化学药品补充申请研究技术指导原则.doc

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1、【H】指导原则编号：已上市化学药品变更研究的技术指导原则二 OO 五年十一月目录一、概述2二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则3三、变更原料药生产工艺7四、变更药品处方中已有药用要求的辅料15五、变更药品生产工艺23 六、变更药品规格和包装规格31 七、变更原料药及药品注册标准36 八、变更药品有效期和或贮藏条件40 九、变更药品的包装材料和容器43 十、变更进口药品的产地49 十一、变更进口药品生产所用原料药的产地以及变更单独进口的原料药的产地53 附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法 58附录二、免除人体生物等效性研究的一般考虑67 附录三、属于治疗窗窄的部分药物目录70 参考文献7

2、2 名词解释75 著者 7635一、概述本指导原则主要用于指导药品生产证书或进口证书持证人（以下 简称持证人），开展已上市化学药品的有关变更研究。变更是指对已 获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来 源、方法、控制条件等方面的变化。这些变化可能影响到药品的质量 控制以及安全性和有效性。变更研究是针对拟进行的变化所开展的研 究验证工作。目前本指导原则涵盖的变更及变更研究包括以下项目：原料药生 产工艺变更、药品处方和制备工艺变更、注册标准变更、规格变更、 有效期和贮藏条件变更、药品的包装材料和容器变更、进口药品产地 变更、进口原料药产地和进口药品生产所用原料药产地变更等研究。

3、 本指导原则仅从技术角度阐述当持证人拟考虑对产品进行变更， 并拟向管理当局提出相应的变更申请时，应考虑或组织进行的相关研 究验证工作。在完成相关工作后，申办人向各级药品监管部门提出的补充申请，应根据药品注册管理办法中的有关要求进行。 为便于把握变更可能对产品质量、安全性、有效性产生的影响，本指导原则对所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，对 产品品质基本不产生影响；II类变更属于中度变更，需要通过相应的 研究工作证明变更对产品品质不产生影响；III类变更属于较大变更， 需要通过系列的研究工作证明变更对产品的品质没有产生负面影响。 类别划分是根据目前药品注册管理对补充申请的有关要求，并参

4、考了 国外的有关文献而确立的，目的是为了帮助持证人有效地开展变更研究，并有效地将研究结果总结成相应的资料，向管理部门提出相应的补充申请。 变更是针对已上市化学药品提出的。故，变更及变更研究工作应以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础。 注册阶段的研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分， 对上市后的变更研究越有帮助。本指导原则中提及的各项研究工作的具体要求可参见已颁布的 相关化学药物研究技术指导原则。如果持证人通过其他科学、合理的 研究工作所得到的结论亦能支持变更的结果对其已上市化学药品的 质量、安全性、有效性不产生负面影响，在提供充分依据的基础上， 可以不必完全按

5、照本指导原则的要求进行变更研究。二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则本指导原则收载的变更均是指产品获准上市后，持证人针对其产 品所进行的变更研究。研究工作一般遵循以下原则：（一）持证人是评估变更研究的主体 由于持证人对其产品的研发和生产、产品的性质等有着全面和准确的了解，当考虑拟对产品进行变更后，对变更的原因，变更的程度 及对产品的影响，持证人应当清楚。因此，变更研究工作的主体是持 证人。持证人在对变更前后样品质量、稳定性、生物学等方面进行全面 研究的基础上，还需注意对研究结果进行全面的分析，评价变更对产 品品质的影响，即变更前后产品质量是否等同，临床治疗是否等效。需特别注意加强对研究结果

6、的自我评估。研究和评价工作的程度可参考对相应变更的分类而定。（二）全面、综合评估变更对药品质量、安全性、有效性的影响 已上市化学药品变更尽管可能只涉及生产工艺、处方、质量标准 等方面的某一项变更，但药品研制和生产各环节是紧密关联的，某一 项变更可能对药品质量、安全性和有效性带来全面的影响。有时，变 更对产品的影响仅通过体外研究结果尚无法准确判定，需进一步深入 研究、综合评估变更对药品质量、安全性、有效性的影响。这也是变更研究工作的出发点。 研究工作一般应考虑进行以下方面：1、评估变更对药品的影响 产品发生变更后，持证人需通过一定的研究工作考察和评估变更对产品质量、安全性、有效性的影响，包括对产

