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1、幻灯片1第二十八章 抗心绞痛药Drugs Used for Angina Pectoris幻灯片2基本要求1、掌握硝酸甘油治疗心绞痛的作用及机制、临床应用、不良反应及注意事项。 2、熟悉肾上腺素受体拮抗药、钙通道 阻滞药抗心绞痛的作用、临床应用、不良反应。幻灯片3第一节 概述一、心绞痛（angina pectoris） 心绞痛是冠心病的常见症状，是由于冠脉供血不足，心肌急剧的、暂时的缺血与缺氧所引起的临床综合症。二、心绞痛分类 劳累性心绞痛(稳定型,初发型,恶化型)自发性心绞痛(变异型，卧位型）混合性心绞痛幻灯片4稳定型心绞痛发作时ECGV4、V5、V6 和、aVF导联ST段呈水平型下移 0.
2、1mV幻灯片5三、心绞痛病因l 冠心病（硬化、狭窄）l 血栓栓塞外膜斑块破裂、血栓形成并扩展进入管腔血栓 脂核lipid core外膜幻灯片6四、心绞痛的预防和治疗l 去除诱因l 药物治疗l 冠状动脉支架l 冠状动脉架桥外科手术l 药物治疗心绞痛的目的：l 减轻症状，减少心肌损害l 预防发作幻灯片7 五、心绞痛发作的机制 心脏氧的供需失衡（供O2减少，或/和需O2增加冠脉供血心肌耗氧不能满足心肌代谢的需求一过性缺血缺氧心绞痛(AP)幻灯片8决定心肌耗氧量的主要因素l 心室壁张力 l 心室容积增大、室内压升高，室壁张力高，l 心肌耗氧量增加l 心率l 心率快，心肌耗氧量增加l 心室收缩力：l 收
3、缩力强，心肌耗氧量增加l 动脉压l 动脉压高，射血时间延长，心肌耗氧量增加幻灯片9决定冠脉血流量和心肌供氧量的主要因素l 冠脉口径 （痉挛，粥样硬化，血栓形成） l 冠脉灌注压l 舒张期长短：l 心率慢，舒张期长，冠脉血流量大，心内膜下供血多l 侧枝循环 PQ = R幻灯片10 抗心绞痛基本策略l 1.减少心肌耗氧量l 扩张小静脉心脏前负荷心室壁张力l 扩张小动脉外周阻力心脏后负荷l 抑制心肌收缩力 l 减慢心率 幻灯片11l 2. 增加心肌供氧量l 舒张冠脉l 减慢心率，增加冠脉血流灌注时间l 抑制或消除血栓的生成 l 减轻心脏前负荷，增加心内膜下区血流l 幻灯片12=Oxygen supp
4、lyOxygen demandDecrease:preload afterloadcontractilityheart ratedilate coronary spasmincrease cardiac diastolic timepromote collateral circulationminimize intracoronary thrombi幻灯片13治疗心绞痛的药物分类Classification of Antianginal Drugsl 硝酸脂类 Organic nitrates l (for the immediate relief of angina)l 钙通道阻滞药 Cal
5、cium channel blockers l (especially for prophylaxis)l 肾上腺素受体拮抗药 -adrenergic blockers (useful in prophylaxis)幻灯片14第 二节 硝酸脂类 本类药物均有硝酸多元酯结构，脂溶性高，分子中的-O-NO2是发挥疗效的关键结构。以硝酸甘油最常用。单硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯 硝酸甘油 戊四硝酯 幻灯片15硝酸甘油（nitroglycerin）l 硝酸甘油是硝酸酯类的代表药，是防治心绞痛最常用的药物。l 【药代动力学】 l 首关效应显著,口服生物利用度仅为8，不能口服;l 舌下含服极易吸收，含服后12
6、min起效，疗效持续2030min，t1/2为24min。l 可制成软膏或贴膜剂经皮肤吸收，幻灯片16【药理作用】硝酸甘油作用 松弛平滑肌, 对血管平滑肌的作用最显著。 1降低心脏前负荷和后负荷，从而降低心肌耗氧量 扩张小静脉 回心血量减少 前负荷降低； 扩张小动脉 外周阻力下降 后负荷降低; 硝酸甘油主要通过扩张缺血区的冠脉而增加供氧和改善症状吗？幻灯片17硝酸甘油作用 cardiac work myocardial oxygen demandDilate peripheral arteriesDilate venous preload ventricular wall tensionNit
7、roglycerin blood pressure afterloadLow dosagehigher dosage幻灯片18硝酸甘油作用2扩张冠状动脉，增加缺血区血液灌注 硝酸甘油舒张较大的输送血管和侧支血管，促进侧支循环开放，使缺血区血量增加。血 流非缺血区缺血区硝酸甘油血 流非缺血区缺血区图 28-2 硝酸甘油对冠脉血流分布的影响幻灯片19硝酸甘油作用3降低左室充盈压，增加心内膜下区供血 心外膜血管垂直穿过心肌到心内膜层。硝酸甘油扩张静脉，减轻心室前负荷心室舒张末期压力下降利于血从心外膜下区流向心内膜下区冠状动脉解剖幻灯片20硝酸甘油作用4保护缺血的心肌细胞，减轻缺血损伤，改善心室重构
