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1、细胞针对外源信号所发生的胞内各种分子活性的变化，以及将这种变化依次传递至效应分子，产生细胞功能改变的全过程称为细胞信号转导（cellular signal transduction）。,细胞信号转导,细胞间信号转导的类型,内分泌（endocrine）：激素从产生细胞合成后，通过血液运送到靶细胞而发挥作用。 旁分泌（paracrine ）：分泌的信号分子为局部介导物，通过扩散作用于邻近其它细胞。 自分泌 （autocrine ）：细胞分泌的激素对自身或同类细胞发生作用 其他：突触和细胞缝隙连接,第一节 信号转导的概述,一、信号分子与受体,按本质分包括：物理信号、化学信号或其他。 细胞分泌的具有调
2、节细胞生命活动的化学物质称为信号分子。 具有特异性、高效性和可被灭活性，不具有酶的活性。 通过与受体结合，把胞外信号转为胞内信号。,（一）信号分子,按信号分子的化学本质分类：蛋白质和肽、氨基酸及其衍生物、类固醇激素、脂肪酸衍生物、维生素类、气体分子等 按细胞分泌信号分子的方式分类：神经递质、内分泌激素、局部化学介质和自分泌信号等。,信号分子的分类,是细胞膜上或细胞内能特别识别生物活性分子并与之结合的成分，它能把识别和接受的信号正确无误地放大并传递到细胞内部，进而引起生物学效应的特殊蛋白质，个别是糖脂。,（二）受体receptor,能与受体呈特异性结合的生物活性分子则称 配体(ligand)。,
3、不能进入细胞的水溶性化学信号分子和其它细胞表面的信号分子，如生长因子、细胞因子、水溶性激素分子、粘附分子等。,接收的信号是可以直接通过脂双层胞膜进入细胞的脂溶性化学信号分子，如类固醇激素、甲状腺素、维甲酸等。,膜受体,胞内受体,受体（receptor）的 种类,2、胞内受体,（1）离子通道偶联受体 （2）G-蛋白偶联受体 （3）酶偶联爱体,1、膜受体,受体,核内受体 胞浆内受体,存在于细胞质膜上的受体，绝大部分是镶嵌糖蛋白。根据其结构和转换信号的方式又分为三大类：离子通道偶联受体，G蛋白偶联受体和酶偶联受体。,1. 膜受体(membrane receptor),(1) 离子通道型膜受体,离子通
4、道型受体是一类自身为离子通道的受体，它们的开放或关闭直接受化学配体的控制，被称为配体-门控受体通道（ligand-gated receptor channel）。 配体主要为神经递质，改变相关离子的通透性。,乙酰胆碱受体的结构与其功能,乙酰胆碱受体功能模式图,离子通道受体信号转导的最终作用是导致了细胞膜电位改变，即通过将化学信号转变成为电信号而影响细胞功能的。 离子通道型受体可以是阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺的受体；也可以是阴离子通道，如甘氨酸和-氨基丁酸的受体。,G蛋白偶联受体的结构 矩型代表-螺旋，N端被糖基化，C端半胱氨酸被棕榈酰化。,(2) G 蛋白偶联受体,一条肽链，7次
5、跨膜6个环 胞外：糖基化位于受体的氨基端，与配体结合 胞内：第二和第三个环与G-蛋白相偶联 。,归纳该受体结构的特点,结合GTP或GDP的外周蛋白，具有GTP酶活性，由、三个亚基构成，两种活性状态,G 蛋 白,无活性型,GTP,GDP,活性型,(3) 酶偶联型受体,含TPK结构域的受体 EGF:表皮生长因子 IGF-1:胰岛素样生长因子 PDGF:血小板衍生生长因子 FGF:成纤维细胞生长因子,单次跨膜螺旋受体，分为酪氨酸蛋白激酶型和非酪氨酸蛋白激酶型,与配体结合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰岛素受体insulin growth factor receptor, IGF-R 表皮生长因子受体(