7、品化学、物理学、微 生物学、生物学、生物等效性、或/及稳定性方面任何改变进行的评 估。研究工作宜根据变更的具体情况和变更的类别、原料药及/或制 剂的性质，及变更对产品影响程度等综合考虑确定。例如，对于变更 前后产品杂质变化的考察，宜首先选择或建立合理的色谱方法，对变 更前后杂质状况（杂质种类和杂质量）进行比较性分析。如果变更后 产生了新的杂质，或已有杂质水平超出原有的限度时则需根据已发布 的化学药物杂质研究的技术指导原则附件 1 或 2 来判断该杂质 的含量是否合理，如不合理，则应参照决策树来考虑下一步的研究工 作，包括需要考虑进行相应的毒理学研究工作。除本指导原则中各类变更项下建议进行的研究

8、工作外，还需结合变更的特点及具体变更情况，选择其他重要项目进行研究。如片剂某些生产工艺变更，除进行 溶出/释放行为比较外，还需要考察其他重要的物理参数是否发生改 变。2、评估变更前后产品的等同或等效性 在对上述产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物等效性和/或稳定性方面进行研究验证工作的基础上，进行全面的分析，评估 变更对药品质量、安全性及有效性方面的影响。一般可通过对变更前 后考察结果进行比较和分析，来判定变更前后结果是否是等同的。这 些比较性研究既包括溶出度、释放度等项目的比较，也包括对药品稳 定性等某一方面性质的全面比较分析。严格意义上讲，变更前后产品并不必须保持完全一致，但需保持 等

9、同、等效，即产品质量等同，临床治疗等效。某些情况下，产品变更前后并不能保持等同或等效，即变更对产 品质量、安全性和有效性产生一定影响。如果仍希望实施这种变更， 则需要通过药学、生物学等系列研究工作，证明实施这种变更不会对 产品品质产生负面影响。例如，研究发现某生产工艺变更引发新的降 解产物，但进一步研究结果证实，该降解产物并不会引发安全性方面 的担忧，这种变更仍可以实施。（三）关于研究用样品的考虑 已上市化学药品变更发生在产品获准上市后的生产阶段，研究验证应采用中试以上规模样品。变更前后产品质量比较研究（如溶出度、释放度比较实验）一般采用变更前3批生产规模样品和变更后13批样品进行。 变更后样

10、品稳定性试验一般采用13批样品进行36个月加速实验和长期留样考察，并与变更前3批生产规模样品稳定性数据进行比 较。稳定性试验产品具体批次和考察时间需根据变更对产品品质的影 响程度、产品的稳定性情况等因素综合确定，对于较大变更，或试验 结果提示产品稳定性差的，建议选择较多的样品批次并延长考察时 间。（四）关联变更 产品某一项变更往往不是独立发生的。例如，生产地点变更可能同时伴随生产设备及生产工艺的变更，处方变更可能伴随或引发药品 质量标准变更，或同时伴随药品包装材料的变更等。本文将一项变更 伴随或引发的其他变更称之为关联变更。对于关联变更，研究工作可按照本指导原则中各项变更研究工作 的基本思路分

11、别进行。由于这些变更对药品质量、安全性、有效性影 响程度可能不同，即这些变更可能归属于本指导原则中各项变更的不 同类别，需注意按照不同类别变更相应技术要求分别开展研究工作， 但研究工作总体上按照技术要求最严格的变更类别进行。例如某药物 普通片处方变更处方属于本指导原则处方类变更的范畴；在处方变 更的同时，药品质量标准中鉴别项增加 HPLC 检查，属于本指导原则 注册标准 I 类变更的范畴。对于这种关联变更，需分别按照处方类 变更及注册标准 I 类变更的要求，开展相应的研究工作。由于处方变更对对药品质量、安全性、有效性均可能产生较显著的影响，可能需要考虑进行有关生物学研究工作。 三、变更原料药生

12、产工艺 原料药制备工艺的变更一般包含以下几种情况，即变更试剂、起始原料的来源，变更试剂、中间体、起始原料的质量标准，变更反应 条件，变更合成路线（含缩短合成路线，变更试剂和起始原料）等。 制备工艺变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多 种情况的变更。此种情况下，需考虑各自进行相应的研究工作，但研 究工作总体上按照技术要求最严格的变更类别进行。总体上，变更原料药生产工艺不应对药物质量、安全性和有效性 产生负面影响。（一）总体考虑 原料药生产工艺发生变更后，首先需全面分析工艺变更对药物结构、质量及稳定性等方面的影响。原料药生产工艺变更可能会引起杂 质种类及含量的变化，也可能引起原料药

