[临床医学]慢性乙型肝炎基础知识与治疗简介_石河子.ppt

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1、慢性乙肝基础知识及治疗简介 石河子大学医学院一附院感染科 季榕,内 容,慢性乙型肝炎基础知识 慢乙肝治疗概述 素比伏基本信息,肝脏疾病的类型和病因,各种各样的疾病都可能会影响到肝脏。这些疾病大致分为两类： 肝细胞性 非肝细胞性 胆汁淤积性 血管性 代谢性 重点关注肝细胞性疾病，尤其是病毒性肝炎,肝细胞性肝脏疾病,肝细胞性肝脏疾病是由于肝细胞自身功能障碍所致， 典型临床表现为肝炎。引起肝炎的不同原因包括： 中毒性肝炎 酗酒和/或过量服用对乙酰氨基酚是引起中毒性肝炎的常见原因。 脂肪变性 -酒精性肝炎 -肝硬化 对乙酰氨基酚是常见的被过量服用的药物，是在美国引起急性肝功能衰竭的最常见原因 自身免疫

2、性肝炎 是自身免疫调节异常所导致的肝细胞破坏 病毒性肝炎,病毒性肝炎概述,病毒性感染是引起肝炎的最常见原因： 许多种不同的病毒都能够引起肝脏疾病，但并不主要影响肝脏： 巨细胞病毒 单纯疱疹病毒 EB病毒 特异地以肝脏为损伤的目标： 甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒,肝病的症状、体征和临床并发症,非特异性但常见的症状 60%的患者出现 乏力、虚弱、食欲减退、全身不适等 特异性的症状： 黄疸 门脉高压（可导致食道静脉破裂出血） 腹水 肝性脑病 4种症状均常见于慢性乙肝进展期的患者。,肝病的特异性症状,乙肝预防措施包括：,乙型肝炎疫苗预防 传播途径预防 意外暴露HBV后预防 对患者和携带者的管理,中华肝

3、脏病杂志, 2005, 13:881-891,新生儿HBV疫苗纳入计划免疫管理，但疫苗需自费,1992.01.01,2002.01.01,HBV疫苗纳入计划免疫，疫苗免费，但需支付手续费，约10元人民币,2005.06.01,新生儿HBV疫苗接种完全免费,乙肝疫苗是预防HBV感染的最有效方法,中华肝脏病杂志, 2005, 13:881-891,HBV血清学检测,HBV血清学标志及其意义 项目 意义 HBsAg 表示HBV感染 抗-HBs 表示对HBV有免疫力 HBeAg 可作为HBV复制和传染性高的指标 抗-HBe 表示HBV复制水平低 （但有前C区突变者例外） 抗-HBc 感染过HBV，无论

4、是否被清除，均为阳性 抗-HBc IgM 抗-HBc IgM阳性提示HBV复制 目前常采用酶免疫法（EIA）、放射免疫法（RIA）、微粒子酶免分析法（MEIA） 或化学发光法等检测。 为了解有无HBV与丁型肝炎病毒（HDV）同时或重叠感染，可测定HDAg、抗-HDV、抗-HDV IgM和HDV RNA。,HBV DNA检测,HBV DNA定性和定量检测：反映病毒复制情况或水平，主要用于慢性HBV 感染的诊断、血清HBV DNA及其水平的监测，以及抗病毒疗效。,慢性乙型肝炎的分期,通过评估HBV感染者体内临床标志的水平，可将 病程分为三个阶段1： 免疫耐受期 儿童和青春期时的长期免疫功能耐受阶段

5、 免疫清除期(也称免疫活动期或慢性乙肝期) 表面抗原携带期 (也称非复制期或低复制期) 如果患者是在成人期感染的，则这一过程将直接 从第二阶段开始,Fattovich G. Natural history of hepatitis B. J Hepatol. 2003; 39(suppl 1): S50-S58.,CHB不同分期的定义,HBV感染的分期,Fattovich G. Natural history of hepatitis B. J Hepatol. 2003; 39(suppl 1): S50-S58.,慢性乙型肝炎病毒感染分类,慢性乙型肝炎 HBeAg阳性慢性乙型肝炎 HBeA