8、硝酸甘油促进对心肌有保护作用的NO、前列环素等物质释放。幻灯片21【硝酸甘油作用机制】硝酸酯类、NO-SH, 谷胱甘肽转移酶+鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶*活化GTPcGMPGMPPDE细胞内Ca2+释放、细胞外Ca2+内流细胞内Ca2+减少血管平滑肌舒张_+血管内皮细胞幻灯片22硝酸甘油【临床应用】 1、各种类型心绞痛：用于急性心绞痛发作时 缓解心绞痛，或预计发生心绞痛前用药可预防发作。 2、急性心肌梗死：配合用抗凝血药、溶栓药、抗心衰药等，通常静脉给药。 3、充血性心力衰竭：配合用强心、利尿药等。 4、肺动脉高压。幻灯片23【用药注意】l 随身携带药物，以备急用。l 遇热见光都极易分解失效，故
9、应放密闭棕色玻璃瓶内保存，不要把药放在透明的玻璃瓶或纸袋内随身携带。l 1530的温度下保存。l 药物有效期一般为一年，如果病人每天反复开盖取药，有效期可能只有36个月。因此，每次取药时应快开、快盖，用后盖紧。幻灯片24【硝酸脂类的剂型和给药途径】 l 硝酸甘油（NG）、二硝酸异山梨醇酯（消心痛ISDN）、5-单硝异山梨醇酯（ISMN）l 舌下片（NG，ISDN）：急性发作时用；l 口腔喷雾剂（NG，ISDN）：急性发作时用l 皮肤（贴片及软膏，NG，ISDN ）： 维持疗效l 静脉滴注（NG，ISDN）：急性心梗时用l 口服缓释剂 (NG，ISDN，ISMN）：预防发作幻灯片25硝酸甘油【不
10、良反应及注意事项】 1.血管舒张作用所致的不良反应（如搏动性头痛，面部皮肤潮红，眼内压升高，低血压，反射性交感神经兴奋）。 2. 耐受性 （与-SH消耗有关，连用2周即出现）。 3. 高铁血红蛋白血症,必要时给予亚甲兰静脉注射。幻灯片26硝酸异山梨酯 （消心痛）l 剂量范围个体差异大；l 作用弱，慢，维持时间长；l 口服用于心绞痛的预防和心梗后心衰 的长期治疗。幻灯片27第三节 肾上腺素受体拮抗药l 心绞痛发作时，儿茶酚胺类物质增加l 受体拮抗药，阻滞受体，a 受体相对兴奋l l 【抗心绞痛作用】l 降低心肌耗氧量(抑制心功能）减慢心率，减弱心缩力，心耗氧量下降减弱心缩力，心室容积增大，心耗氧
11、量增加幻灯片28【 抗心绞痛作用】受体拮抗药l 改善心肌缺血区供血l 使非缺血区阻力增大，而缺血区血管不敏感、扩张，利于血液流向已代偿性扩张的缺血区；l 心率减慢，舒张期长，利于血液从心外膜流向心内膜。l 其他:l 促进氧合血红蛋白解离 ;l 促进葡萄糖的摄取和利用; l 减少心肌游离脂肪酸含量。幻灯片29【临床应用】受体拮抗药l 用于对硝酸酯类不敏感或疗效差的稳定型心绞痛。l 对伴有心律失常及高血压者尤为适用。l 降低近期心肌梗死者心绞痛的发生率和死亡率 。l 幻灯片30【常用药物】受体拮抗药l 普萘洛尔、吲哚洛尔、噻吗洛尔、阿替洛尔、美托洛尔、醋丁洛尔等。l 【注意事项】l 从小量开始,逐
12、渐增加剂量; l 停用受体拮抗药时应逐渐减量。幻灯片31【禁忌症】受体拮抗药l 心功能不全、支气管哮喘、心动过缓、 血脂异常。l 不适宜用于变异型心绞痛 （a 受体相对兴奋，冠脉收缩）l 可导致心室容积增大和心室射血时间延长如何处理？幻灯片32受体拮抗药和硝酸酯类合用的优点: 受体拮抗药l 协同降低耗氧量;l 受体拮抗药能对抗硝酸酯类所引起的反射性心率加快和心肌收缩力增强;l 硝酸酯类减少回心血量，缩小受体拮抗药所致的心室容积增大和心室射血时间延长;l 合用时减少用量，减少副作用。l 心得安 硝酸异山梨酯 幻灯片33第四节 钙通道阻滞药 钙通道阻滞药是临床用于预防和治疗心绞痛的常用药，特别是对
13、变异型心绞痛(血管痉挛性心绞痛 )疗效最佳。 【作用机制】 主要阻断L-型电压依赖性Ca2+通道幻灯片34钙通道阻滞药Action mechanismControl of smooth muscle contraction and site of action of calcium channel-blocking drugs. Contraction is triggered by influx of calcium (which can be blocked by calcium channel blockers) through transmembrane calcium channel
14、s. The calcium combines with calmodulin to form a complex that converts the enzyme myosin light chain kinase to its active form (MLCK*). The latter phosphorylates the myosin light chains, thereby initiating the interaction of myosin with actin. Beta2 agonists (and other substances that increase cAMP
