关于药物多晶型的专述.doc

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1、关于药物多晶型的专述内容提要 对于固体制剂、半固体制剂、混悬剂等剂型，应注意药物是否存在多晶型。因为同一固体药物可因结晶条件、制备工艺不同而得到不同晶型的晶体。由于药物晶型的不同，其物理化学性质也不同，直接影响药物的质量与药效，因此在新药申报生产过程中，需要进行实验研究。为此，本章在介绍晶体基本概念与基本规律的基础上，重点阐述药物多晶型的产生与分类、多晶型的制备与鉴定方法、多晶型转变条件与控制、多晶型的理化性质变化、多晶型与药物制剂工艺、生物利用度的关系，为研究药物多晶型奠定理论与实验基础。第一节 药物晶体特性与点阵结构一、药物晶体特性（一）晶体与非晶体 固体药物从内部结构质点排列状态可分为晶

2、体与无定形体。晶体（crystal）是固体药物内部结构中的质点（原子、离子、分子）在空间有规律的周期性排列。质点排列有规律性反映在三个方面：质点间距离一定、质点在空间排列方式上一定、与某一质点最邻近的质点数（配位数）一定。质点排列的周期性是指在一定方向上每隔一定距离就重复出现相同质点的排列。 固体药物内部结构中质点无规则排列的固态物质称无定形体（amorphism），或称非晶体。如图2-1。 (a)晶 体 （b）非晶体图2-1 晶体与非晶体（二）晶体的特性1.晶体的自范性 晶体具有自发地生长成为一个结晶多面体，即以平面作为与周围介质的分界面，称此性质为晶体的自范性。因此晶体的外表具有整齐、规则

3、的几何外形,无定形体则无此种特征。2.晶体的各向异性与均匀性（1）各向异性 由于晶体内部质点在各个方向上排列的距离不同，其性质也表现出差异。例如晶体的光学性质如折射率、电学性质如导电系数、力学性质如弹性系数等在不同方向上具有不同的数值，称此为晶体的各向异性。无定形体是各向同性。（2）均匀性 在宏观情况下，晶体中每一点上的物理性质与化学组成均是一致的。例如各部分的密度，微观结构上的基本单位（晶胞）在空间排列的规律也是一致的。称此性质为晶体的均匀性。3.晶体的对称性晶体的内部结构是质点在空间按一定几何形式有规律的排列，这样导致晶体具有对称性。二、晶体的点阵结构（一）点阵与晶体点阵是质点有规律排列的

4、具体方式，也是反映晶体结构周期性的几何形式与科学的抽象。点阵的定义是，按连接中任意两点的向量进行平移后能复原的一组点，并不是任意的一组点，它是由晶体中无数个在相同方向上具有相同环境的几何点构成。点阵结构是把与某一点阵相应的平移群所复原的任何结构。点阵结构种类：直线点阵结构一维点阵，如AF、BE点阵等；平面点阵结构二维点阵，如ABEF、CDGH等；空间点阵结构三维点阵，如图2-2质点在空间排列的点阵图。晶体是具有点阵结构的固态物质。图2-2 晶格点阵晶体内部的原子、分子、离子在空间有规律的周期性排列，这是晶体结构的最基本特征。一个周期性结构可分解为两个要素：一个是周期性重复的单元，称结构单元；另

5、一个是重复周期的大小与方向。将晶体中每一个结构单元用一个点表示，从晶体结构中抽象出来的无数个点，形成一个点阵，点阵中每个点称为点阵点。例如，聚乙烯分子（CH2CH2）n具有一维周期性。如图2-3。 图2-3 聚乙烯分子取C原子的中心到相隔一个C原子的中心，则为一个最小的重复周期，这种周期性最小的重复单位便是结构单元。当点取在CC键的中心或其它位置时，其重复周期与内容都是一样的，即每个结构单元均包括2个C原子和4个H原子。在结构单元中选点是任意的，但一旦选定，各个结构单元中的点都应该一致。结构单元与点阵点是一一对应的。结构单元有时只包括一个原子，有时可包括几个甚至上千个原子。（二）晶格与晶胞晶体

6、中点阵划分出的空间格子称为晶格，空间格子是由一个一个并置的完全等同的小平行六面体所组成，其中每个小平行六面体称为晶胞，它代表晶体内的基本重复单元，晶格是由晶胞组成。晶胞由晶胞参数描写。它是小平行六面体的三个边长及其三个夹角。边长a、b、c对应于右手坐标系所规定的三个轴。夹角、分别为b与c之间的夹角、c与a之间的夹角、a与b之间的夹角。如图2-4。 图2-4 晶胞示意图由于三个单位向量的选择是任意的，不同的选择划分的晶格也不同，因此一个晶体的晶格可以有无穷多个划分方式。晶格的划分方式不同，晶胞的大小形状等性质也不相同。晶胞根据其包含点阵点的多少可分为素晶胞和复晶胞两大类。无论晶格如何划分，晶格中

