方面 : v 测定方法应可靠 ，

44、即方法的特异性、灵敏 度、精密度、专属性都要达到一定要求。 v血浓测定时，病人不能服用干扰测定的其它 药物。 v要注意合并用药时的药物相互作用。 v如果药物的代谢产物具有药理活性，则要求 同时测定原形药和有效代谢物浓度。 临床方面:应注意正确的采样时间。 连续多次给药需达稳态后取样-即患者应按固定的 间隔时间连续服药超过7个t1/2以上。 口服药物一般要求在用药后的消除相取样，因可反 映作用部位药物浓度。 测定目的是为了评价疗效，一般测谷浓度值。 怀疑药物中毒，则还需测药物峰浓度。 最重要的是要结合临床表现全面分析。因药物血浓是 药效的间接指标，最终要了解药物的疗效和毒性，应 将实验室血浓监测

45、报告与临床表现做出综合性的全面 分析，才能获得正确结果。 关于正确数据的获得 2.处理数据 按药动学原理进行模 型拟合，参数计算。 3.对测定结果的解释 v依从性：血药浓度保持恒定（波动在15 以内，表明病人在有规律的服药。 v给药途径：如某些原因影响胃肠吸收时， 可改用其它给药途径。 v剂型：主要影响生物利用度，缓释剂型； 速释剂型。 v取样时间：取样时间是否达稳态。 v患者生理和病理因素对药物处置可能带来 的影响：定性估计 ，定量估算 。 v 食物及合并用药的影响 影响吸收 。 影响药物血浆蛋白结合率。 影响药物消除：如药酶抑制剂和诱导剂。 v测定血浓数据的准确性：测定方法的准确性和精 确性是正确实施TDM的基础。 必须记住，最准确的实验室数据，最优化的 计算机程序，也不能代替医生的思维。因此，在 TDM的各个环节中，医生应始终处于主导地位， 随时联系病人临床实际，综合分析监测报告，做 出调整用药方案的决定。 对测定结果的解释