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1、从指南到实践， 社区高危患者血脂规范管理,首都医科大学附属北京友谊医院 心血管中心 梁金锐,他汀指南发展之路,NCEP ATP (2001),NCEP ATP 更新 (2004),中国血脂指南 (2007),加拿大血脂 指南 (2009),ESC/EAS血脂 指南 (2011),2001: MIRACL 2002: HPS PROSPER ALLHAT-LLT GREACE,2003: ASCOT-LLA 2004: PROVR IT ALLIANCE CARDS A-to-Z ARMYDA-1,2005: TNT IDEAL CTT汇总 2006: SPARCL,2008: JUPITER,
2、2009: ARMYDA- RECAPTURE NAPLES 2010: CTT汇总,针对特定的高危患者，他汀应用范围更广 ACS，老年人，糖尿病，高血压 不仅仅与安慰剂对照 与常规治疗或活性药物对照,早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率,1994 4S 1995 WOSCOPS 1996 CARE 1998 AFCAPS/TexCAPS LIPID,2001 MIRACL 2002 HPS，LIPS PROSPER ALLHAT LLT 2003 ASCOT-LLA 2004 PROVE IT ALLIANCE CARDS A to Z,2005 TNT IDEAL,
3、已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，积极的他汀治疗能进一步获益,2006,SPARCL,证实了他汀在卒中二级预防的作用,他汀18年循证探索 奠定了抗动脉粥样硬化的基石地位,2008,JUPITER,他汀心血管疾病一级预防、非心脏手术围手术期,2009,ARMYDA系列研究 NAPLES 系列研究,为ACS-PCI围手术期他汀使用提供了证据,阿托伐他汀循证证据丰富 对推动指南更新意义重大,临床终点研究推动指南制定及更新,ASCOT CARDS TNT IDEAL PROVE IT SPARCL ARMYDA系列研究 NAPLES 系列研究,NCEP ATPIII（2004更新） ACC/AHA冠心
4、病二级预防指南（2006） ADA糖尿病指南 （2007） ASA卒中二级预防指南（2008） ESO卒中指南（2008） ESC/EAS 血脂指南（2011） ACCF/AHA/SCAI PCI指南（2011）,阿托伐他汀八项研究影响了指南的更新,ASCOT、CARDS为特定危险人群的 他汀治疗提供了证据,ASCOT高血压 CARDS 糖尿病,ASCOT：阿托伐他汀显著降低胆固醇水平无显著升高的高血压患者的心血管事件,Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58,年,安慰剂,阿托伐他汀10mg,36% P=0.0005,LDL-C：130 (3.4) 8
5、8(2.3)mg/dl(mmol/L),主要终点：非致死性心梗和致死性冠心病,基于ASCOT研究，NCEP ATPIII（2004）推荐中等高危患者LDL-C目标更低,NCEP ATPIII（2001）,中危患者（2个心血管危险因素）LDL-C目标降至130mg/dl,NCEP ATPIII（2004）,中等高危患者（2个心血管危险因素，10年风险10%-20%）LDL-C目标降至130mg/dl，100 mg/dl是可选择的目标,1. NCEP ATPIII, NIH Publication No. 01-3670 May 2001 2.Grundy SM et al. Circulatio
6、n. 2004;110:227239.,ASCOT,2型糖尿病无MI和CHD 40 -75岁 至少1个其它冠心病危险因素，LDL-C 4.14 mmol/L(160 mg/dL), TG 6.78mmol/L(600 mg/dL),阿托伐他汀10 mg/ 天,安慰剂,304个主要终点事件,随机,主要终点：首次发生主要终点事件的时间，包括急性冠心病死亡、非致死性心梗（包括无症状型心梗、不稳定性心绞痛）、CABG 或其它冠脉血管成形术、心脏骤停复苏、脑卒中,Colhoun HM, Thomason MJ, Mackness MI, et al. Diabet Med. 2002;19:201-21
