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1、ICU中侵袭性真菌病之特点 及诊治策略,Walsh TJ，Anaissie EJ，Denning DW，et al. Treatment of Aspergillosis: Clinical Practice Guidelines of the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis，2008，46:327-360.,Pappas PG，Kauffman CA，Andes D，et al. Clinical Practice Guidelines for the Management of Candidiasis: 200
2、9 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis，2009，48:503535.,侵袭性真菌感染,一快: 病情变化 两高: 感染率、病死率 三低: 临床、实验室诊断率, 及时治疗率 四少: 典型表现少, 能够高度重视可作 为IFI诊断线索的医生少,规 范、标准的微生物实验室少, 可 供选择的抗真菌药物少,深部真菌感染SFIIFIIFD,流行病学,真菌 ICU中未被足够重视的病原菌?,ICU患者中IFI发病率和结局的流行病学数据不足 怀疑指数低 阳性培养物经常当作定植或者污染丢弃 缺乏可行性诊断参考标准
3、,Martin GS, Mannino DM, Eaton S, Moss M The Epidemiology of Sepsis in the United States from 1979 through 2000 NEJM 2003;348:1546,在美国导致全身性感染的真菌正在增加,+300%,+300%,+600%,McNeil et al, Clin Infect Dis 2001;33:641,在美国非HIV患者中致死性 IFI发生率的变化,每 100,000 人的发生率 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8,1981 1986 1991 1996,念珠菌病 曲霉菌病,全球
4、血行感染念珠菌流行病学统计分析,尸检中IFI的发生率,曲霉菌,念珠菌,所有其他,尸检时现患率%,Groll AH, Shah PM, Mentzel C, Schneider M, Just-Nuebling G, Huebner K. Trends in the postmortem epidemiology of invasive fungal infections at a university hospital. J Infect. 1996 Jul;33(1):23-32.,美国侵袭性念珠菌感染 NEMIS研究,美国6个SICU 发生率 9.82/1000 入院患者或者 0.98/1
5、000 患者天(范围 0.281.78) 48%白色念珠菌 血液感染念珠菌的病死率 vs. 无念珠菌感染的病死率(41% vs. 8%),Blumberg HM, Jarvis WR, Soucie JM, et.al.; National Epidemiology of Mycoses Survey (NEMIS) Study Group. Risk factors for candidal bloodstream infections in surgical intensive care unit patients: the NEMIS prospective multicenter st
6、udy. The National Epidemiology of Mycosis Survey. Clin Infect Dis. 2001 Jul 15;33(2):177-86.,IFI的病死率,病死率 曲霉病 肺曲霉病 50%75% 脑曲霉病 95% 念珠菌病 念珠菌血症 40%,危险因素,ICU患者中的真菌感染危险因素,ICU-住院时间 导尿管 念珠菌-定植 激素治疗 中央静脉导管 胃肠外营养,广谱抗菌药物 高APACHE 评分 肾衰竭伴透析 开腹手术 胃肠渗漏,ICU-IFI危险因素的多变量分析,Cristobal Leon et al, Crit Care Med 2006 Vo