6、epidermal growth factor receptor, EGF-R)。,与配体结合后表现相关酶的活性，根据结合的酶不同，可分为酪氨酸激酶偶联受体、受体丝氨酸/苏氨酸激酶、组氨酸激酶偶联受体、受体鸟甘酸环化酶和类受体酪氨酸去磷酸酶等5种亚类。 酪氨酸激酶偶联受体（非催化型受体），本身不具有酪氨酸激酶活性，但与配体结合后，可以与胞内的受体酪氨酸激酶偶联而表现出酶活性,非酪氨酸蛋白激酶受体型,酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体）,两类受体的位置,位于细胞内的受体多为转录因子，与相应配体结合后，能与DNA的顺式作用元件结合，在转录水平调节基因表达。 该型受体结合的信息物质有类固醇激素、甲状腺
7、素、维甲酸、维生素D等。 I 型核受体和II型核受体。,2. 胞内受体,配体-受体结合曲线,高度专一性 高度亲和力 可饱和性 可逆性 特定的作用模式（特定的生物学效应）,（三）受体与信号分子的结合特点,细胞应答反应,细胞外信号,受体,细胞内多种分子的浓度、活性、位置变化,（一）信号转导的基本过程,二、信号转导的基本过程,细胞信号转导的基本路线：,细胞内信息物质(intracellular signal molecules) 第一信号物质经转导刺激细胞内产生的传递细胞调控信号的化学物质，具有如下特点： 短时间、快速改变浓度和分布； 不位于能量代谢途径的中心； 阻断该分子的变化可以阻断细胞对外源信
8、号的反应； 作为变构效应剂作用于细胞内相应的靶分子。,1、第二信使（second messenger）,（二）细胞内信号转导相关分子,常见的第二信使,无机离子：如 Ca2+， NO, CO和H2S,脂类衍生物：如DAG、IP3,环核苷酸：如cAMP、cGMP,1957年，E. Sutherland在研究肾上腺素促进肝糖原分解的机制时发现，这些激素的作用依赖于细胞产生一种小分子化合物环腺苷酸（cyclic AMP，cAMP），从而提出了cAMP是激素在细胞内的第二信使这一著名的激素信号跨膜传递学说。,2、酶分子,（1）催化小分子信使生成和转化的酶：腺苷酸环化酶AC、鸟苷酸环化酶GC、磷酸二酯酶和
9、磷脂酶C等。,cAMP,ATP,AMP,磷酸二酯酶 (phosphodiesterase, PDE),腺苷酸环化酶 (adenylate cyclase,AC),(2) 蛋白激酶和蛋白磷酸酶,催化蛋白质的可逆性磷酸化修饰：实现活性调节和信号级联放大作用。 根据其磷酸化的氨基酸残基的种类，可分为5类： 丝氨酸/苏氨酸激酶（PKA, PKC, PKG和MAPK）； 酪氨酸蛋白激酶（PTK，可分为受体型、胞内型和核内型）； 组氨酸/赖氨酸/精氨酸激酶 色氨酸激酶 天冬酰基和谷氨酰基激酶,3、调节蛋白,胞内信号分子，没有酶活性的蛋白质，通过分子间的互相作用激活或被激活，调节下游信号分子的活性。 与第二
10、信使不同，主要表现为活性变化而不是量的变化。 主要包括：G蛋白和衔接蛋白。,结合GTP或GDP的外周蛋白，具有GTP酶活性，由、三个亚基构成，两种活性状态,（1）G 蛋 白,无活性型,GTP,GDP,活性型,R,H,AC,GDP,GTP,腺苷酸环化酶,AC,ATP,cAMP,G 蛋白活化,小G 蛋白,一组具有与G蛋白类似激活方式和功能的小分子蛋白质 通常是一个亚基组成，分子量约2030kD 主要包括：Ras家族、Rho家族 和Rab家族等,也称接头蛋白，连接上游和下游信号转导分子，激活下游信号分子 含有蛋白质相互作用结构域，如SH2、SH3、PH和PTB结构域等。 功能是募集和组织信号转导复合
11、物 常见的有Grb2、SOS等。,（2）衔接蛋白,第二节 主要信号转导途径,（一）G蛋白简介,鸟苷酸结合蛋白（guanine nucleotide binding protein，G protein）简称G蛋白，亦称GTP结合蛋白，是一类信号转导分子，在各种细胞信号转导途径中转导信号给不同的效应蛋白。 G蛋白结合的核苷酸为GTP时为活化形式，作用于下游分子使相应信号途径开放；当结合的GTP水解为GDP时则回到非活化状态，使信号途径关闭。,一、G蛋白偶联受体信号转导途径,是一类和GTP或GDP相结合、位于细胞膜胞浆面的外周蛋白，由、 三个亚基组成。 有两种构象：非活化型；活化型,G蛋白循环,信息