7、1.,CARDS：唯一专门针对糖尿病患者的他汀研究,入选患者 (n=2,838),随访时间（年）,安慰剂 （n=1410),阿托伐他汀10mg/日 （n=1428),累积危险 (%),0,5,10,15,0,1,2,3,4,4.75,Colhoun HM, et al. Lancet. 2004;364:685-696.,37,P=0.001,CARDS: LDL-C: 118(3.1)71(1.8)mg/dL(mmol/L) 糖尿病患者心血管事件风险显著降低,CARDS：推动了ADA指南的更新,Diabetes Care. 2012;35(Suppl 1):S11-63,ADA糖尿病血脂异常
8、管理指南-2003,无CVD的糖尿病患者， 当LDL-C 130mg/dl (3.35mmol/L)时应启动药物治疗,ADA糖尿病血脂异常管理指南-2007,无CVD的糖尿病患者： 年龄40岁者，无论基线LDL-C水平，使用他汀治疗使LDL-C降低30-40% 年龄100mg/dl或合并多个RF，在生活方式干预基础上应给予他汀治疗,Diabetes Care. 2003;26(Suppl 1):S83-86,RF：心血管危险因素，包括高血压，吸烟，蛋白尿，CVD家族史,CARDS,PROVE IT、TNT、IDEAL： 为高危患者强化他汀治疗提供了证据,PROVE ITACS TNT IDEA
9、L,冠心病,随访时间 (月),30,25,20,15,10,5,0,发生事件的患者比例 %,N Engl J Med. 2004;350:1495-504,普伐他汀 40mg LDL-C降至95mg/dL,阿托伐他汀80mg LDL-C降至62mg/dL,16%,P=0.005,主要终点事件：全因死亡，心梗，需要住院的不稳定性心绞痛、血运重建（随机分组后至少30天）和脑卒中,PROVE IT：阿托伐他汀80mg/日使ACS患者LDL-C降至62mg/dl显著获益,主要心血管事件累积发生率 %,主要心血管事件：CHD死亡，非致死性非手术相关性心梗，心脏骤停复苏， 致死或非致死性脑卒中,时间(年)
10、,N Engl J Med. 2005,352,阿托伐他汀10mg LDL-C降至101mg/dL (2.6mmol/L),阿托伐他汀80mg LDL-C降至77mg/dL (2.0mmol/L),0,1,2,3,4,5,6,0,0.02,0.04,0.06,0.08,0.10,0.12,0.14,22%,P0.001,TNT：阿托伐他汀80mg/日使冠心病患者LDL-C降至77mg/dl显著获益,0,1,2,3,4,5,0,4,8,12,16,辛伐他汀20-40mg/日LDL-C降至100mg/dl（2.6mmol/L）,IDEAL：阿托伐他汀80mg/日使冠心病患LDL-C降至80mg/d
11、l显著获益,13% P=0.02,主要心血管事件：冠心病死亡，非致死性心肌梗死，或心脏骤停复苏 脑卒中,Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445,累积危险(%),时间(年),Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445,阿托伐他汀80mg/日LDL-C降至80mg/dl（2.1mmol/L）,基于PROVE IT、TNT、IDEAL研究 指南推荐高危患者LDL-C目标应降得更低,1. Grundy SM et al. Circulation. 2004;110:227239. 2. Smith SC Jr
12、et al. Circulation, 2006; 113:23632372.,血脂指南推荐的 LDL-C 治疗目标,16,12,8,4,0,致死性或非致死性卒中(%),随机分组后时间（年）,0,1,2,3,4,5,6,安慰剂LDL-C降至129（3.35）mg/dl（mmo/L）,阿托伐他汀80mg LDL-C降至73（1.9）mg/dl（mmol/L）,16 RR,Amarenco P, et al. N Engl J Med 2006;355:549-559.,P=0.03,SPARCL： 为缺血性卒中患者的他汀治疗提供了证据,主要终点： 首次发生致死或非致死脑卒中的时间,SPARCL使