7、l.34. No.3,P0.01,真菌感染发生率,IFI的干预阈值表 美国西弗吉尼亚大学医院,医疗行为 ICU患者 非ICU患者 立即投入治疗 40分 25分 加强监测阶段 3039分 1525分 维持和监护 30分 15分,一项自1998年5月至1999年1月，由西班牙70所教学医院中的73个ICU科室参加的回顾性研究，共入选1699例入住ICU的患者。目的在于制定一种评分法则作为早期抗真菌治疗的参考依据。,6. Len C et al. Crit Care Med. 2006;34(3):730737.,*床旁评分值为2.528时，结果的敏感性与假阳性率都较好；因此，确定2.5为临界值,高
8、危因素床旁评分值可作为早期经验性治疗外科真菌感染的参考依据,针对非粒细胞减少重症患者，当床旁评分值2.5*时，可提示其需要开始早期抗真菌治疗,床旁评分值(Candida Score)=0.908(全肠外营养)+ 0.997(外科手术) + 1.112(多部位念珠菌定植)+ 2.038(严重感染)*,高危因素床旁评分值的计算,6. Len C et al. Crit Care Med. 2006;34(3):730737.,*所有变量，如存在计为1；不存在则计为0。所有P值均0.05,一项自1998年5月至1999年1月，由西班牙70所教学医院中的73个ICU科室参加的回顾性研究，共入选1699
9、例入住ICU的患者。目的在于制定一种评分法则作为早期抗真菌治疗的参考依据。,IFI的诊断,明确诊断是国内医生对于IFI最大的困惑,对8位血液科和8位ICU医生的深度访谈结果 诊断困难尤其体现在微生物学证据的获得上，这是因为采样困难、实验室技术尚不如意，以及科室间的协作有待加强。 有受访医生指出，因为明确诊断难以获得，经验治疗在临床上占到IFI治疗的90以上,若干问题,就IFI的诊断，显微镜检查法和真菌培养都不可行 因为： IFI 通常最初侵犯肺部，患者常常不被察觉 即便早期能识别患者，也很难获得合适的样本 即便得到真菌病原学检测结果，其临床参考价值也有争议 因此： 不能期待明确诊断或者试图得到
10、诊断 诊断不明确，从而影响了对IFI的流行病学评估,侵袭性真菌感染,侵袭性真菌病的几率,+,+,真菌学,接受其他T细胞免疫抑制剂治疗,遗传的,严重免疫缺陷,异体HSCT移植受者,2007,宿主因素,中性粒细胞减少症,4 days 未明原因发热 光谱抗生素,移植物抗宿主病, 3周以上类皮质激素, 38C and 既往真菌病 AIDS 免疫抑制药 10 days 粒缺,中性粒细胞减少症,3周以上类皮质激素,下呼吸道感染,窦感染,CNS 感染,播散性念珠菌病,不分主要或次要,2007,临床特征,下呼吸道感染,A) CT出现下列“特定的” 影像学特征: 明显可见结节的月晕征 明显可见结节, 但无月晕征
11、 楔形浸润 新月征 空腔,2007,临床特征,air crescent sign,halo sign,CT 肺部浸润,Caillot et al 2001,下呼吸道感染,B) 存在新出现的非特异性的局部浸润及下列之一: 胸膜摩擦音 胸膜痛 咯血,2007,临床特征,血浆,血,活检,痰,细针穿刺,支气管镜,毛刷,支气管肺泡 灌洗,活检,血培养,20 mL样本,抗原,PCR,获取样本,实验室诊断,样本 组织 活检 体液 血液 尿液 脑脊液 分泌物 痰 粘液 身体表面 口腔 伤口 皮肤 阴道,检测 直接 显微镜 - 光学 - 荧光 培养 免疫组化染色 间接 微生物材料 细胞壁 如 半乳甘露聚糖 代谢
12、产物 如 1-3-D-葡聚糖 核苷酸 如 PCR 酶 如 烯醇酶 血清学 - 整个细胞的溶解产物 - 特异性抗原,真菌培养的价值,对念珠菌感染高危人群同时送气道分泌物、咽拭子、胃液、尿液、大便(或肛门拭子)5个部位的标本进行培养，计算念珠菌定植指数（CI）和校正值（CCI） CI=检出菌落部位数/采集血液以外标本部位总数 CCI=菌落重度生长部位数/检出菌落生长部位数，重度生长指菌落数量105CFU/ml ) CI0.5或CCI0.4鉴别定植与感染的阳性预计值/阴性预计值分别为66%/100%和100%/100%,Charles PE，Dalle F，Aube H，et al. Candida
13、 spp1colonization significance in critically illmedical patients: a prospective study. Intensive Care Med，2005，31: 393-400.,真菌培养的价值,气道分泌物曲霉培养结果与患者临床情况结合进行评分 连续2次痰液曲霉培养阳性1分 1次气道深部分泌物或灌洗液培养阳性1分 患白血病和同时使用糖皮质激素者各2分 粒细胞缺乏5分 34分和5分者IPA的概率分别为40%和70%,Bouza E，Guinea J，Pelez T， et al. Workload due to Aspergil