6、g阴性慢性乙型肝炎 乙型肝炎肝硬化 代偿性肝硬化 失代偿性肝硬化 携带者 慢性HBV携带者 非活动性HBsAg携带者 隐匿性慢性乙型肝炎,中华医学会肝病学分会、感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志, 2005, 13: 881-891.,慢性乙型肝炎的分类-HBeAg阴性的CHB,HBeAg阴性的CHB患者是一组特殊的活动性疾病 患者： 血清中没有HBeAg但大多数却有抗-HBe抗体 具有升高的HBV DNA 水平 (105 拷贝/mL) 1 持续的肝脏坏死性炎症1 这类患者的血清中没有HBeAg是因为HBV基因组 发生了突变（前-C区和BCP区的突变），不再产 生这种抗原，

7、但并不影响病毒复制。,Lok AS, McMahon BJ. Practice Guidelines: Chronic hepatitis B. AASLD. 2003. Available at: http: /www.aasld.org/eweb/docs/chronichep_B.pdf. Accessed November 7, 2005.,要特别重视HBeAg阴性慢性乙型肝炎,因为： 1. HBeAg阴性慢性乙型肝炎在慢性乙型肝炎患者的 相对比例逐年增加； 2. HBeAg阴性慢性乙型肝炎临床预后较差； 3. HBeAg阴性慢性乙型肝炎抗病毒治疗的持续应答率较低； 4. 核苷（酸）类

8、似物抗病毒治疗的耐药比例较高。 ?,HBeAg阴性乙型肝炎的临床预后较差,一项意大利的研究发现，HBeAg阴性乙型肝炎随访6年，1/3的患者发生肝硬化 一项希腊的研究发现，HBeAg阴性乙型肝炎4年内病死率和肝癌发生率为29和14 亚洲HBeAg阴性乙型肝炎自然史的资料还较少,1. Du Heng, et al. J Med Virol 2004 2. Hou JL et al. Chin Med J 2003 3. Hadziyannis. Hepatology 2001,慢性HBV感染临床诊断小结,携带者,慢性乙肝,HBeAg-乙肝,乙肝 肝硬化,乙肝相关肝癌,隐匿性慢性乙肝,HBV携带者

9、(HBV DNA+),非活动性HBsAg携带者(HBV DNA),轻、中、重,活动期和静止期,代偿期,失代偿期,HBeAg+乙肝,CHB的并发症1,1 de Franchis R, Hadengue A, Lau G, et al. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. 13-14 September, 2002 Geneva, Switzerland. Consensus statement (long version). J Hepatol. 2003;39(suppl 1); S3-25,HBV和肝癌,HBsAg阳

10、性的CHB患者发生肝癌的几率比一般人群 至少高100倍1，其中又以CHB和肝硬化同时存在的患 者最高2。 CHB伴肝硬化的患者中每年有2%发生肝癌，病程超 过5年者肝癌发生率为15%20%2。 肝癌的死亡率极高，在CHB高发区，是一种常见的致 死性病因3,1 Ganem D, Prince AM. Hepatitis B virus infectionnatural history and clinical consequences. N Engl J Med . 2004; 350: 1118-1129; 2 de Franchis R, Hadengue A, Lau G, et al.

11、EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. 13-14 September, 2002 Geneva, Switzerland. Consensus statement (long version). J Hepatol. 2003;39(suppl 1); S3-25 3 Lavanchy D. Hepatitis B virus epidemiology, disease burden, treatment, and current and emerging prevention and control measures.

12、 J Viral Hepat. 2004; 11: 97-107.,内 容,慢性乙型肝炎基础知识 慢乙肝治疗概述 素比伏基本信息,HBV 复制,时间,检测水平 (60 Iu/mL),APASL guideline 2008.,短期治疗目标: 初始应答 HBV DNA 抑制 HBeAg 血清转换 ALT 正常,长期治疗目标 持续应答 预防肝失代偿 减少或预防肝硬化进展和(或)HCC 延长生存期,慢性乙型肝炎治疗的短期和长期目标,慢性乙肝的治疗: HBV DNA下降是第一步, 对HBeAg阳性患者而言实现HBeAg血清转换更为重要,标志物,HBeAg阳性的慢性乙肝,开始治疗,Anti-HBe 出现

13、,HBV DNA 下降,ALT 复常,HBeAg 消失,PCR 检测不到,HBsAg 消失,HBeAg阴性的慢性乙肝,开始治疗,HBV DNA 下降,PCR 检测不到,HBsAg 消失,肝脏炎症反应和纤维化,治疗目标 a) 预防肝硬化，肝衰竭和肝癌 b) 提高生存率,Slide presented by Prof. N Naoumov, EASL 2006,ALT 复常,慢性乙型肝炎的治疗方法 抗病毒 免疫调节 抗炎保肝 抗纤维化 对症治疗 抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许， 就应进行规范的抗病毒治疗,中华医学会肝病学分会、感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志, 2