13、他汀成为卒中二级预防的基石， 各指南积极推荐缺血性卒中患者使用他汀,2008 ESO卒中防治指南 & 2011 ESC/EAS血脂指南,非心源性缺血性卒中均推荐使用他汀,Adams RJ, et al. Stroke. 2008;39. Cerebrovasc Dis 2008;25:457507 European Heart Journal (2011) 32, 17691818,I, A,2006 AHA/ASA指南： 卒中合并冠心病或症状性动脉粥样硬化病的患者，他汀降LDL-C的目标值为100mg/dl，对合并多种危险因素的极高危患者LDL-C 70mg/dl。,2006 AHA/ASA
14、指南： 基于SPARCL研究证据，对于动脉粥样硬化性卒中或TIA患者，即使无冠心病史，也推荐强化降脂治疗以降低卒中和心血管事件风险。,AHA/ASA指南更新：他汀防治卒中脱离了冠心病,社区血脂管理临床实践,糖尿病/冠心病/脑卒中是社区常见高危患者,Source: 2009 CHC Report. 心血管病报告,社区常见高危患者：糖尿病、冠心病、脑卒中,%,除使用“硬终点”评估他汀疗效 临床常用“斑块”作为 “替代终点”,事件/死亡,Peter Libby, Circulation 2001;104;365-372,替代终点,硬终点,斑块逆转=事件降低,Miyauchi K, et al. Ci
15、rc J 2012; 76: 825 832,？,2012最新JAPAN-ACS延长期研究提出质疑,研究设计,他汀治疗显著降低冠脉斑块体积,斑块体积减少能否预测事件风险更低？,Miyauchi K, et al. Circ J 2012; 76: 825 832,N=252,N=238,延长期研究： 评估冠脉斑块体积对心血管事件的预测能力,ASC N=252,较少冠脉斑块逆转 （PV逆转18.03%） N=119,较多冠脉斑块逆转 （PV逆转18.03%） N=119,平均随访3.7年,主要终点：首次发生主要心血管事件的时间（包括心血管死亡、非致死性MI、非致死性脑梗或需紧急住院治疗的不稳定性
16、心绞痛,Miyauchi K, et al. Circ J 2012; 76: 825 832,PV：斑块体积,主要终点： 冠脉斑块体积减少未能预测事件风险降低,P=0.4,Miyauchi K, et al. Circ J 2012; 76: 825 832,进一步分析发现： 外弹力膜（EEM）体积改变可预测事件风险,P=0.021,更大的EEM体积逆转（-6.56%)(负性重构）有着更低的心血管事件发生率,Miyauchi K, et al. Circ J 2012; 76: 825 832,研究结论,强化他汀治疗带来的冠脉斑块逆转未能预测ACS患者的未来心血管事件风险 负性血管重构（稳定
17、性增加）或许可以作为心血管事件的预测因子,Miyauchi K, et al. Circ J 2012; 76: 825 832,斑块逆转事件降低,JAPAN-ACS延长期研究同期述评：,冠脉动粥病变量的改变不是ACS患者他汀治疗获益的主要原因，而冠脉动粥病变质的改变才是必要的,使用IVUS评估斑块体积只是一个“替代终点”，“硬终点”是降低心血管事件，而这又是另一回事,Nishigaki K. Circ J 2012; 76: 809 811,事实上，由于血管代偿性扩张， 斑块体积无法准确预测事件风险,正常血管,Source: Glagov et al., N Engl J Med, 1987
18、.,Falk E, et al. Circulation. 1995;92:657-671.,Ambrose et al.,1988,Nobuyoshi et al.,1991,Giroud et al.,1992,70%,5070%,50%,14%,18%,68%,MI前狭窄情况,MI患者例数 (n),心梗患者例数(n),0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,Little et al.,1988,AMI通常发生在不重的狭窄,他汀降低事件： 稳定斑块的作用可能更重要,Libby P. 8(11):1257-1262.,立普妥独特三环结构 羟基活化，更强抗炎抗氧化,阿