12、传递过程中的蛋白,2、G蛋白的结构,亚基 （G） 、亚基 (G),具有多个 功能位点 亚基具有GTP酶活性,与受体结合并受其活化调节的部位 亚基结合部位 GDP/GTP结合部位 与下游效应分子相互作用部位,主要作用是与亚基形成复合体并定位于质膜内侧； 在哺乳细胞，亚基也可直接调节某些效应蛋白。,G 蛋白偶联受体简略图,G蛋白偶联受体的结构 矩型代表-螺旋，N端被糖基化，C端半胱氨酸被棕榈酰化。,R,H,AC,GDP,GTP,腺苷酸环化酶,AC,ATP,cAMP,（二）G蛋白偶联受体信号转导的基本过程,（三）AC-cAMP-PKA信号转导途径和PLCB-IP/DG信号转导途径,1. AC-cAM
13、P-PKA信号转导途径,蛋白激酶A是cAMP的靶分子,cAMP作用于cAMP依赖性蛋白激酶（cAMP-dependent protein kinase，cAPK），即蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）。,PKA活化后，可使多种蛋白质底物的丝氨酸或苏氨酸残基发生磷酸化，改变其活性状态，底物分子包括一些糖、脂代谢相关的酶类、离子通道和某些转录因子 。,cAMP的作用机理,PKA的激活 R：调节亚基 C：催化亚基,cAMP激活 PKA影响糖代谢示意图,PKA的作用, 对代谢的调节作用,通过对效应蛋白的磷酸化作用，实现其调节功能。,肾上腺素对糖原代谢的影响,肾上腺素 受体,肾上腺素
14、 受体复合物,激活蛋白,激活AC,ATP,cAMP,胰高血糖素受体通过AC-cAMP-PKA通路转导信号,受cAMP调控的基因中，在其转录调控区有一共同的DNA序列(TGACGTCA)，称为cAMP应答元件(cAMP response element , CRE)。 可与cAMP应答元件结合蛋白 (cAMP response element bound protein,CREB)相互作用而调节此基因的转录。,(2) 对基因表达的调节作用,结构基因, , ,细胞核,DNA,蛋白质,血管紧张素II 受体通过PLC-IP3/DAG-PKC通路介导信号转,2、PLC-IP/DG信号转导途径,（1）DG
15、-PKC 途径,组成,胞外信息分子，G蛋白,蛋白激酶C(protein kinase C, PKC),磷脂酶C(phospholipase C, PLC),甘油二脂(diacylglycerol, DAG),三磷酸肌醇( inositol 1, 4, 5 triphosphate, IP3 ),(1) DAG，IP3的生物合成和功能,PIP2,PLC,DAG + IP,DAG，IP3的 功 能,DAG：在磷脂酰丝氨酸和Ca2+协同下激活PKC,IP3 ：与内质网和肌浆网上的受体结合，促使细胞内 Ca2+释放,催化结构域,Ca2+,DAG,磷脂酰丝氨酸,调,节,结,构,域,催化结构域,底物,Ca
16、2+,DAG,磷脂酰丝氨酸,调节结构域,假底物结合区,DAG活化PKC的作用机制示意图,(2) PKC 的结构与生理功能,结构与分型：其氨基酸序列有四个保守区（C1、C2、C3、C4 )和可变区（），分为调节域和催化域。,C1：富含 Cys，DAG、TPA 结合部位,C2：Ca2+ 结合部位,调节域,C3：ATP 结合部位,C4：结合底物并进行磷酸化转移的场所,催化域, 调节基因表达 PKC 对基因的活化分为早期反应和晚期反应。,* PKC的生理功能, 调节代谢 活化的PKC引起一系列靶蛋白的丝 、苏氨酸残基磷酸化。 靶蛋白包括： 质膜受体、膜蛋白和多种酶。,PKC 对基因的早期活化和晚期活化