7、各格点均有一个点阵点，这个点阵点为相邻的8个晶胞所共有，故每一晶胞只分摊到该点的1/8。同理，晶胞棱上的点只属该晶胞1/4，面上的点只属该晶胞1/2，晶胞体内的点全部属于该晶胞。如此计算下来，晶胞中只包含一个点阵点，即仅各顶点有点阵点者，称为素晶胞。每个晶胞中包含两个或两个以上点阵点的称为复晶胞。空间点阵和空间点阵结构与晶体的诸多概念之间有相互对应关系，可见表2-1。表2-1 点阵、点阵结构与晶体的对应关系空间点阵（科学的抽象）（点）阵点素单位复单位正当单位平面点阵直线点阵晶 体（具体的实际） 结构单元（原子、分子、离子）素晶胞复晶胞正当晶胞晶 面晶 棱三、点阵结构理论晶体中周期性重复的结构单

8、元，从微观角度看其数目非常大，近似地可看成无限大。将每个结构单元都抽象成在该单元中某一确定位置上的点，则晶体结构就由一个点阵组成，而每个点阵点的内容就是晶体的周期性重复的几个单元，各点的内容是完全一样的。晶体结构的实质就是点阵加结构单元，称此为晶体的点阵结构理论。图2-5是晶体结构等于点阵加结构单元的示意图。研究晶体结构就是要研究组成该晶体的点阵的性质以及其中一个点阵点的具体内容。 晶体结构 = 点阵 + 结构单元 图2-5 晶体结构和点阵的关系第二节 药物晶体的基本规律一、晶面、晶棱定律与晶面交角守恒定律（一）晶面晶棱定律在一定的适宜的外界条件下，晶体在其形成过程中会自发生长出具有晶面、晶棱

9、及顶点的多面体外形，称此为晶面、晶棱定律。（二）晶面交角守恒定律晶体及其晶面的具体形状、大小和成长速度因外界条件的不同而有所差异，但同一晶体的每两个相应晶面间的夹角却不受外界条件影响，保持恒定不变的数值（当然，相应晶棱间的夹角也保持恒定）。若对各相应的晶面分别引法线，则每两条法线间的夹角（称为“晶面交角”）也必保持常数，这一规律叫做“晶面夹角（或交角）守恒定律”。同一种晶体具有相同的点阵结构，因而在外形上也服从相同的规律。二、晶面符号与有理指数定律（一）晶面符号（晶面指数）由于晶体中质点（原子、分子、离子）的排列情况不同，它的性质表现也就不可能相同。对这些不同的晶面（亦即结构不同的平面点阵组）

10、，以晶面符号（或晶面指数）标记。确定晶面指数的具体做法是：选取一套空间坐标轴X、Y、Z，它的方向一般与晶胞的三个单位矢量a、b、c的方向一致，如图2-6所示。设晶面ABC在三个轴上的截距分别为OA、OB、OC。这些截距如分别用相应坐标轴的单位矢量数来表示，则分别为OA/a、OB/b、OC/c。晶体的点阵式结构必然使这些截数成简单的整数比。也可以用这个比值来标记晶面，但如晶面与某轴平行时，则这个轴上的截距将是无穷大。为避免这一缺点，习惯上取三个轴上截数的倒数比来标记晶面，即取 比值h、k、l称为晶面指数，又称为密勒（Miller）指数，它也是简单的整数比。如晶面ABC的指数为1/2：1/2：1/

11、3=3：3：2。 图2-6晶面在坐标轴上的截距 图2-7立方晶体的几组晶面指标（二）有理指数定律晶体的每个晶面在三个晶轴上的倒易截数都成互质的整数比（而且一般是成简单整数比）。例如简单的立方晶胞的晶体。如图2-7标出了各种立方晶格中一些晶面的指数及其面间距。（100）表示与X轴相交，而与Y及Z两轴都平行的晶面；（110）表示与Z轴平行而与X、Y两轴相截，倒易截数之比为1：1的晶面；（111）表示与三个轴都相截，倒易截数之比为1：1：1的晶面。第三节 晶体的七个晶系和十四种空间点阵形式晶体根据其晶胞参数可分为七个晶系和十四种空间点阵形式。一、晶体的七个晶系晶胞参数以a、b、c分别表示晶胞或平行六