14、lus fumigatus and significance of the organism in the microbiology laboratory of a general hospital. J Clin Microbiol，2005，43: 2075-2079.,IFI的诊断,感染科医生,微生物学家,制药工业,临床医生对实验室诊断的反应,太晚了，我已经开始治疗了,ICU患者中的特殊问题,宿主因素的解释 并非总可清楚检测 隐晦疾病和/或危急疾病引发的免疫抑制(合并)低度或者中度侵袭性疾病的可能性1, 2 吞噬功能受损 器官功能障碍，代谢紊乱 皮质激素 3, 4: 难于评价临界剂量/暴
15、露的持续时间*,1 Hartemink KJ. Immunoparalysis as a cause for invasive aspergillosis? Intensive Care Med 2003 2 Engelich G. Acquired disorders of phagocyte function complicating medical and surgical illnesses. Clin Infect Dis 2001 3 Lionakis M. Glucocorticoids and Invasive Fungal Infections. Lancet 2003; 3
16、62: 1828-38 4 Palmer LB. Corticosteroid Treatment as a Risk Factor for Invasive Aspergillosis in Patients with Lung Disease. Thorax 1991; 46: 15-20,难于鉴别的症状和体征 咳嗽、胸痛、胸膜摩擦音、咯血、呼吸困难 非特异性 难于评价或者不可能评价 发热? 机械通气妨碍临床检查,ICU患者中的特殊问题,医学成像： 并发的肺损伤妨碍解释 浸润、插管损伤、ARDS 高通气和收缩依赖性情况下，CT扫描是否可行？ 典型损伤：月晕征、新月征 非中性粒细胞减少症患者
17、的发生率低,Greene RA. Radiologic findings in acute invasive pulmonary aspergillosis: utility of the halo and air-crescent sign for diagnosis and treatment of invasive pulmonary aspergillosis in high-risk patients. 13th ECCMID, 2002, Glasgow,ICU患者中的特殊问题,调整诊断的目标是,现在,将来,抗真菌治疗策略,临床诊断治疗,拟诊治疗,靶向预防,一般预防,确诊治疗,IF
18、I防治策略,万古霉素,氟康唑,阿昔洛韦,药物 # 23-546,头孢他啶,阿米卡星,伊曲康唑,两性霉素 B,螺旋状的经验治疗,抗菌药物无效的持续发热,经验治疗,开始,经验治疗,开始,使用抗真菌药物的起始时间与医院病死率的关系,患 者 存 活 率 %,确诊后治疗,经验性治疗,IFI患者早期经验性治疗可提高存活率,XIIISHAM Congress，March 1994，Australia,IDSA 2009年更新： 治疗念珠菌病的临床指南,Pappas PG，Kauffman CA，Andes D，et al. Clinical Practice Guidelines for the Manag
19、ement of Candidiasis: 2009 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis，2009，48:503535.,推荐意见,推荐意见,推荐 意见,念珠菌属泌尿系感染的治疗 无症状念珠菌尿 22 除非患者属于播散性感染的高危人群，否则不推荐进行治疗（A-III） 去除诱发因素常常使念珠菌尿缓解（A-III） 23 高危患者包括粒缺患者，低体重新生儿，以及接受泌尿系操作的患者 粒缺患者及新生儿应按照深部念珠菌病进行治疗 对于接受泌尿系操作的患者，推荐在操作前后数日应用氟康唑，剂量为200
20、400mg(36mg/kg)，qd或两性霉素B，剂量为0.30.6mg/kg qd（B-III） 24 治疗有诱发因素的无症状患者时，应当进行肾脏和集合管系统的影像学检查，以除外脓肿、真菌球或泌尿系异常,推荐意见（其他）,有症状念珠菌尿 25 对伴有可疑播散性念珠菌病的念珠菌尿患者，推荐按照念珠菌血症进行治疗（A-III） 26 对于氟康唑敏感的念珠菌属引起的膀胱炎，推荐口服氟康唑200mg(3mg/kg) qd，疗程2周（A-III） 若为氟康唑耐药的念珠菌感染，可选择两性霉素B，剂量为0.30.6mg/kg/dx17 d，或口服氟胞嘧啶，剂量为25mg/kg qidx710d（B-III）