13、物理性质的改变，进而对药 品质量产生不良影响。一般认为，变更越靠近合成路线的最终步骤， 对原料药质量的影响可能也就越大。为便于判断生产工艺变更对原料 药质量的影响，通常以最后一步反应中间体作为分界线，因为整个生 产工艺中除原料药外，对此中间体性质的了解是最清楚的，且此中间 体之前生产工艺变更一般不会影响原料药的物理性质。研究工作宜重点考察变更前后原料药质量是否一致。变更前后 质量比较研究主要考察两方面内容，一是杂质状况（杂质种类、含量），二是原料药物理性质。但特殊情况下其他因素也比较重要，需要注意进行比较研究。例如，当原料药为具有生物活性的立体异构体或类似 物的混合物时，变更后需注意考察异构体

14、或类似物的比例是否仍符合 质量标准的要求。如标准中无规定，应在原工艺生产的多批产品测定 范围内。某些情况下需注意考察原料药的结构及稳定性有无改变。此 外，原料药生产工艺微小变更如重金属水平增加等，可能对某些制剂 的稳定性产生影响，研究中可能还需关注相应制剂的稳定性情况。1、杂质状况 研究工作主要是评估已有杂质的含量是否增加，是否有新杂质产生。同时，还需根据工艺变更的具体情况对溶剂残留量及无机杂质 等进行检查。生产工艺变更后确定从那步反应开始考察杂质状况，及建立适 宜的杂质检测方法，对此项研究工作非常重要。最理想的情况是生产工艺某步反应发生变更后，分离该步反应 的中间体，并对杂质状况进行检查。如

15、结果显示杂质状况等同，则认 为原料药杂质水平未受该项变更的影响。如结果显示杂质状况不一 致，则需对后续各步反应中间体杂质状况进行考察。但是，一般这种 理想情况因种种原因很难实施。例如，没有理想的中间体杂质检测方 法，没有原工艺中间体的杂质数据可供比较，或很难分离出中间体进 行考察等。此时，也可采用对原料药杂质水平进行检查的研究方法， 证明确证杂质状况的一致性。因此，工艺变更前后杂质状况是否等同 可以通过对变更后某一中间体或原料药本身的杂质状况的比较研究两种方法中的一种来证明。对无法分离的多步反应中间体产物混合体，杂质检查结果是无法证明变更前后杂质水平一致性的。 采用的杂质检查方法应对原有杂质和

16、新产生的杂质均可以进行有效的分离和检测。对于新建立的杂质检查方法，需进行翔实的方法 学研究。变更前后杂质水平比较需采用统一的方法进行，一般考察连 续 3 批以上样品，并与 3 批以上变更前产品结果进行比较。当结果符 合以下条件时，则可认为工艺变更前后杂质状况等同：（1）变更后中 间体中未检出 0.15%以上的新杂质，或原料药中新杂质未高于化学 药物杂质研究的技术指导原则规定的质控限度；（2）已有杂质及杂 质总量均在标准限度范围，如标准中无规定，应在原工艺生产的多批 产品测定范围内；（3）新使用的溶剂残留量符合化学药物有机溶剂 残留量研究的技术指导原则的有关规定；（4）新的无机杂质符合杂 质研究

17、的技术指导原则的有关要求。2、物理性质 一般而言，多数合成工艺中均涉及到将原料药粗品溶解到合适的溶剂中，再通过结晶或沉淀来分离纯化，通常这一步操作与原料药的 物理性质密切相关。最后一步反应中间体以前的工艺变更一般不太可 能影响原料药的物理性质。但特殊情况下，如工艺变更引起粗品溶液 中已知杂质水平显著升高或产生新杂质，也可能影响原料药的晶型等 物理性质。对于最后一步反应中间体以前的工艺变更，当原料药的物 理性质与制剂性能有关时，如果变更前后杂质状况不同，还需研究变 更前后原料药的物理性质是否等同。可能影响制剂性能的原料药物理性质主要是粒度及晶型，这里的晶型包含了水合物、溶剂化物及无定形物。个别情