12、面体相交三边的边长；、则分别表示其三个夹角的度数。a、b、c与、合称为晶胞参数，它共同规定了晶胞的大小和形状，亦即晶胞的类型。七个晶系按对称性高低分为三个晶族：高级晶族包括立方晶系；中级晶族包括六方、四方、三方三个晶系；低级晶族包括正交、单斜、三斜三个晶系，如表2-2。表2-2 七个晶系晶族晶系特征对称元素晶胞高级立方晶系四个按立方体的对角线取向的三重旋转轴a= b = c=90 六方晶系六重旋转轴或反轴a = b c =90 =120中级四方晶系四重旋转轴或反轴a= b c=90三方晶系三重旋转轴或反轴a = b = c=90正交晶系两个互相垂直的镜面或三个互相垂直的二重旋转轴abc=90低

13、级单斜晶系二重旋转轴或镜面a b c=90三斜晶系无abc90二、晶体的十四种空间点阵形式同一晶系可以有几种不同的晶胞，总计有14种，如图2-8。 图2-8 十四种空间点阵型式立方晶系的正常晶胞是立方体，其三边等长并互相垂直，其规则性最强，外形上，宏观对称性最高，有四个不同方向的三重旋转轴。六方、四方、三方晶系有一个共同特点，就是它都有一个高次轴。图2-8中P表示简单晶胞，I表示体心，C表示底心，F表示面心，R表示三方，H表示六方晶胞。例如磺胺药物的几种晶型的晶胞参数如表2-3。表2-3 磺胺的几种晶型的晶胞参数晶型晶系abc夹角晶胞体积/nm3单斜单斜单斜正交0.90420.8950.778

14、31.4810.90340.9061.29440.5651.0060.9960.7951.8461100 4211001060 10.76870.75880.76921.5447第四节 多晶型的产生与分类一、 多晶型的产生物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变,所以分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。即同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。当物质被溶解或熔融后晶格结构被破坏，多晶型现象也就消失。多晶型在固体有机化合物中是一种非常普遍的现象。磺胺噻唑有三种晶型，黄体酮有五种晶型，烟酰胺有

15、四种晶型，法莫替丁也发现有两种晶型。对于不同晶型的编号尚无科学界定，人们习惯用罗马数字表示同一物质的各种晶型，通常以它发现的先后依次表示为I、型等等，有时这种先后次序也反映它在室温的稳定性。在科技文献中，也经常可以看到用希腊字母或英文字母依次相应表示不同晶型，有时同一药物的多晶型也有不同的标记，但所有这些编号均与晶型的特征常数无关。二、多晶型的类型（一）构象型多晶型晶体中分子在晶格空间的排列不同形成的晶体称为构象型多晶型（conformational polymorphism）。多数药物的晶型均属此类，如呋喃氟尿嘧啶的多晶型有四种，分别用希腊字母、标出。如图2-9的、型，分子在晶体内排列不同。

16、型型 图2-9 呋喃氟脲嘧啶（、 型）的晶型 （二）构型型多晶型晶体中的原子在分子中的位置不同形成的晶体称为构型型多晶型（configurational polymorphism）。轴A例如 氯苯亚甲基氯苯胺具有两种晶型。型稳定，为三斜晶系；型为斜方晶系，是构型不同的多晶型。型分子呈平面状；型分子中两个苯环平面分别沿A轴与B轴转动24.8,转动的方向相反。 轴B量子力学计算表明，型分子能量比型低2.096.27kJmol1 。再如，苄胺基丁烯酸乙酯具有两种晶型。型熔点低，23，为顺式；型熔点高，7580，为反式。在溶液中两种构型相互转化达成平衡。型的晶胞参数为a=1.965nm ,b=0.57

17、78nm ,c=1.063nm ,在二甲基亚砜中,型向型转化，转化活化能为56.8kJmol1。（三）色多晶型药物在不同的溶剂中结晶时，形成不同颜色的晶体，这是由于晶型不同，光学性质亦不同，从而产生了不同的颜色，这种晶体称为色多晶型（color polymorphism）。例如14-羟基吗啡酮有两种晶型，从乙醇等极性溶剂中结晶为型，黄色晶体；而从苯等非极性溶剂中结晶者为无色晶体。型的IR羰基吸收峰为1685cm1,型为1660cm1；型在分子间存在HOH氢键，型在分子内存在HOH氢键。型中的分子间氢键是造成黄色的原因。另一种解释是有一种微弱的电荷转移反应在C=O与相邻苯环之间发生，故产生黄色。