14、005, 13: 881-891.,持续病毒复制是慢性乙肝 病情进展的主要病因,HBV DNA水平与肝癌的相关性,Chen CJ. J Hepatol 2005,42:16(A35),test of trend p 0.01,(台湾队列研究:3851例HBsAg阳性者经13年隨访),1.00,0.96,0.92,0.88,0.84,0.80,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,生存分布函数,生存时间 (年),HBV DNA 103 copies/ml,肝癌病死率与基线HBV病毒载量关系,低水平HBV DNA 1.6 x 103 - 105 copies/ml RR = 1

15、.8 (0.5-5.8),高水平HBV DNA 105 copies/ml RR = 9.9 (3.2-31.0),Chen G et al, 55th AASLD, November 2004, Boston, MA Poster 1362,Yang HI et al. N Engl J Med. 2002, 347:168-174. .,肝癌累积发生率 (%),0,HBsAg+ HBeAg+,HBsAg+, HBeAg-,HBsAg-, HBeAg-,1,2,4,3,5,6,7,8,10 年,9,0,2,4,6,8,12,10,台湾对11,893例乙肝病人的长期随访, 研究HBeAg和肝癌

16、的关系,HBeAg和肝癌的关系,抗病毒治疗的一般适应证 HBV DNA105 拷贝/ml (HBeAg阴性者为104 拷贝/ml)； ALT 2ULN 如用干扰素治疗，ALT应10ULN， 血总胆红素水平应2ULN； ALT 2ULN 肝组织学：Knodell HAI 4， 或G2炎症坏死 具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者应进行抗病毒治疗,中华医学会肝病学分会、感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志, 2005, 13: 881-891.,抗病毒治疗应答 （一）单项应答 1病毒学应答 (virological response)： 指血清HBV DNA检测不到 (PCR

17、法) 或低于检测下限 或较基线下降2 log10 2血清学应答 (serological response)： HBeAg转阴或HBeAg血清学转换 HBsAg转阴或HBsAg血清学转换 3生化学应答 (biochemical response)：指血清ALT 和AST恢复正常 4组织学应答 (histological response)：指肝脏组织学 炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值,1 中华医学会肝病学分会、感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志, 2005, 13: 881-891.,（三）联合应答 (combined response) 1完全应答 (comple

18、te response, CR): HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常， HBV DNA检测不出（PCR法）和HBeAg血清学转换 HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常， HBV DNA检测不出 (PCR法) 2部分应答 (partial response, PR) : 介于完全应答与 无应答之间。如HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常， HBV DNA 105 拷贝/ml，但无HBeAg血清学转换 3无应答 (non- response, NR): 未达到以上应答者,抗病毒治疗应答,恩替卡韦,已批准的主要治疗,干扰素类 干扰素-2b (Int

19、ron A，甘乐能)等 聚乙二醇干扰素-2a (Pegasys，派罗欣),核苷/核苷酸类似物 拉米夫定 (Heptodin ，贺普丁) 阿德福韦酯 (Hepsera，贺维力) (代丁) 恩替卡韦 (Baraclude，博路定) 替比夫定 (Sebivo ，素比伏),监测（化学、血清学标志、HBV DNA）：前3月每月查，此后每3月查 疗程：完成1年基本疗程后进行评价，如达到完全应答进入巩固阶段 完全应答最低疗程：HBeAg阳性CHB者24月,HBeAg阴性CHB者30月,核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的疗程,肝组织学检查,肝组织学检查,应用核苷(酸)类似物治疗时的监测和随访,干扰素的两种主要

20、作用,目前抗病毒药物特点比较,核苷（酸）类似物 口服给药 抑制病毒作用强 不良反应少而轻微 可用于肝功能失代偿者 疗程相对不固定 HBeAg血清学转换率低 疗效不够持久 长期应用可产生耐药变异 停药后可出现病情恶化, 干扰素 疗程相对固定 HBeAg血清学转换率较高 疗效相对持久 耐药变异较少 需要注射给药 不良反应较明显 不适于肝功能失代偿者,中华医学会肝病学分会、感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志, 2005, 13: 881-891.,中国慢性乙型肝炎的治疗流程图,中华医学会肝病学分会、感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志, 2005, 13: 88