18、况下，其他物理性 质如堆密度等可能也是需要考虑的研究内容。变更后一般考察连续3 批以上样品，并与3批以上变更前产品进行比较。当结果显示晶型及 粒度等符合质量标准要求，或标准中无规定，检测结果在原工艺生产 的多批产品测定范围内，则可认为变更前后原料药物理性质等同。如果研究结果证明变更前后该步反应产物（或原料药）的杂质状 况，及原料药物理性质均等同，则说明变更前后原料药质量保持一致。 这是评价原料药生产工艺变更是否合理的一个重要因素。如果研究结 果显示变更前后原料药质量不完全一致，工艺变更对药品质量产生一 定影响的，应视情况从安全性及有效性两个方面进行更加深入和全面 的工作。例如，杂质个数或杂质含

19、量超出原标准限度规定，或出现新 杂质等，需根据已发布的化学药物杂质研究的技术指导原则对杂 质进行研究，必要时还需证明相关制剂的生物等效性。（二）I 类变更1、变更试剂、起始原料的来源 变更原料药合成工艺中所用试剂、起始原料的来源，而不变更其质量，一般不会影响原料药的质量，不需要进行研究验证工作（见表3-1）。2、提高试剂、起始原料、中间体的质量标准 这种变更主要包括增加试剂、起始原料、中间体的新的质控项目、提高原有质控项目的限度要求，改用专属性、灵敏度更高的分析方法等。这类变更实际上提高了对试剂、起始原料、中间体的质控要求， 研究工作重点是对变更的分析方法进行方法学研究验证（见表 3-1）。表

20、 3-1 变更原料药生产工艺（I 类变更）变更情况前提条件研究验证工作5 变更试剂、起始原料来源11,2,65 提高试剂、起始原料、中间体的质量标准21,3,4,5,6前提条件1 不降低试剂、起始原料的质量。2 如涉及限度的变更，则应在原质量标准规定的限度以内进行。研究验证工作1 说明变更的原因。2 列出新来源的具体单位及分析报告。3 列出新、旧质量标准。4 对新分析方法进行方法学研究验证。5 提供试剂、起始原料、中间体标准变更前后的检验报告及图谱。6 对变更后3批原料药进行检验。（三）类变更1、变更起始原料、溶剂、试剂及中间体的质量标准1.1、具体变更情况及前提条件 这种变更包括减少起始原料

21、、溶剂、试剂及中间体的质控项目，或放宽限度，或采用新分析方法替代现有方法，但新方法在专属性、 灵敏度等方面并未得到改进和提高。例如，这种变更可能是删除一项 不再需要或多余的检查，如因改变起始原料供货商，某一杂质已不存 在的情况下，申请删除该杂质的检查；某溶剂日常质控已采用色谱方法对含量进行检查，申请删除沸点检查等。这类变更形式上对试剂、起始原料、中间体的质控要求有所降低，但本质上，变更应不会对该 步反应产物（或原料药）质量产生负面影响，即该步反应产物的杂质 状况，或原料药的杂质状况在变更前后是等同的。此类变更的前提条件之一是：变更后原料药的质量不得降低。 例如，拟将起始原料含量限度由 9810

22、2%修改为 90102%，需对 使用接近含量下限（90%）的起始原料制备的中间体或原料药进行考 察，证明变更前后质量的等同性。如果发现变更前后原料药的质量不 等同，这种变更已超出类变更的范畴，需要按照类变更的要求进 行更全面的研究。如无充分的理由，一般不鼓励进行此种变更。1.2、研究验证工作 按照本文总体考虑中阐述的基本思路和方法，对变更前后该步反应产物（或原料药）质量进行比较研究（见表 3-2）。 对于研究工作围绕该步反应产物进行的，如果变更前后杂质状况是等同的，则不需要再对原料药进行检查。 如以原料药进行比较研究，需对杂质状况及与制剂性能有关的物理性质进行考察。表 3-2 变更原料药生产工

23、艺（类变更）变更情况前提条件研究验证工作5 变更起始原料、溶剂、试剂及中间体的质量标准1,21,2,3前提条件1 不涉及最后一步反应中间体。2 不应导致原料药质量的降低。研究验证工作1 说明变更的原因及合理性。2 制订新的质量标准并进行检验，记录相关图谱。3 对变更前后该步反应产物（或原料药）质量进行对比研究。4 对3批原料药进行检验。（三）类变更此类变更比较复杂，一般认为可能对原料药或药品质量产生较显 著的影响。例如，变更反应条件，变更某一步或几步反应，甚至整个 合成路线等，将原合成路线中的某中间体作为起始原料的工艺变更也 属于此类变更的范畴。总体上，此类变更不应引起原料药质量的降低。如果研

