03第三章药物代谢动力学.ppt

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1、第三章 药物代谢动力学,重庆医科大学 董志,药物代谢动力学（药动学）是研究机体对药物的处理过程具体的讲就是药物的吸收、分布、代谢及排泄，以及因此而发生的药物在体内血药浓度变化的规律的科学。 如下图：,第一节 药物的体内过程,一、药物的跨膜转运（transportation） 药物在体内的跨膜转运（从用药部位的吸收直到离开机体）均需要通过各种细胞膜，如胃肠上皮细胞膜、血管壁、肾小管上皮细胞膜等。 药物的跨膜转运过程就是通过细胞膜的过程。,药物的跨膜转运方式有两种： 1被动转运（passive transport） 被动转运又称下山（down hill）转运，主要 包括两种类型：即简单扩散和滤过。

2、 大部分药物在体内的转运（吸收、分布和排泄）均属被动转运。,被动转运的特点： A 药物从浓度高的一侧向浓度低的一侧扩 散渗透 B 不消耗能量 C 不需载体 注：脂溶性高，极性小，非解离型药物易 被转运，反之则不容易转运 。,For example： 单纯扩散（simple diffusion） 过滤（filtration）,溶液的pH值大小对药物跨膜转运的影响,根据溶液的pH值大小对药物跨膜转运的影响：HandersonHasselbalch公式说明，其中Ka为解离常数，pKa是Ka的负对数，即是在弱酸性或弱碱性药物溶液在50%解离时的pH值。每个药物都有其固定的pKa。,pH与pKa的微小变

3、化均可显著改变药物的解离度，从而影响药物在体内的转运。 酸性药物 ： A+ (解离型药物) pH - pKa=log - HA（非解离型药物）,碱性药物： BH+ （解离型药物) pKa-pH=log - B （非解离型药物）,由此得知： 酸性药物在pH值低的环境中解离度小，经膜转运容易，在酸性溶液中易被吸收，在酸化的尿液中也易被再吸收；碱性药物则与上述情况相反，在碱性肠液中易被吸收，在碱化的尿液中易被再吸收。,2主动转运（active transport ） 又称上山（up hill）转运 主动转运的特点： 1）逆浓度转运，即可从浓度低的一侧向浓度 高的另一侧转运（逆流或上山转运）； 2）要

4、耗能量； （3）需要载体，有饱和性。两个需要同一载体 转运的药物在主动时存在竞争性的抑制现象。,For example： 青霉素与丙磺舒自肾小管的分泌 利尿酸与尿酸等,二、药物的体内过程,吸收（absorption）： 药物的吸收是给药（静脉注射除外）后药物自用药部位进入血液循环的必须过程。 多属被动转运。,1吸收部位及其特点,（1）注射给药：静脉注射、皮下及肌内注射 （2）口服 口服给药有首过效应 首过效应（第一关卡效应）（first pass effect）： 指口服给药的过程中，药物通过胃畅粘膜首先进入门静脉，经过肝脏灭活或在肠粘膜中经受灭或，使进入血液的药物减低。,（3）舌下含服给药及

5、经肛门灌肠及栓剂给药 （4）吸入给药：经呼吸道给药 （5）经皮给药,2影响药物吸收的因素,影响药物吸收的因素很多，包括： 药物剂型的影响，如片剂、胶囊的影响， 油剂、悬剂的影响； 胃的排空速度，肠道的蠕动速度的影响； 注射部位的血流量等。,三、药物与血奖蛋白的结合（bind to plasma proteins of drugs）,1结合与结合率 治疗量的药物在血浆中与血浆白蛋白结合的百分率称之为药物的白蛋白结合率。 血浆药物浓度增高，白蛋白结合的药物量可以增加。但是，其结合率下降。,2血浆白蛋白结合型药物的特点,（1）结合型药物暂时没有药理活性； （2）药物与血浆白蛋白的结合是疏松的、暂时的

6、、可逆的； （3）结合型药物不易通过毛细血管壁，血脑屏障及肾小球，因 而影响药物的被动转运。但是，不影响药物的主动转运； （4）药物与白蛋白的结合具有饱和性； （5）竞争性抑制现象： 两种和两种以上均能与血浆白蛋白结合的药物，并且结合率很高，它们之间将产生竞争性抑制现象。 一般蛋白结合率不高的药物，其竞争性抑制象不明显。,3临床意义,两种以上药物的竞争性抑制现象。 药物与内源性的代谢产物竞争血浆白蛋白的结合（如新生儿核黄疸）。 血浆蛋白含量低下，药物的血浆蛋白结合率下降而致自由型药物的浓度增高等问题。,四、药物在体内的分布（distribution）,药物经各种途径进入机体以后，继续经各种细胞