17、,（2）IP3-Ca2+途径,Ca2+钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径,受体、G蛋白、PLC、IP3、Ca2+、钙调蛋白、CaM激酶,钙调蛋白(calmodulin , CaM) 有四个Ca2+结合位点。与Ca2+一起激活CaM激酶，磷酸化多种功能蛋白质（丝、苏氨基酸残基）。,组成,乙酰胆碱、儿茶酚胺、加压素、血管紧张素和胰高血糖素等,胞液Ca2+浓度升高,CaM,CaM,Ca2+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,钙离子的信号功能主要是通过钙调蛋白实现,钙调蛋白（calmodulin，CaM）可看作是细胞内Ca2+的受体。,CaM发生构象变化后，作用于Ca 2+/CaM-依赖性激酶（CaM-K） 。,
18、专一功能CaM-K,多功能CaM-K,肌球蛋白轻链激酶:调节肌肉收缩 磷酸化酶激酶:调节糖原分解 延长因子2激酶:调节蛋白合成,Ca2+/CaM-依赖性激酶 I,Ca2+/CaM-依赖性激酶 II,二、酶偶联受体信号转导途径,酶偶联受体指那些自身具有酶活性，或者自身没有酶活性，但与酶分子结合存在的一类受体。 这些受体大多为只有1个跨膜区段的糖蛋白，亦称为单跨膜受体。 酶偶联受体种类繁多，但是以具有PTK活性和与PTK偶联的受体居多。,（一）受体酪氨酸激酶介导的信号转导,含TPK结构域的受体 EGF:表皮生长因子 IGF-1:胰岛素样生长因子 PDGF:血小板衍生生长因子 FGF:成纤维细胞生长
19、因子,1. RTK的结构与RTK的活化,受体酪氨酸激酶受体（RTK）结构特点： 大多为单次跨膜蛋白，胞内具有酪氨酸激酶结构域，胞外区N-端一般由500800个氨基酸残基组成，有的含有免疫球蛋白同源的结构，有的富含有Cys区段，该区为配体结合部位，胞内区又分为近膜区和功能区，酪氨酸蛋白激酶功能区位于C端，包括ATP结合区和底物结合区两个功能区。,1. 受体型TPK-Ras-MAPK途径,GRB2 (growth factor receptor bound protein 2）,SH2 域 (src homology 2 domain) 细胞内某些连接物蛋白共有的氨基酸序列，与原癌基因src编码的
20、酪氨酸蛋白激酶区同源，该区域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合。,组成：催化性受体，GRB2, SOS, Ras蛋白, Raf蛋白，MAPK系统,SOS (son of sevenless)：富含脯氨酸，可与SH3结合，促使Ras的GDP换成GTP。,Ras蛋白：原癌基因产物，类似与G蛋白的G亚基,Raf蛋白：具有丝苏氨酸蛋白激酶活性,MAPK系统 (mitogen-activated protein kinase) ：包括MAPK、MAPK激酶（MAPKK）、MAPKK激酶（MAPKKK），是一组酶兼底物的蛋白分子。,细胞外信号 EGF、PDGF等,具PTK活性的受体,Ras-GTP,细胞膜
21、,二聚化,EGFR介导的信号转导过程,MEK：经典的MAPKK ERK：经典的MAPK, 结合配体后受体形成二聚体或寡聚体； 第一个蛋白激酶被激活。对于具有蛋白激酶活性的受体来说，此步骤是激活受体胞内结构域的蛋白激酶活性；对于没有蛋白激酶活性的受体来说，此步骤是受体通过蛋白质-蛋白质相互作用激活与它紧密偶联的蛋白激酶； 通过蛋白质-蛋白质相互作用或蛋白激酶的磷酸化修饰激活下游信号转导分子，通常是继续活化下游的一些蛋白激酶； 蛋白激酶通过磷酸化修饰激活代谢途径中的关键酶、反式作用因子等，影响代谢途径、基因表达、细胞运动、细胞增殖等。,PTK偶联受体介导的信号转导途径的基本模式：,大部分白细胞介素
22、（interlukin, IL）受体属于酶偶联受体。,通过JAK（Janus Kinase）-STAT（signal transducer and activator of transcription）通路转导信号。 细胞内有数种JAK和数种STAT的亚型存在，分别转导不同的白细胞介素的信号。,（二）酪氨酸激酶偶联受体介导的信号转导,干扰素的信号转导通路,转化生长因子（transform growth factor , TGF）受体。,属于单次跨膜受体，自身具有蛋白丝氨酸激酶催化结构域。 受体活化后通过信号分子Smad介导的途径调节靶基因转录，影响细胞的分化。细胞内有数种Smad存在，参与TG