24、究结果 显示，变更后原料药质量降低，如杂质增加等，需提供充分的依据， 证明此种变化不会影响产品的安全性。另外，还要对变更前后原料药 的稳定性进行全面的对比研究。此类变更一般需进行全面的研究和验证工作，研究工作可按照本 文总体考虑中阐述的基本思路和方法进行，具体如下：1、说明变更的原因，说明变更后详细工艺路线、操作条件、关 键步骤及关键中间体质控方法等情况。并对生产工艺变更前后具体变 化列表进行总结。2、对变更所涉及的生产工艺进行详细的工艺研究。3、必要时，对原分析方法重新进行验证。4、对变更前后该步反应产物（或原料药）结构进行确证。5、对变更前后该步反应产物（或原料药）质量进行对比研究6、对3

25、批原料药进行检验。如标准其他项目同时变更，需按本指导原则相关章节进行研究，提供充分的依据。7、对变更工艺后13批原料药进行36个月的加速及长期留样实 验，并与变更前原料药稳定性情况进行比较。如工艺的变更涉及最后一步反应中间体，则还应根据剂型的情况 对变更前后原料药的晶型、粒度等与制剂性能有关的物理性质进行比 较研究。研究中需注意以下问题：1、在工艺变更的同时，可能会影响相应反应产物的结构，故应 对该步反应产物（或原料药）的结构进行必要的确证。此时，由于已 有原工艺的中间体（或原料药）作对照物，故只需根据化合物的结构 特点，选择针对性强的分析方法进行确证，如红外图谱、氢谱等。2、工艺变更可能产生

26、新的中间体、反应副产物等，而原有的有 关物质检查方法及含测方法都是基于原工艺确定的，所以原有方法是 否仍适用新的制备工艺，尚需进行必要的方法学验证。3、如果该原料药的物理性质可能会影响制剂的效能和成型，则 应对变更前后的物理性质，如晶型、粒度和堆密度等进行对比研究， 以证明两者的等同。如果工艺的变更不涉及最后一步反应中间体，除 非原料药的纯度有较大的变化，该变更一般不会影响原料药的物理性 质，也不会影响原料药的稳定性。如果工艺的变更涉及最后一步反应 中间体，则所得原料药的物理性质及稳定性都可能发生改变，此时应 对变更前后原料药的稳定性进行对比研究，研究工作的多寡取决于原料药的稳定特性及质量变化

27、的大小。如对比研究证明变化趋势一致，则可沿用原有效期，否则，应根据新工艺原料药的稳定性结果重新确 定有效期。四、变更药品处方中已有药用要求的辅料制剂处方中辅料变更一般包括变更辅料来源、型号或级别，变更 辅料用量，变更辅料种类。处方变更可能只涉及上述某一种情况的变 更，也可能涉及上述多种情况的变更，对于后者，需考虑进行各自相 应的研究工作，但研究工作总体上按照技术要求最严格的变更情况进 行。（一）总体考虑 制剂处方发生变更后，持证人需进行相应的研究工作，评估变更对药品质量、安全性及有效性的影响。研究工作宜根据（1）变更的 具体情况，（2）变更对药品的影响程度，（3）制剂的特性综合进行。 研究工作

28、中重点关注以下方面。第一，辅料的性质。处方变更涉及的 辅料是否为影响制剂药物溶出行为、释放行为，或影响制剂体内药物 吸收速度和程度的关键性辅料。辅料有时会影响药物的吸收速度与程 度。以口服制剂为例，大剂量使用某些辅料，如表面活性剂（如聚山 梨酯 80）和甜味剂（如甘露醇、山梨醇）可能会引发生物利用度的 改变。而对于缓释/控释制剂，缓释材料种类或用量变更对药物释放 行为有较显著的影响，对渗透泵等控释制剂而言，调节药物释放的物 质的种类及用量改变对药物释放速度的影响也是很大的，多数情况下 可能影响其体内生物利用度。对于经皮给药制剂，渗透促进剂种类或用量改变可能对药物皮肤渗透量有较显著的影响，可能影

29、响产品疗效。因此，如果变更涉及上述“关键性”辅料，需考虑进行全面的研 究工作，全面考察变更前后产品质量、安全性及有效性方面的一致性。 第二，制剂的特性。对于不同特性制剂，处方变更可能对质量、疗效 和安全性造成的影响是不同的。对口服固体制剂为例，缓释/控释等 特殊释放制剂药物需要按照临床治疗需要在较长的时间内缓慢释放， 生产和质控难度大，这些制剂处方中辅料变更对产品的影响可能较普 通制剂大，需考虑进行全面的研究工作。对于处方变更使用新辅料的，所需的辅料必须符合药用要求，并 避免使用可能涉及 BSE（bovine spongiform encephalopathy，牛海 绵状脑病）问题的动物来源的