7、膜进入细胞间隙及细胞内液。 药物的分布过程多属被动转运，药物在体内的分部常呈动态平衡状态，并且常呈不均衡分布。因而，了解药物在体内的分布情况有助于认识和掌握药物的作用和应用。,影响药物在体内分布的因素很多，主要有：,1药物的理化性质 For example： 药物的分子大小、脂溶性、极性、pKa、与组织的亲和力及稳定性等。,2局部器官的血流量 血流量大的器官一般药物的分布多，但是，药物在体内还有一个再分布（redistribution）问题。,For example: 硫喷妥钠（麻醉药物，其脂溶性较高）药物注入血管脑组织血流量大大量进入脑组织发挥麻醉作用。 脂肪组织对硫喷妥钠的亲和力大硫喷妥钠

8、逐步向机体的脂肪组织转移病人很快清醒。 故又将体内的脂肪组织看作是脂溶性药物的巨大储存库。,3细胞屏障,细胞屏障包括两个主要内容，即血脑屏障和胎盘屏障： （1）血脑屏障（blood-brain-barrier，BBB） 血脑屏障是血液脑细胞、血液脑脊液、脑脊液脑细胞之间的三种膈膜的总称。,当药物与血浆蛋白结合以后，就完全不能穿过血脑屏障。 在治疗流行性脑脊髓膜炎症时，应选用与血浆蛋白结合率很小的药物SD，而不选用与血浆蛋白结合率较高的磺胺塞唑。 脑膜的炎症可以增大血脑屏障的通透性。新生儿的血脑屏障发育未完全。故其CNS易受某些药物的影响。,（2）胎盘屏障（placental-barrier）,

9、胎盘屏障是将胎儿与母亲的血液分开的屏障，它的通透性与一般的细胞膜没有明显的区别，故对妊辰妇女而言，药物有可能经胎盘屏障进入胎儿血液而引起胎儿中毒的危险。,4.体液的pH及药物的解离度,在正常的生理状态下，细胞内液的pH较低，约.，细胞外液pH约.。故弱酸性药物在细胞外解离多，不易进入细胞内；弱碱性药物则相反，容易进入细胞内。并且，由于其在细胞内解离多，不易透出，故在细胞内的浓度较高。,若提高血液的pH值可以使弱酸性药物向细胞外液转移，使弱碱性药物向细胞内分布增多。 For example: 在弱酸性药物中毒时，静脉或口服NaHCO3使血液和尿液碱化，使细胞内的药物减少，血浆中药物增加，抑制其在

10、尿液中的重吸收，促进药物的排泄，是非常重要的抢救方法之一。,五、药物的生物转化(biotransformation),药物的生物转化主要是指药物的化学结构在体内某些酶的作用下发生改变。 药物的消除方式主要靠体内的生物转化及排泄。,1生物转化的步骤和意义 药物在体内的生物转化有两个步骤： 第一步：是在体内有关的酶的影响下，药物被 氧化 （oxidation） 还原 （reduction） 水解 （hydrolysis） 注：经此步骤的产物多为没有活性的的代谢产物，但也有部分的药物经此途径成为有活性或有毒性的代谢物。,第二步： 是结合(conjugation)过程，即经第一步骤所产生的代谢产物与体

11、内的某些代谢物（如葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸、甲基）等基团结合，增加代谢产物的水溶性和极性，以利于代谢产物的排泄。 各种药物所经历的转化步骤不尽相同,2肝脏微粒体酶系统 （hepatic microsomal mixed oxidase system ）,药物的生物转化要靠酶的促进作用，并且主要是肝脏微粒体酶系统。此酶的专一性很小，能对多种脂溶性高的药物发挥生物转化作用。 其中的主要的氧化酶是细胞色素P450，它与一氧化碳结合后其吸收光谱的最大吸收风在450nm处，故名。,（1）酶系统的组成和其功能,辅酶（NADPH）：提供电子 黄蛋白（氧化型=还原型）：转递电子 铁蛋白（Fe3+=Fe2+）：

12、转递电子 细胞色素P450（氧化型=还原型）：氧化 或还原药物；又称为多功能（或氧化、还原） 酶系统。,（2）特点,A.作用的专一性很底，许多药物均可被它转化。 B.活性有限，达到极限后，数种被转化的药物之间会发生竞争性抑制现象。 C.酶活性的个体差异很大。 D.可被某些药物所诱导（酶促作用）或抑制（酶抑作用）。,(3）肝药酶诱导剂和肝药酶抑制剂 （enzyme inducer & enzyme inhibitor）,凡能诱导肝药酶，使其活性增加的药物称为肝药酶诱导剂。 相反，凡能抑制肝药酶活性的药物称为肝药酶抑制剂。,For example： 苯巴比妥与双香豆素合用，可使后者的抗凝血作用减弱