18、14羟基吗啡酮色多晶型也是多晶型的一种。Stephenson等利用X-射线单晶体进行结构分析对5-甲基-2-（2-硝基苯基）氨基-3-硫代苯腈多晶型颜色不同的原因进行了研究1。（四）假多晶型药物在结晶时，溶剂分子以化学计量比例结合在晶格中而构成分子复合物，称假多晶型（pseudocrystalline forms），亦称为溶剂加成物。若结合的溶剂分子是水，则称为水合物。溶剂分子在假多晶型结构中直接影响晶体内的空间排列。例如40种甾体激素中50%有多晶型，约50%有假多晶型；雌二醇可与全部30种溶剂生成加成物；氨苄青霉素有无水晶型与三水合物；头孢来星可与多种溶剂如水、甲酰胺、甲醇、乙腈、乙酸、乙

19、酸甲醇、乙醇水等生成溶剂化物。第五节 药物多晶型的制备近年来对合成药物中的甾体激素类、巴比妥类、磺胺类、醋柳酸等，抗生素中的无味氯霉素、利福霉素类、四环素类、半合成青霉素类、头孢菌素类、红霉素、新生霉素、灰黄霉素、多烯类抗生素等，及植化、生化药物中存在的多晶现象进行了研究2，3。药物的晶型属于何种晶系、何种点阵结构与药物分子结构有关，同时亦与制备时结晶过程所用溶剂种类、溶液浓度、结晶析出时冷却、蒸发速度等均有关系。多晶型制备常用以下方法：一、重结晶法选用不同溶剂，如非极性溶剂乙醚、石油醚、氯仿、苯等，极性溶剂水、乙酸、吡啶等，中等极性溶剂甲醇、乙醇、丙酮及有机溶剂与水的混合溶剂等在一定条件下进

20、行重结晶，可以制备相对应的晶型。结晶时，改变、控制结晶条件（浓度、温度）、结晶速率，可以得到不同晶型。例如，吲哚拉新系非甾体类镇痛消炎药，采用不同溶剂进行重结晶，可得到四种晶型、。其制备方法分别为：吲哚拉新溶解在无水乙醇中，于7080oC制成饱和溶液，滤除未溶药物，于室温下析出结晶，结晶自然挥干得型；吲哚拉新溶解在苯溶液中，加热至60oC溶解制成饱和溶液，滤除未溶的药物，饱和溶液在室温下析出结晶，结晶放在净化通风橱中自然挥干得型；吲哚拉新溶解在乙醚中，室温下制成饱和溶液，滤除未溶的药物，饱和溶液在通风橱中自然挥干得型；吲哚拉新溶解在氯仿中，室温下制成饱和溶液，滤除未溶的药物，放置结晶，在净化通

21、风橱中自然挥干得型4。采用混合溶剂或不同组成对西咪替丁进行重结晶可得到A、B、C、D四种晶型与一种单水合物。制备方法分别为：西咪替丁溶解于80%甲醇水中，加热60重结晶，或者在室温下以异丙醇重结晶可得A型；西咪替丁溶解于15%甲醇水溶液加热至70，缓慢冷却，析出结晶为B型；西咪替丁溶解于50%水溶液，迅速冷却至5，析出结晶C型；在25配制pH6（以醋酸调pH）的西咪替丁甲醇/水（1：1，V/V）的饱和溶液置于冰浴加入浓氨水调至pH8.5，放置1小时后过滤分离结晶，用冷水冲洗，可得结晶D型；西咪替丁15%甲醇水溶液，加热使全溶，倒入三倍量的冰中，结晶析出，为单水合物M15。总之，采用不同溶剂对药

22、物进行结晶可得到不同的晶型或由不同比例晶型组成的混晶6。采用合适的溶剂才能得到所需晶型。除溶剂种类、溶液的浓度、结晶条件与结晶速度等影响晶型的形成外，在同一溶剂中加入不同高分子或表面活性剂进行重结晶时也可得到不同的多晶型7。在制备多晶型过程中除了使用不同溶剂、调控降温速度、及蒸发溶剂等方法外，对于弱酸、弱碱性药物还可以使用酸碱中和方法，并加晶种可制得多晶型。例如R.A.Cariton等就采用这种方法制备了RG12525一种新的LTD4的拮抗剂的两种晶型8。二、熔融法一般情况下，低熔点的晶型能在一定温度条件下转化为高熔点的晶型。将低熔点的晶体加热熔化后即可转型。例如甲氧氯普胺在应用差动热分析法测