23、F家族不同成员（如骨形成蛋白等）的信号转导。,TGF受体是蛋白丝氨酸激酶,（三）受体丝氨酸/苏氨酸激酶介导的信号转导,TGF 受体介导的信号转导通路,（一）Wnt信号转导途径,Wnt得名于Wg (wingless) 与Int。wingless 基因最早在果蝇中被发现并作用于胚胎发育以及成年动物的肢体形成。 INT 基因最早在脊椎动物中发现，位于小鼠乳腺肿瘤病毒（MMTV）整合位点附近。Int-1 基因与 wingless 基因具有同源性。 Wnt信号途径参与调控发育、细胞的分化、癌变、凋亡、机体免疫、应激等生理病理过程并与肝纤维化有关。,三、依赖于受调蛋白水解信号转导途径,轴蛋白（axin），
24、酪蛋白激酶（CK1），糖原合成酶激酶-3 (GSK-3), 多发性结肠腺瘤蛋白（APC），蓬乱蛋白（Dvl）,NF-B是重要的炎症和应激反应信号分子,肿瘤坏死因子受体（TNF-R）、白介素1受体等重要的促炎细胞因子受体家族所介导的主要信号转导通路之一是NF-B（nuclear factor-B，NF-B）通路。 NF-B几乎存在于所有细胞的转录因子，广泛参与机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡以及肿瘤生长抑制等过程。,（二）NF-kB信号转导途径,NF-B 信号转导通路,泛素化,招募衔接蛋白 TNF受体偶联死亡域蛋白TRADD TNF受体偶联因子-2 NRAF-2 受体作用蛋白激酶RI
25、PK 激活I-kBa激酶激酶（IKKK） 激活I-kBa激酶(IKK),四、胞内受体信号转导途径,1. 激素类,类固醇激素与甲状腺素通过胞内受体调节生理过程,核受体结构及作用机制示意图,2、NO的信使功能与cGMP相关,NO合酶,胍氨酸,精氨酸,NO,NO合酶介导NO生成,NO在细胞内外可产生多种生理、病理效应,一氧化氮（nitric oxide，NO）广泛分布于生物体内各组织中，特别是神经组织和心血管组织中。它是一种新型生物信使分子，1992年被美国Science杂志评选为明星分子（1998年诺贝尔奖）。NO是一种极不稳定的生物自由基，分子小，结构简单，常温下为气体，微溶于水，具有脂溶性，可
26、快速透过生物膜扩散，生物半衰期只有35s，其生成依赖于一氧化化氮合成酶（nitric oxide synthase,NOS）并在心、脑血管调节、神经、免疫调节等方面有着十分重要的生物学作用。,NO的生理调节作用主要通过激活鸟苷酸环化酶、ADP-核糖转移酶和环氧化酶完成。,（+）,硝酸甘油 和 西地那非,第三节 细胞信号转导的特性 （自学）,第四节 信号转导和分子靶向药物,一、信号转导与药物作用靶点,信号转导药物:建立于对各种病理过程中信号转导分子结构和功能改变的研究，探寻药物筛选和开发的新靶点。 设计信号转导药物需注意的： 针对的信号途径是否在生理过程中普遍存在，决定其毒副作用； 药物本身的选
27、择性，对信号分子的特异性越高，毒副作用越小。,各种蛋白激酶的抑制剂是广泛用于抗肿瘤，药物对靶酶的作用方式： 调节酶量，使酶的合成增加或减少 调节酶的活力，包括激动剂、抑制剂、辅酶等,网络药理学： 在以前的药物研发模式中，主要遵循“一个药物、一个基因、一种疾病”的模式，这是导致70%的新药在临床试验失败的主要原因。实际上，临床上的多种慢性病如肿瘤、心脑血管疾病、糖尿病、老年性痴呆、炎症等都是多基因、多因素作用的疾病，仅根据单一作用靶点难以达到良好治疗的效果。 是基于系统生物学的理论，对生物系统的网络分析，选取特定信号节点（Nodes）进行多靶点药物分子设计的新学科。网络药理学强调对信号通路的多途
28、径调节，提高药物的治疗效果，降低毒副作用，从而提高新药临床试验的成功率，节省药物的研发费用。,二、信号转导与靶向抗肿瘤药物,酪氨酸激酶信号转导途径 死亡受体信号转导途径 DNA损伤checkpoints（检查点）途径 应激激活的信号转导途径 JAK/STAT信号转导途径 Wnt信号转导途径,新靶点抗肿瘤药物的成功经验,Herceptin (抗体） Rituximab (抗体） Glivec （小分子） Iressa （小分子） ImC225 (抗体） Tarceva（小分子） Avastin (抗体） Sutent (小分子) Sorafenib (小分子),HER2高表达乳腺癌 B细胞淋巴瘤