30、辅料。（二）类变更1、变更辅料来源、型号或级别1.1、具体变更情况及前提条件 这种变更指使用同样功能特性的辅料替代另一种辅料，包括用植物源性或合成辅料替代动物源性辅料，如用植物源性硬脂酸镁替代动 物源性硬脂酸镁；包括用玉米淀粉替代小麦淀粉；也包括用一种型号 辅料替代另一种型号的相同辅料，如用微晶纤维素 PH200 替代微晶纤 维素 PH101。但对于改性淀粉如预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠等其特性 及功能与小麦淀粉有显著不同，它们之间的替代不属于此类范畴。1.2、研究验证工作 辅料型号或级别变更可能引起流动性、含量均匀度或重量差异、药物溶出等方面发生变化，需进行相应的研究验证工作（见表 4-1）。研

31、究工作建议重点参照下述 2.2 项对变更前后药品进行比较性研究。 此类变更一般认为对药物质量不会产生显著影响。但是，如果辅 料型号或级别改变引起药物溶出或释放行为发生显著变化，可能影响药物在体内的吸收，此时研究验证工作建议按照类变更进行。2、辅料用量变更 下述辅料用量变更均按原处方单剂量理论重量计算，药物含量按标示量的 100%计算。如片剂按原理论片重计，颗粒剂按原每袋理论 重量计，软膏剂按原每支理论重量计，溶液剂按原每瓶理论重量计。 当处方中辅料变更种类多于一种时，处方中辅料变更幅度总和以每种 辅料变更量的绝对值累加计算，无论辅料用量是增加还是减少。例如， 某药品处方由原料药 A、乳糖、淀粉

32、、硬脂酸镁组成，当乳糖量增加2.5%和淀粉量减少 2.5%,或乳糖量和淀粉量同时增加 2.5%，处方中乳 糖和淀粉变更总量实际为原处方单剂量理论重量的 5%。2.1、具体变更情况及前提条件2.1.1 普通固体制剂2.1.1.1 崩解剂用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般 淀粉允许变更幅度为6%（w/w），其他为2%（w/w），无论其在制剂 中是否同时具有其他功能，如一种崩解剂同时还可能是黏合剂。2.1.1.2 包衣液用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般 允许变更幅度为2%（w/w），但包衣液组成不能变化。2.1.1.3 润滑剂用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般硬脂酸镁、硬脂

33、酸钙允许变更幅度为0.5%（w/w），其他为2%（w/w）。2.1.1.4 助流剂用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般 滑石粉允许变更幅度为2%（w/w），其他为0.2%（w/w）。2.1.1.5 片剂填充剂用量变更，以原处方单剂量理论重量计算， 一般允许变更幅度为10%（w/w）。对于治疗窗窄的药物，或低溶解 性及低通透性药物，填充剂用量变更一般允许调整幅度为5%(w/w)。2.1.1.6 制粒溶液体积发生变更，但其中固体物质总量没有改变， 只调整了溶剂用量，如 1%PVP 溶液体积 10L，可变为 0.8%PVP 溶液体 积 12.5L；或制粒溶液组成不变，用量允许变更幅度为10%（

34、w/w）。2.1.1.7 删除着色剂或降低着色剂用量，删除或减少着色剂中的 一种或多种组分。上述处方中辅料变更种类多于一种时，处方中辅料变更幅度总和 一般在 10%以内。2.1.2 口服缓释/控释制剂、肠溶制剂 对于此类制剂，需要结合制剂药物释放机制和生产工艺等因素进行综合分析，确定哪些是对药物释放有显著影响的辅料，即释药控制 性辅料，哪些是对药物释放影响不大的辅料，即非释药控制性辅料。 以膜控性缓释片为例，缓释包衣材料乙基纤维素、增塑剂、致孔剂都 可归为释药控制性辅料，而片芯填充剂微晶纤维素等辅料属于非释药 控制性辅料。两类辅料用量变更计算方法不同，变更允许限度也是不 同的，具体为：2.1.