23、定过程中发现原料药存在两个吸热峰，分别在125129和147150，其中第一个峰为固固转变峰，即甲氧氯普胺型转变为型的吸热峰，第二个峰为固液吸热峰，是型熔点峰。将此药物原料在135加热15分钟，再测得DSC图谱只出现第二个吸热峰。说明在高于型熔点的温度下，型可迅速地转化为型9。三、升华法采用升华法将药物置于蒸发皿中，上面盖上玻璃漏斗，逐渐加热，可在上部与皿的边缘得到大量升华的晶体。如药物乙胺嘧啶原为A型，经升华法可制得B型10。四、粉碎研磨法粉碎研磨时，由于机械力作用，可使晶体粒子变小，表面积增大，局部能量增高，引起晶型的错位和晶型边界变形，从而产生新的晶型或晶型转变。一般由亚稳定型向稳定型转

24、变，也有按相反方向转化。例如无水咖啡因研磨时很容易由稳定型转变为亚稳定型11。在制备同一药物不同晶型时应采用不同方法，如磺胺甲氧嘧啶存在5种晶型。型是在沸水中重结晶制得；在乙醇中加热饱和急速冷却析出结晶为型；型是在乙酸中重结晶制得；型是在二氧六环中重结晶制得；型是在氯仿中重结晶制得。其中无论哪一种晶型加热熔融，慢慢冷却，均能成为无定型；若加热150均可转变为型；在水中悬浮放置可转变为型；在乳钵中研磨也可转变为型。可见在多晶型制备时应该从溶剂、结晶条件、工艺条件等多方面研究。第六节 药物多晶型的确定方法确定药物多晶型的实验方法较多，有X-射线单晶体结构分析法、X-射线粉末衍射法、红外光谱法、差热

25、分析法、差动扫描量热法、核磁共振法、偏光显微镜、电子显微镜、磁性异向仪法、膨胀计等。只要能把由晶型转变所引起的物理性质的差异显示出来，如晶型改变后会引起密度、晶体结构、分子间的振动能、光学性质、热函(焓)、吉布斯自由能、溶解度、熔点等的改变, 就能用作多晶型的确定。一、热台显微镜法、偏光显微镜法、扫描隧道显微镜法(一) 热台显微镜法 热台显微镜自二十世纪六十年代以来已被广泛应用，是测定多晶型熔点的常用方法之一，它能直接观察晶体的相变、熔化、分解、重结晶等热力学动态过程，是简便有用的工具。它可按药典中规定的熔点测定法测定多晶型的熔点。晶型不同晶格能不同，因而会引起熔点的差异。熔点的差异已成为判别

26、一种药物是否存在多晶型的依据之一。例如地高辛型270、型265、型240、型235，熔点明显不同。但也有熔点相同，晶型不同。例如无味氯霉素A型mp 9192；B型mp 8788，无定型mp 8788。因此以熔点差异确定多晶型，只是初步检测方法之一。 一般熔点较高的是稳定晶型。两种晶型的熔点差距大小，可以相对地估计出它之间的稳定性关系。如果两种晶型熔点相差不到1时，则这两种晶型在结晶过程中就可以同时析出，且两者的相对稳定性较难判别。如相差2550，一般低熔点的晶型很难结晶出来，一旦结晶出来也会很快转变成高熔点型。两者熔点越接近，不稳定的晶型越不易得到。(二) 偏光显微镜法 应用偏光显微镜(pol

27、arizing microscope)研究透明固体药物的某些物理性质是一种很有用的技术，它可以测定有无晶体的双折射(birefringence)来分辨药物晶体和非晶体结构，研究晶体的光学性质，鉴别药物结晶，装有热台的偏光显微镜还可以研究多晶型及其相变，可以准确测定晶体的熔点；对于具有各向异性的动植物材料(如纤维蛋白、淀粉粒)的结构，具有特殊的鉴定作用。1.偏光显微镜结构偏光显微镜除了含有一般光学显微镜的结构外，最主要的特点是装有两个偏光零件，即装在载物台下方的起偏镜(又称下偏光镜)和装在镜筒中的分析镜(又称上偏光镜)。偏光显微镜的类型很多，但其基本结构相似，图为我国江南光学仪器厂出品的XPT型