21、1-891.,免疫调节治疗是慢性乙型肝炎治疗的重要手段之一，但目前尚缺乏乙型肝炎特异性免疫治疗方法。 胸腺肽1副作用小，使用安全 对于有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受干扰素和核苷 (酸) 类似物治疗的患者，有条件可用胸腺肽 1。 1.6mg，每周2次，皮下注射，疗程6个月 (II-3)。,免疫调节治疗,抗炎保肝治疗,抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗。 对于ALT升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物。 不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及药物间相互作用而引起不良效应。, 抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础。 根据中医学理论，

22、肝纤维化和肝硬化属正虚血瘀证范畴，因此，对慢性乙型肝炎肝纤维化及早期肝硬化的治疗，多以益气养阴、活血化瘀为主，兼以养血柔肝或滋补肝肾 。 据报道，国内多家单位所拟定的多个抗肝纤维化中药方剂均有一定疗效。 今后应根据循证医学原理，按照新药临床研究规范 (GCP) 进行大样本、随机、双盲临床试验，并重视肝组织学检查结果，以进一步确认各种中药方剂的抗肝纤维化疗效。,抗纤维化治疗,苦参素 (氧化苦参碱) 系我国学者从中药苦豆子中提取，已制成静脉内和肌肉内注射剂及口服制剂。 我国的临床研究表明，该药具有改善肝脏生化学指标及一定的抗HBV作用。 但其抗HBV的确切疗效尚需进一步扩大病例数，进行严格的多中心

23、随机对照临床试验加以验证。 中医中药治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛，但多数药物缺乏严格随机对照研究，其抗病毒疗效尚需进一步验证。,其它抗病毒药物及中药治疗,素比伏基本信息,素比伏,通用名：替比夫定片 适应症：用于有病毒复制证据以及有血清转氨酶（ALT或 AST）持续升高或肝组织活动性病变证据的慢性 乙型肝炎成人患者。 规格：600mg 用法用量：成人和青少年（16岁） 本品治疗慢性乙型肝炎的推荐剂量为600mg， 每天一次，口服，餐前或餐后均可，不受进食 影响。,替比夫定作用机制： 优先抑制HBV正链DNA的合成,临床前研究,临床前试验中的主要特征和优点: 对HBV高度特异 抑制HBV 病毒D

24、NA聚合酶，对人DNA聚合酶无作用 未发现线粒体毒性或乳酸酸中毒的证据 未发现致癌性或致突变性的证据 迅速转变为有活性的磷酸盐形式 不通过肝脏代谢 不受CYP450的影响,用法用量,肾功能受损者：替比夫定主要以原形通过尿液排泄 本品可用于有肾功能受损的慢性乙型肝炎患者。对于肌酐清除率50 mL/min的患者，无须调整推荐剂量。对于肌酐清除率50 mL/min的患者及正接受血透治疗的终末期 肾病(ESRD)患者需要调整给药间隔（表1）。对于终末期肾病患者，应在血透后服用本品。 表1替比夫定在肾功能不全患者中的给药间隔调整,肝功能受损者：无需调整替比夫定推荐剂量。,替比夫定(Telbivudine

25、， LdT),特异的乙肝病毒聚合酶抑制剂 对HIV或其他病毒没有活性 毒理学适合长期治疗 未发现诱导基因突变及致癌性 未发现致畸性及线粒体毒性 唯一的FDA批准的妊娠分类B级的核苷类似物（其他均为C级） 药代动力学研究提示每天口服一次 吸收稳定，不受进食影响 GLOBE 研究1年结果已证实 在HBeAg+/-病人中，比拉米夫定具有更强的抗病毒效果，更低的耐药率和良好安全性,1 Lai et al., AASLD 2005 (Hepatology 2005;42(4 Suppl. 1):748A),停止治疗后的病情加重 在停止抗乙型肝炎治疗的患者中，已经发现有重度急性 肝炎发作的报道。对于停止抗乙肝治疗的病人的肝功能 情况应从临床和实验室检查等方面严密监察，并且至少 随访数月。如必要，可重新恢复抗乙肝病毒的治疗。 骨骼肌 在开始治疗之后的几周到数月报告了使用替比夫定出现 肌病的病例。使用这类药物的其他药物也有出现肌病的 病例报告。 曾有报道核苷或核苷类似物单用或与抗逆转录病毒药物 联用可导致乳酸性酸中毒和重度的肝肿大伴脂肪变性， 包括死亡病例的报告。,警告和注意事项:,谢 谢！,