35、2.1 非释药控制性辅料用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般允许变更幅度为10%（w/w）。2.1.2.2 释药控制性辅料用量变更，以原处方中单剂量释药控制 性辅料总量计算，一般允许变更幅度为10%（w/w）。对于治疗窗窄 的药物，释药控制性辅料用量变更一般允许调整幅度为5%（w/w）。以上述膜控性缓释片为例，乙基纤维素用量变更应以变更前处方乙基 纤维素、增塑剂、致孔剂三者理论用量之和计算，而非按原理论片重 计算。2.1.2.3 删除着色剂或降低着色剂用量，删除或减少着色剂中 的一种或多种组分。2.1.3 半固体制剂 半固体制剂包括凝胶剂、霜剂、软膏剂等非无菌局部用药制剂2.1.3.1

36、删除或降低矫味剂、着色剂、香精等用量。2.1.3.2 辅料用量变更以原处方单剂量理论重量计算，一般允许 变更幅度为10%（w/w），但由于处方改变而导致稀释剂（如水）用 量变更幅度允许超出此范围。2.1.4 非无菌液体制剂 非无菌液体制剂包括口服溶液剂等。2.1.4.1 删除或降低矫味剂、着色剂、香精等用量。2.1.4.2 处方中增粘剂用量变更，以原处方单剂量理论重量计算， 一般允许变更幅度为10%（w/w）。如其他辅料用量发生变更，这些 辅料应不属于可能影响药物体内吸收的（如聚山梨酯 80、甘露醇、 山梨醇等），其用量变更幅度可参照增粘剂的用量变更。但由于处方 改变而导致稀释剂（如水）用量变

37、更幅度允许超出此范畴。对于混悬型口服液体制剂，还需注意辅料变更不引起药物粒度分布及晶型的改变。2.2、研究验证工作 此类变更可能会对药品质量产生一定影响，需进行相应的研究验证工作（见表 4-1）。 研究工作宜重点根据剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变更前后药品进行比较性研究。对于片剂、胶囊及模压栓、阴道栓及植 入剂等固体制剂而言，建议重点考察变更前后溶出、释放行为的相似 性，可参照附录一方法进行。对于药物以非均一态存在的半固体制剂 和液体制剂，建议选择适当的实验方法证明变更前后药物粒度分布没 有改变，晶型保持一致,如果晶型检查采用的并非申请注册上市的方 法，应注意至少采用两种方法进行检查，

38、其中一种方法可从差热分析（DTA）或差示扫描量热法（DSC）中选择。 半固体制剂多由水相/油相两相组成，原料药可能溶解或分散在其中一相或二相中。半固体制剂的物理性质与分散相粒径、界面张力、 原料药分配系数、原料药晶型、原料药溶解性、制剂流变学性质、黏 度等多因素有关。因此，半固体制剂比较研究工作需注意选择适宜的 考察指标。鉴于半固体制剂体外药物释放行为是原料药溶解性、原料 药粒径及制剂流变学性质等理化因素的综合体现，也是保证半固体制 剂给药一致性的重要指标，建议研究中可酌情考虑对变更前后药品体 外药物释放行为进行比较研究。稳定性试验一般参照表 41 进行。如果药品稳定性差，建议采用 3 批产品

39、进行稳定性考察，加速实验时间延长为 6 个月，并与变更前药品稳定性情况进行比较。3、变更辅料种类3.1、具体变更情况及前提条件3.1.1 着色剂、芳香剂、矫味剂变更 变更包括增加或删除着色剂、芳香剂、矫味剂，但着色剂、芳香剂、矫味剂在处方中含量不多于 2%（w/w）或 2%（w/v）。3.1.2 固体制剂增加水溶性薄膜包衣材料或增加制剂外观抛光材 料等3.2、研究验证工作 为考察变更对药品质量的影响。需进行相应的研究验证工作（见表 4-1）。研究工作建议重点参照上述 2.2 项对变更前后药品进行比 较性研究。表 4-1 变更药品处方中已有药用要求的辅料（类变更）变更情况前提条件研究验证工作5变

40、更辅料来源、型号或级别1,2,31,2,3,45辅料用量变更1( 其他见正 文) ,21,2,3,45变更辅料种类着色剂、芳香剂、矫味剂变更 固体制剂增加水溶性薄膜包衣材料或增加制剂外观抛光材料等1,2,41,21,2,3,41,2,3,4前提条件1 变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致。2除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。3辅料的功能特性一致。4处方中着色剂、芳香剂、矫味剂含量一般小于2%（w/w）或2%（w/v研究验证工作1说明变更具体情况。对新处方进行相应研究。2对变更前后产品进行比较性研究，重点证明变更前后药物溶出/释