28、偏光显微镜。 起偏镜：由人工合成偏光片组成，从光源投射来的普通光线通过起偏镜后，既成为振动方向固定的偏光，其振动方向通常以PP表示。下偏光镜可以转动，以便调节其振动方向。 分析镜：也由人工合成偏光片组成，装在镜筒中部，可根据需要推进或拉出，通常以AA表示。 图2-10 偏光显微镜结构示意图 图2-11 偏光显微镜工作原理2.偏光显微镜法测定消光角 固体药物的观测一般是在正交偏光下进行。所谓正交偏光，就是除用下偏光镜外，再推入上偏光镜，并使上下偏光镜的振动方向互相垂直。若把药物晶体或无定型样品的载玻片放在载物台上，可出现不同的光学现象。在正交偏光镜间，放非晶体的试样载玻片时，视域完全黑暗。因为由

29、光源射来的光线经反射镜进入下偏光镜后，就成为振动方向平行PP的偏光。在正交偏光镜间呈现全消光，偏光由氯化钠晶体的晶轴方向射入时，也出现消光现象，由于晶体结构不同和偏光射入时的双折射作用，在上、下偏光镜的正交作用下，晶体样品置于载物台上旋转360时，则晶体显现短暂的隐失和闪亮，晶体隐失时晶体与偏振器振动方向所成的交角称为消光角，通过不同的消光角，也可决定晶体所属的晶系。一般四方晶系的对称消光角近于45，近于30和60的则为六方晶系，Watnabe等用该方法鉴定盐酸硫胺、溴戊酰尿素、氨苄青霉素等。(三) 扫描隧道显微镜法 扫描隧道显微镜(scanning tunneling microscope,

30、 STM)可使人类能够直接观察到物质表面上的单个原子及其排列状态，并能够研究其相应的物理和化学特性；可以直接观测晶体的晶格和原子结构、晶面分子原子排列、晶面缺陷等12。STM用于药物多晶型研究非常有利，具有广阔的应用前景，但目前只限于应用在纳米材料，在多晶型应用方面尚无报道，有待开发研究。其基本原理是根据量子的隧道效应，利用极细的钨针尖(直径50100nm)在样品的表面上进行扫描，扫描时针尖与样品表面距离非常接近，大约为0.51.0nm，所以它之间的电子云互相重叠。当在它之间施加偏置电压时，电子就可以因量子隧道效应由针尖(或样品)转移到样品(或针尖)，在表面之间形成隧道电流。在恒电流模式下，以

31、压电陶瓷Px和Py控制针尖在表面上扫描时，从反馈回路中取出针尖在表面扫描过程中它之间距离变化的信息(可反映样品表面的起伏)，就可以得到样品表面的原子图象。也可得到原子在表面上的三维结构图像。如图2-12、图2-13。图2-12 STM的基本原理图13图2-13 Si(111)-77(硅)表面的原子图像(a)和(b)的扫描偏压分别为+2V和2V，图片尺寸为8.4nm8.4nm 二、热分析法 热分析在药物多晶型的研究中是常规手段之一，可测出药物晶型上的差异，晶型不同吸热峰不同。例如吡二丙胺，两种晶型的差热分析图如图2-14，其中型熔点是86，型熔点是97。在多晶型研究中DTA比DSC法更多用于定性

32、。DTA曲线是将样品与一种热稳定参比材料同置于一可控的加热器中，以一定速度加热或冷却，随时测定样品与参比材料之间的温差，然后以此温差作为纵坐标，以温度为横坐标，记录得到的热谱图。两种晶型的初熔温度与峰温度不同，以此法确定是否存在多晶型。图2-14 吡二丙胺两种晶型的DTA热谱图(一) 差热分析法 热分析是在程序控温下，测量物质的物理化学性质与温度关系的一种技术，其物理量与温度关系的曲线，称为热分析曲线。以纵坐标表示试样与参比物之间的温差DT，对温度或时间作图，所得曲线称为差热曲线，此法称差热分析法（differential thermal analysis,DTA）。根据国际热分析协会（int

33、ernational confederation for thermal analysis,ICTA）规定，DTA曲线放热峰向上，吸热峰向下，灵敏度单位为mV。如图2-15苦味酸的DTA曲线。图2-15 三硝基苯酚(苦味酸)在动态空气中的DTA曲线试样名称：三硝基苯酚,苦味酸，2, 4, 6-trinitrophenol；试样量45.3mg测试结果： 熔融过程：Ti390K；Te394K；Tp401K。分解过程：Ti503K；Te510K。 差热分析就是在程序控温下，不断加热或冷却降温情况下，使物质按照它固有的运动规律而发生量变或质变，从而产生吸热或放热，根据吸热或放热来判定物质内在变化。如晶