21、 通常不推荐使用两性霉素B进行膀胱冲洗，但可用于治疗氟康唑耐药念珠菌属感染患者，尤其是光滑念珠菌（B-III） 27 对于氟康唑敏感的念珠菌引起的肾盂肾炎， 推荐口服氟康唑200400mg (36mg/kg) qd，疗程2周（B-III） 28 若为氟康唑耐药的念珠菌感染，尤其是光滑念珠菌，可选择两性霉素B，剂量为0.50.7mg/kg/d氟胞嘧啶，剂量为25mg/kg qid（B-III） 如果可以插管到达肾脏集合系统，除全身治疗外的辅助治疗措施包括使用浓度为50mg/L的两性霉素B无菌水溶液进行冲洗（B-III） 治疗应直至临床症状消失且尿培养不再分离念珠菌（B-III）,推荐意见（其他）
22、,慢性播散性念珠菌病的治疗 32 病情稳定的慢性感染患者推荐使用氟康唑，剂量为400mg(6 mg/kg) qd 急性期患者或难治患者可使用脂质体两性霉素B，剂量为35 mg/kg/d或两性霉素B，剂量为0.50.7mg/kg/d （A-III） 推荐两性霉素的诱导治疗2周后，口服氟康唑400mg(6mg/kg) qd （B-III） 33 初始治疗也可以选择阿尼芬净（负荷剂量200mg，维持剂量100 mg qd）、米卡芬净(100mg qd)或卡泊芬净（负荷剂量70mg，维持剂量50mg qdx12周），病情许可时改用可否氟康唑（B-III） 34 治疗应持续数周或数月，直至发生钙化或病变
23、缓解（A-III） 过早停用抗真菌药物可能导致感染复发 35 慢性播散性念珠菌病患者如需接受化疗或干细胞移植，则应在高危阶段持续接受抗真菌治疗以防止复发（A-III）,推荐意见（其他）,骨关节念珠菌感染的治疗 36 对于骨髓炎患者，推荐使用氟康唑400mg(6mg/kg) qdx612个月，或脂质体两性霉素B 35mg/kg/d x至少2周，随后改为氟康唑400mg qdx612个月（B-III） 其他可以选择的药物包括棘白菌素或两性霉素B，剂量为0.51 mg/kg/dx至少2周，随后改为氟康唑400mg qdx612个月（B-III） 某些患者建议进行手术清创（B-III） 37 感染性关
24、节炎患者推荐使用氟康唑400mg(6mg/kg) qdx至少6周，或脂质体两性霉素B 35mg/kg/dx至少2周，随后改为氟康唑400mg qd（B-III） 其他可以选择的药物包括棘白菌素或两性霉素B，剂量为0.51 mg/kg/dx至少2周，随后改为氟康唑400mg qd完成其余治疗(B-III) 似有患者均有指征接受手术清创（A-III） 38 一旦感染累计假体，多数病例建议去除假体（A-III） 推荐使用上述剂量的氟康唑、脂质体两性霉素B、棘白菌素或两性霉素B治疗至少6周（B-III） 如果假体无法去除，推荐使用氟康唑长期治疗（B-III）,推荐意见（其他）,成人中枢神经系统念珠菌病
25、的治疗 39 最初数周的治疗推荐使用脂质体两性霉素B 35 mg/kg/d，联合或不联合氟胞嘧啶25mg/kg qid （B-III） 40 如果最初的脂质体两性霉素B和氟胞嘧啶治疗有效，推荐序贯治疗采用氟康唑400800mg(612mg/kg) qd 治疗应持续到所有症状体征、CSF异常以及影像学异常消失（B-III） 41 推荐去除感染的心室内装置（A-III）,推荐意见（其他）,推荐意见（其他）,实体器官移植受体、ICU患者、接受化疗的粒缺患者以及念珠菌病高危的干细胞移植受体是否应当进行抗真菌预防 69 对于实体器官移植受体，推荐使用氟康唑200400mg(36 mg/kg) qd或脂质
26、体两性霉素B 12mg/kg/d，疗程均为至少714d，用于高危肝脏（A-I）、胰腺(B-II)和小肠（B-III）移植手术后预防 70 对于ICU患者，推荐氟康唑400mg(6mg/kg) qd用于侵袭性念珠菌病发生率较高的成人ICU中的高危患者（B-I） 71 对于化疗诱导的粒缺患者，在诱导化疗的粒缺阶段，推荐使用氟康唑400mg(6mg/kg) qd（A-I），泊沙康唑200mg tid（A-I），或卡泊芬净50mg qd（B-II） 口服伊曲康唑200mg qd也有效（A-I），但与上述药物相比并无优势，且耐受性较差 72 对于伴有粒缺的干细胞移植受体，在粒缺的高危阶段推荐使用氟康唑400mg(6mg/kg) qd，泊沙康唑200mg tid，或米卡芬净50mg qd（A-I）,推荐意见（其他）,