41、放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一 致。3对三批样品按现行质量标准进行检验。4对至少12批样品进行36个月加速及长期留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较。）（三）类变更此类变更一般认为对药品质量可能产生较显著的影响。具体情况 如缓释控释制剂中释药控释性辅料用量变化幅度大于 10%，或释药控 释性辅料种类发生变化；普通片剂处方中辅料种类、用量发生重大变 化；半固体制剂添加了新的渗透促进剂；制备混悬型半固体制剂原料 药的晶型发生改变；注射剂辅料种类或用量发生变更等。这些变更需 要进行全面的研究和验证工作。研究验证工作主要有：1、说明处方变更的必要性，明确详细变更前后情况。通

42、过进行 详细的处方研究，证明处方变更的合理性。处方变更涉及生产过程变 更的，需对新的生产过程进行研究和验证。2、建议根据变更具体情况，制剂特点及药物性质，选择适当的 项目对变更前后药品进行比较性研究，重点证明处方变更并未引起产 品与体内吸收和疗效有关的物理性质的改变，研究工作可参照上述3.2 项进行。 对用于口腔吸入给药的定量的气雾剂及干粉吸入剂，建议对变更前后有效部位药物沉积量进行比较研究，证明未发生改变。如研究发现处方变更后出现新杂质，需注意研究和分析杂质的毒 性。3、对三批样品按现行质量标准进行检验。如标准其他项目同时 变更，需按本指导原则相关章节进行研究，以提供充分的实验依据。4、对至

43、少 13 批生产规模产品或在 GMP 车间生产的样品进行 36 个月加速及长期留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较。如果处方变更涉及防腐剂改变，研究工作需注意防腐作用的考 察，稳定性试验一般需对有效期内产品微生物检查，对防腐剂含量进 行测定，产品放行时需对防腐剂含量进行检查。5、考虑到此类变更对药品质量、安全性、有效性均可能产生较 显著的影响，需考虑进行人体生物等效性研究和/或临床试验。如申 请免除生物等效性研究，需进行充分的研究和分析。如无法进行生物等效性研究，可考虑进行临床试验。 五、变更药品生产工艺 药品生产工艺变更一般包括变更药品生产设备，变更药品生产工艺，变更药品生产过程质量控制方

44、法及限度。药品生产设备变更通常 需要同时对处方进行调整，药品生产工艺变更也与处方变更紧密关 联。生产工艺变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上 述多种情况的变更。此种情况下，需考虑进行各自相应的研究工作， 但研究工作总体上按照技术要求最严格的变更类别进行。（一）总体考虑药品生产工艺发生变更后，需进行相应的研究工作，评估变更对药品质量、安全性及有效性的影响。研究工作宜根据（1）变更对药 品的影响程度，（2）药品生产工艺的复杂难易等综合进行。研究工作 中宜重点关注药品生产工艺变更是否涉及药品生产的关键环节或重 要参数，因为这些关键生产环节或操作参数对保证药品质量非常重 要。以乳剂生产过程

45、为例，乳化环节是控制乳粒大小的重要过程，原 料药的加入次序也会对产品质量产生重要影响，与其他生产环节的变 更相比，涉及这些过程的变更可能对药品质量产生较显著的影响。而 对于真溶液，生产过程中药物加入次序对药品质量基本不会产生影 响。（二）I类变更1、变更生产设备1.1、具体变更情况及前提条件 这种变更包括将运送辅料的非自动或非机械性设备变更为自动或机械性设备，非无菌制剂生产中采用相同设计及操作原理的设备替 代另一种设备。1.2、研究验证工作 此类变更一般认为对药品质量不会产生影响，研究验证工作相对比较简单（见表 5-1）。2、增加生产过程质量控制方法或严格控制限度2.1、具体变更情况及前提条件 这种变更包括增加新的生产过程质量控制方法或制订更严格的质控限度，以更好地控制药品生产和保证药品质量。对于此类变更，药品生产工艺及原有生产过程质量控制方法没有 改变。如果因为药品生产过程中出现意外事件或发现药品存在稳定性 问题而进行的上述变更，不属于此类变更的范围。2.2、研究验证工作 此类变更一般认为对药品质量不会产生影响，研究验证工作相对比较简单（见表 4-1）。3、片剂、胶囊、栓剂或阴道栓印记变更 这种变更包括在片剂、胶囊、栓剂或阴道栓表面增加、删除或修改印字、标记等。 此类变更一般认为对药品质