34、型变化、熔化、升华、挥发、氧化、还原、分解、脱水、降解等。 差热分析测量原理如图2-16所示。温度Ts图2-16 差热分析仪工作原理示意图 测定时将试样与参比物(常用a-Al2O3)分别放在两只坩埚中，置于样品杆托盘上(底部装有一对热电偶，并接成差接形式)，然后使加热炉按一定速度升温如10min-1。在升温过程中试样如果没有热反应(吸热或放热)，则与参比物之间的温度差DT=0。当试样产生相变或气化则吸热，氧化分解则放热，从而产生温差DT，把DT所对应的电势差（电位）放大并记录，得到差热曲线。各种物质都有自己特有的差热曲线，所以差热分析是物质物理特性分析的一种重要手段。(二) 差动热分析法差示扫

35、描量热法(differential scanning calorimeter, DSC)是在程序控温下，测量物质与参比物之间的能量差随温度变化的一种技术。其测定原理如图2-17、2-18。图2-17 差动热分析仪工作原理示意图图2-18 热补偿DSC方框图 1电炉；2, 5容器；3参比物(R)；4支持器；6试样(S)； 7, 8加热器；9测温热电偶；10温差热电偶差动热分析原理和差热分析相似，所不同的是在试样和参比物的容器下面，设置一组补偿加热丝，当试样在加热过程中由于热反应而出现温差DT时，通过微伏放大器和热量补偿器，使流入补偿加热丝的电流发生变化。当试样吸热时，温度Ts下降，热量补偿放大器

36、使电流Is增大。反之在试样放热时，则参比物一边的温度Tr下降，热量补偿放大器使电流Ir增大，直至试样与参比物之间的温度达到平衡，温差DT0。由此可知，试样的热量变化(吸热或放热)是由输入电功率来进行补偿，所以只要测得功率的大小，就可测得吸热或放热的多少。吸(放)热量与功率补偿之间的关系式为： (2-1) (2-2) 式中：C为热容量；WS为吸(放)热量(即样品产生的热量变化)；WC为电功率补偿量；K为放大器放大倍数。 将(2-1)式代入(2-2)式可得到下式：(2-3) 移项整理 (2-4) 若K1，则 K值越大越好，从而使，即电功率补偿量近似于试样吸(放)的热量。 DSC曲线的纵轴为热流速率

37、，表示当保持试样和参比物的温度相等时输给两者的功率之差，横轴为温度或时间。曲线的吸热峰朝上，放热峰朝下，灵敏度单位为。 如扑热息痛的DSC曲线，测得熔点为170.5，存在一个吸热峰，如图2-19。无味氯霉素(氯霉素棕榈酸酯)有两种多晶型，在DSC曲线中可见二个吸热峰。第一个熔化吸热峰在358K(为B型)；第二个熔化吸热峰在363K(为A型)。熔化物冷却后所得结晶再测定，仅有358K一个熔化吸热峰，如图2-20。温度/图2-19 扑热息痛的DSC曲线 图2-20 无味氯霉素的DSC曲线 用DSC不仅可区别无味氯霉素的不同晶型，而且可定量测定混合晶型中A、B型的比率。 常用差动热分析法确定多晶型，

38、文献报道很多14-16。例如尼群地平(NTD)经溶剂法和熔融法制得多晶型，由差动热分析确定其熔点NTD158.5、NTD155.9、NTD125.9。(三) 热重分析TG是在程序控制温度下，测量物质的质量随温度或时间的变化的一种技术，只适用于在加热过程中试样有脱溶剂化(脱水)、升华、蒸发、分解等量的变化。TG曲线以质量减少百分率或质量减少速率为纵轴，温度或时间为横轴，称此为热重分析(thermogravimetric analysis, TG)其仪器设备与TG曲线如图2-21、2-22。图2-21 热重分析仪示意图图2-22 热重（TG）曲线 例如氨苄青霉素三水合物的水合质量分数的测定及法莫替

39、丁的分解温度测定，如图2-23。图2-23 氨苄青霉素三水合物的TG曲线试样名称：氨苄青霉素三水合物；试样量2.46mg；升温速率2.0min-1测试结果：失水13.6%。(四) 影响热分析测量的实验因素1. 升温速率的影响升温速率对热分析实验结果有十分明显的影响，总体来说，可概括为如下几点：(1) 对于以TG、DTA(或DSC)曲线表示的试样的某种反应(如热分解反应)，提高升温速率通常是使反应的起始温度Ti，峰温Tp和终止温度Tf增高。因为快速升温，使得反应尚未来得及进行，便进入更高的温度，造成反应滞后。如FeCO3在氮气中升温失去CO2的反应，当升温速率从1min-1提高到20min-1时