15、) may cause relaxation in smooth muscle by accelerating the inactivation of MLCK (heavy arrows) and by facilitating the expulsion of calcium from the cell (not shown).幻灯片35钙通道阻滞药【抗心绞痛作用】l 1降低心肌耗氧量l 舒张外周阻力血管，降低心脏后负荷l 抑制心脏收缩性及心率l 2显著舒张冠状血管 l 3保护缺血心肌细胞 l 阻止钙内流，减缓钙超负荷所致细胞损伤;l 4抑制血小板聚集l 阻止钙内流，降低血小板内钙浓度，抑
16、制血小板聚集幻灯片36钙通道阻滞药 ca2+ channel antagonistInhibition of hear functionRelaxation of blood vessel (Arterioles are most sensitive)blood pressuredepressing coronary spasmcardiac afterload O2 supply O2 demand幻灯片37【临床应用】 钙通道阻滞药钙通道阻滞药用于治疗各型心绞痛、心律失常、高血压等。 与受体拮抗药相比有如下优点： 变异型心绞痛是最佳适应证； 适于心肌缺血伴支气管哮喘者； 适于心肌缺血伴外周
17、血管痉挛性疾病者; 较少诱发心衰.幻灯片38【不良反应】钙通道阻滞药 心动过缓、房室传导阻滞，心功能不全、 脸色潮红、低血压、反射性心率过快幻灯片39【常用药物】钙通道阻滞药硝苯地平（nifedipine） 扩张血管作用较强，对变异型心绞痛最有效，对稳定型有效，尤其适合于伴高血压者。维拉帕米（verapamil） 抑制心脏作用较强，扩张冠脉作用较弱，对稳定型心绞痛有效，对变异型心绞痛不主张单独用本药。地尔硫卓（diltiazem） 扩张冠脉作用较强，对变异型、稳定型、不稳定型心绞痛都有效。幻灯片40钙通道阻滞药Comparison of cardiovascular effects of Ca
18、2+ channel blockersDrugInhibition of cardiac functionRelaxation of coronary arteriesDilation of Peripheral vesselNifedipine-+verapamil+Diltiazem+幻灯片41钙通道阻滞药l 硝苯地平与受体拮抗药合用的优点:l 二者合用对降低心肌耗氧量起协同作用，l 受体拮抗药可消除钙通道阻滞药引起的反射性心动过速;l 钙通道阻滞药可抵消受体拮抗药收缩血管作用。l 对心绞痛伴高血压及运动时心率显著加快者最适宜。幻灯片42Combination therapy of ang
19、ina pectorisNitrates alone-blockers or Ca2+ channel blockersCombined Nitrates with -blockers or Ca2+ channel blockersheart rateReflex increasedecreasedecreasecontractilityReflex increasedecreaseNoneEnd-diastolicventricular volumedecreaseincreaseNone or decreaseEjection time of the heartdecreaseincre
20、aseNonearterial pressure decreasedecreasedecrease-幻灯片43第五节 其他抗心绞痛药物卡维地洛（carvedilol） 是和受体阻断药，又具有一定的抗氧化作用，故可用于心绞痛、心功能不全和高血压的治疗。吗多明（molsidomine） 其代谢产物作为NO的供体，释放NO，发挥与硝酸酯类相似的作用。舌下含服或喷雾吸入用于稳定型心绞痛或心肌梗死伴高充盈压者疗效较好.幻灯片44l 尼可地尔（nicorandil）l 作用机制:l 是K+通道激活剂，激活血管平滑肌细胞膜K+通道，促进K+外流，使细胞膜超极化，抑制Ca2+内流作用，l 释放NO，增加血管平滑肌细胞内cGMP生成。使冠脉血管扩张，减轻Ca2+超载对缺血心肌细胞的损害。l 主要适用于:l 变异型心绞痛和慢性稳定型心绞痛，不易产生耐受性。同类药还有吡那地尔（pinacidil）和克罗卡林（cromakalim）。幻灯片45l 抗血小板药 ，抗血栓药 幻灯片46复习题l 抗心绞痛药物主要有哪几类？l 试述3类抗心绞痛药物的作用机理和临床应用。l 硝酸甘油主要的不良反应？l 硝酸甘油与普萘洛尔合用于治疗心绞痛有何优点?为什么?l 硝苯地平与与普萘洛尔合用于治疗心绞痛有何优点?