19、托伐他汀母体,邻羟基阿托伐他汀,对羟基阿托伐他汀,Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F. Hermann M, et al. Anal Bioanal Chem (2005) 382: 12421249,32,阿托伐他汀羟基化之后活性更强,羟基化产物活性与母体相似，但水溶性增加，因此在循环血液中含量增加，可以通过血液直接作用于血管内壁。 由于肝脏血流量较大，该药物还可通过血液进入肝脏发挥作用。 羟基化后得到酚羟基结构，芳环上羟基可通过供电子效应和共振稳定性抑制体内自由基反应，从而实现抗炎、抗氧化作用。,肝 脏 代 谢,立普妥,血 管
20、 内,羟基化活性产物,立普妥母体,MIRACL 研究者认为： “氧化的LDL-C作为一个标志物显示了立普妥临床益处的潜在机制， 可能是早期斑块稳定的新机制。”,立普妥,Tsimikas S et al . JAMA. 2001;285:1711-1718.,MIRACL： 立普妥显著降低血浆氧化的LDL-C,氧化LDL-C变化 (%),安慰剂,立普妥使血浆氧化的LDL-C降低了30%,P0.0001,-29.7%,-0.2%,术后24小时各参数自基线变化百分比%,Patti G,et al. J Am Coll Cardiol 2006;48:15606,阿托伐他汀40mg,安慰剂,ARMYD
21、A-CAMs已证实： 大剂量阿托伐他汀显著降低内皮炎症反应,回归临床，实现他汀最大获益， 如何以“事件”为中心评估和选择他汀,能否更早降低事件？ 能否更多降低事件？,开始出现获益趋势时间（月）,1年后曲线分离 ，直到研究结束未显示显著差异（ALLHAT，普伐他汀）,1个月（ASCOT，立普妥）,4个月（CARDS，立普妥）,1个月（AVERT，立普妥）,6个月（HPS，辛伐他汀）,1个月以内（PROVE IT，立普妥）,4个月（A to Z，辛伐他汀）,高血压,糖尿病,冠心病,ACS,阿托伐他汀在多种人群均显示更早获益,15-18个月 （HPS-DM， 辛伐他汀）,1. Ray KK, Can
22、non CP. Crit Pathways in Cardiol . 2005;4: 4345 2. Cannon CP, et al. N Engl J Med 2004;350:1-7 3. Probstfield JL, et al. JAMA. 2002;288:2998-3007,不同他汀，临床获益是否相同？ 等效剂量他汀，阿托伐他汀更显著降低心血管事件,A,S,P,C,F,Dieleman, Current Medical Research and Opinion, 2005: 1461-1468,A 阿托伐他汀(10mg) S 辛伐他汀(20mg) P 普伐他汀(40mg) F
23、氟伐他汀(40mg) C 西立伐他汀(0.2mg),累积无事件比率,治疗时间（天）,0,73,阿托伐他汀 vs 其它他汀 RR 0.70 （95% CI 0.55-0.96),146,219,292,365,438,511,584,657,730,0.86,0.88,0.90,0.92,0.94,0.96,0.98,1.00,阿托伐他汀6月,辛伐他汀(N=2511),阿托伐他汀(N=9009),主要终点：死亡或首次发生主要心血管事件（心梗、卒中和血管重建）的时间,换药组或对照组根据下列情况配对：性别、心肌梗死史、糖尿病、最后服用他汀的时间和全科 医生治疗中心。,平均随访1.2年,Br J Ca
24、rdiol 2007;14:280-5.,入选患者(N=11520),英国健康促进网络数据库，回顾性分析 (The Health Improvement Network, THIN),英国THIN换药研究： 从阿托伐他汀换为辛伐他汀对预后的影响,死亡或心血管事件* (%),入组后年数,阿托伐他汀组,换药组,(调整HR = 1.30, 95% CI: 1.02-1.64; P=0.03),卒中风险显著升高114% (p=0.009),Br J Cardiol 2007;14:280-5.,30%,*CV 事件包括心梗、卒中或冠脉重建，图中数据均为对年龄、性别、累积他汀服用量、最后服 用他汀的时间、糖尿病、心肌梗死史和基线胆固醇水平进行校正后的数据,从阿托伐他汀换为辛伐他汀， 死亡和主要心血管事件风险显著增加30%,P=0.03,总 结,循证研究奠定了指南的发展 从指南到实践，规范社区高危患者 血脂的管理 他汀具有多方面抗动脉粥样硬化作用 立普妥能够更早、更多的降低事件,谢谢！,