40、，则Ti从400升高到480，Tf从500升高到610。(2) 快速升温是将反应推向在高温区以更快的速度进行，即不仅使DTA曲线的峰温Tp升高，且峰幅变窄，呈针尖状。 (3) 对多阶反应，慢速升温有利于阶段反应的相互分离，使DTA曲线呈分离的多重峰，TG曲线由本来快速升温时的转折，转而呈现平台。(4) DTA曲线的峰面积随升温速率的降低而略有减小的趋势，但一般来讲相差不大，如高岭土在大约600的脱水吸热反应，当升温速率范围为520min-1时，峰面积最大相差在3%以内。(5) 升温速率影响试样内各部位的温度分布。如厚度为1mm的低密度聚乙烯DSC测定表明，当升温速率为2min-1时，试样内外温

41、差不大；而80min-1时温差可达10以上。 对结晶高聚物，慢速升温熔融过程可能伴有再结晶，而快速升温易产生过热，这是两个相互矛盾的过程，故试验时应选择适当的升温速率，遵从相应标准的有关规定。如无特殊要求和说明，通常选取10min-1或5min-1。2. 气氛的影响 热分析实验常需变换气氛，借以辨析热分析曲线热效应的物理化学归属。如在空气中测定的热分析曲线呈现放热峰，而在惰性气氛中测定，依不同的反应可分为几种情形：如象结晶或固化反应，则放热峰大小不变；如为吸热效应，则是分解燃烧反应；如无峰或呈现非常小的放热峰，则为金属氧化之类的反应。借此可观测有机聚合物等物质热裂解与热氧化裂解之间的差异。 对

42、于形成气体产物的反应，如不将气体产物及时排出，或通过其它方式提高气氛中气体产物的分压，则会使反应向高温移动。如水气使含水硫酸钙CaSO42H2O失水反应受到抑制，与在空气中测定的结果相比，反应温度移向高温，呈双重峰及分步脱水过程。 气氛中气体的导热性良好，有利于向体系提供更充分的热量，提高分解反应速率。例如氩、氮和氦这3种惰性气体导热系数与温度的关系是依次递增的，因此碳酸钙CaCO3的热分解速率是在氦气中最快，其次是氦气，再次为氩气。3. 试样用量和粒度的影响 少量试样有利于气体产物的扩散和试样内温度的均衡，减小温度梯度，降低试样温度与环境线性升温的偏差，这是由于试样的吸、放热效应而引起的。

43、一般来讲，表面反应或多或少要受到试样粒度的影响，这要比对化学分解的影响更加明显；而相转变受粒度的影响较小。为便于相互比较，应尽量采用粒度相近的试样，如通过一定筛孔的细粉。 试样质量不仅对热分析曲线的峰温和峰面积有影响，还对其形态特征有影响。有些物质由于质量的减少而形态特征发生根本的变化，这就为用热分析形态特征来鉴定物质的方法带来困难。 另外，堆砌松散的试样颗粒之间的空隙可使试样导热变差，而颗粒越小，堆得越紧密，导热良好。不管试样的粒度如何，堆砌密度不是很容易重复的，这也会影响TG曲线的形貌特征。4. 测量时所用坩埚的材料和形状的影响 坩埚的材料有非金属-氧化铝、石英等低热传导材料制成的；也有金

44、属，铝、银、铂等高热传导材料制成的。形状有微量平底、常量块体、杯型、压盖等。测定时根据DTA、DSC、TG测量目的与试样性质进行选择。一般常用铝杯与陶瓷杯。测定时要选用相同坩埚。(五) 热分析技术对药物熔融和结晶温度的测定1. 熔融和结晶温度的DTA或DSC测定法 由试样DTA或DSC曲线的熔融吸热峰和结晶放热峰可确定各自的转变温度。为消除升降温历程的影响，并考虑到在升、降温过程过热、过冷和再结晶等的作用，实验可按如下规程进行：(1) 测定前将试样在温度232、相对湿度505%放置24小时以上，进行状态调节。(2) 称约10mg试样(称准到0.1mg)，试样含有大量填充剂时，被测物质量应有510mg。试样应具有代表性。(3) 将经状态调节后的试样放入DSC或DTA装置的容器中，升温到比熔融峰终止时温度高约30的温度熔融，在该温度保持10分钟后，以5min-1或10min-1的降温速率冷却到比出现转变峰至少低约50的温度。2 测定熔融温度与结晶温度(1) 熔融温度的测定 首先要在比熔融温度低约10