29、 慢性粒细胞白血病 EGFR突变肺癌 EGFR表达的结直肠癌 EGFR表达肿瘤 VEGF高表达结肠癌 晚期肾癌 BRaf晚期肾癌,伊马替尼 Imatinib （格列卫 Gleevec） 伊马替尼（Imatinib）是一种用于治疗费城染色体（BerAbl）阳性的慢性骨髓性白血病(简称CML)成人患者的急变期、加速期和干扰素治疗失败后的慢性期的口服药物。 抑制细胞膜上PDGFR (Ras-Raf-MEK ) C-kit受体激酶 (Jak-STAT) 细胞内Bcr-Abl酪氨酸激酶 (PI3K-Akt) 与癌细胞增殖、凋亡和血管形成等有关,吉非替尼 Gefitinib （Iressa） 又名易瑞沙，
30、是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。 抑制细胞膜上EGFR (Ras-Raf-MEK 和 PI3K-Akt) 与癌细胞增殖、凋亡和血管形成等有关,三、抗抑郁药信号转导途径与药物作用靶点,参与抑郁症的信号途径主要有：cAMP, MAPK途径、钙调蛋白激酶。 常用的抗抑郁药：三环类抗抑郁药（丙咪嗪）和单胺氧化酶抑制剂（苯乙肼）。 机理：阻断减少突触前膜对生物胺的回收和降解，使突触后去甲腺素、5-羟色胺等神经递质及神经营养因子浓度增高，起到抗抑郁作用 。,参与抑郁症的信号途径主要有：cAMP,
31、 MAPK途径、钙调蛋白激酶。 抗抑郁药 5-羟色胺和去甲肾上腺素上调 G蛋白偶联受体 激活cAMP-PKA途径 基因转录 调节细胞存活和神经可塑性。 抗抑郁药可以引起神经递质、神经营养因子和生长因子等改变，作用于MAPK途径：Ras-MAPK-Erk-活化核糖体S6激酶，产生生物学效应。 抗抑郁药还可以激活PLC，激活IP3途径，促进Ca2+释放，激活钙调蛋白相关激酶，产生生物学效应。 促进神经细胞生长、增殖、存活和神经可塑性的基因表达，改善抑郁症状。,四、抗糖尿病药信号转导途径与药物作用靶点,糖尿病发生的信号机制与胰岛素的治疗作用,胰高血糖素样肽1（GLP-1）激活与胰岛细胞增殖有关的信号
32、途径，刺激胰岛素分泌。,目前治疗糖尿病两大类药：1） GLP-1类似物；2）DPP-4抑制剂。,活化GLP-1,灭活GLP-1,DPP-4,（+）,激动剂激活AMPK(腺苷酸活化蛋白激酶)信号途径，可以促进葡萄糖转运子4（GLUT-4）易位。,AGE/RAGE介导的信号途径是糖尿病并发症防治的新靶点，常用的阻断药：sRAGE和RAGE的抗体,糖尿病慢性并发症,糖基化产物（AGE）,炎症反应，动脉粥样硬化，糖尿病视网膜病变,高血糖,Ras-MAPK途径,NF-B信号途径,五、抗心血管疾病药信号转导途径与药物作用靶点,Rho激酶介导血管平滑肌细胞收缩，促进增殖和迁移，促进炎症细胞移动,（盐酸法舒地
33、尔）,血管紧张素II和内皮素-1阻断Ras途径 去甲肾上腺素激活Ras途径,G蛋白与感染性疾病,G蛋白在细菌毒素的作用下发生化学修饰而导致功能异常是一些细菌感染致病的分子机制。这些疾病包括霍乱、破伤风等等。,思考题,什么是信息分子（messenger molecules）,它可以分为几类? 何为第一信使(first messenger)、第二信使(secondary messenger) 、第三信使(third messenger),常见的第二信使有哪些? 何为受体(receptor)，分为哪几类，其结构和功能是什么,作用特点有哪些？ 何为G蛋白(G protein)，其组成和功能各是什么？ 常见的信息的传递途径有哪些？说说cAMP-蛋白激酶信息传递途径的基本过程。 说说肾上腺素促进糖原分解的信息传递途径。 试从信号途径阐述糖尿病药物设计原理。 P140三道参考题。,