13、，突然停药，又可能使患者对双香豆素敏化或中毒。 氯霉素是一种肝药酶抑制剂，与苯妥英或甲糖宁合用时可使后者血浓度增高，导致毒性反应。,六、排泄（excretion）,药物作用的终止有时依赖于从机体的排泄 最常见的模式是： 药物-药理作用-生物转化-无活性产物-排出体外。 有时药物是以无药理活性的形式给予，而在体内代谢成有活性的形式。因而药物的排泄和药物的代谢必须区别对待。,药物排泄的主要器官是肾脏、肝脏、胃肠道和肺，其它次要的途径是汗和乳汁。,(一）肾脏排泄,肾脏是药物最重要的排泄器官 经肾脏排泄的药物有两种方式： 肾小球滤过（glomerular filtration） 肾小管分泌（activ

14、e tuble secretion ） 同时也有 肾小管的重吸收作用（passive tuble reabsorption）,特点： 1.肾小球毛细血管膜的通透性较大，绝大多数 药物可以滤过； 2.因水份的再吸收，使药物在原尿内的浓度也 逐渐增加，远远高于血药浓度，故药物可被 动转运而重吸收； 3.改变尿液pH可影响药物的解离度，故可影响 排泄速度；,4.药物自肾小管分泌多属主动转运； 5.药物经肾脏的浓缩可使其尿中浓度达到较高的 程度，或可产生疗效（如链霉素用于泌尿系感 染）或可产生不良反应（如磺胺析出结晶致肾 小管损伤）。,（二）胆汁排泄及肝肠循环,某些药物经肝转化变成极性高的水溶性代谢物

15、后以主动转运的过程向胆管分泌。 自胆汁排入十二指肠的结合型药物在肠中经水解以后经肠再吸收，如此即形成肝肠循环（hepato-enteral circulation），使药物的作用时间明显延长。,（三）其它排泄途径,A.药物自乳汁排泄：乳汁偏酸，碱性药物如吗啡、奎宁等较易进入乳腺管内，达到比血浆高数倍的浓度，故哺乳时，必须注意。 B.肺是气体及挥发性药物的排泄器官。,C.胃内呈强酸性，pKa5的碱性药物在胃中解离 ，不吸收，还会向胃中转运，故Morphine中 毒时，应洗胃。 D.某些药物可自唾液分泌，可用于临床监控。 E.粪中排泄未被吸收的药物。,第二节 体内药物变化的时间过程,一、时效关系及

16、时量关系 （time-response relationship） & （time-effect relationship） & （time-concentration relationship）,用药后药物在体内的浓度可因转运或转化以及随时间而变化，药效也随着浓度而变化，如以曲线表示。 前者称时量关系曲线（time-concentration relationship curve） 后者为时效关系曲线（time-response relationship curve）,研究血浆药物浓度随时间变化的过程 时量关系是药动学的重要内容,单次血管外给药后药物浓度时间曲线,二、药代动力学的基本参数和概

17、念,（一）生物利用度 （bioavailability） 生物利用度是指不同剂型的药物能吸收并经过首过效应后进入体循环的相对份量及速度，一般以口服吸收的百分率（%）表示 即： A（进入循环的药量） F = - X 100% D（服药剂量）,（二）曲线下面积 （area under the curve ,AUC）,时量曲线下面积表示在服用某药后一定时间内吸收入血的药物相对量。 口服与静脉注射后AUC的比例就是口服生物利用度。 口服后 AUC F = - X 100% 静注后 AUC,（三）血药峰值浓度（ Cmax）,指给药后能达到的最高血药浓度为血药峰值浓度。 首次给药的Cmax与连续多次给药C

18、max不同，后者即为稳态血药稳态浓度（steady state concentration, Css）。 如每隔一个半衰期给药一次，则连续给药的Cmax为首次（或单次)）给药Cmax的两倍 。,（四）房室（compartment）概念,一室模型：是指给药后药物一经进入血液循环，立即均匀分布至全身，因而把整个机体视为一个房室。 二室模型：是把机体分为两个室，即中央室与周边室。中央室往往是药物首先进入的区域，然后又以较慢的速率进入另一个区域（周边室）。,（五）表观分布容积 （apparent volume of distribution ，Vd）,指药物吸收达到平衡或稳态以后，按照血药浓度（C）来

19、推算体内药物总量（A）在理论上应占有的体液容积。 A (mg) FD(%.mg) Vd(L) = - = - C(mg/L) C(mg/L),（六）半衰期（half-life time, t1/2）,一般是指血浆半衰期（t1/2），即血浆药物浓度下降一半所需要的时间。 t1/2 是药物的药动学中的基本参数之一。,（七）清除率 （clearance,CL）,1.药物的清除率是指每单位时间内机体能将多少 升血液中的药物全部清除干净。每个药物都有 其故定的CL。 2.单位时间内被消除的药物量叫做药物的消除速 度（rate of elimination,RE）,单位为g/h。 3.被消除药物的百分率叫

20、做药物的消除率（ elimination ratio,ER）。,4.消除速率常数（elimination rate constant） 指单位时间内药物被消除的百分速率。 它与CL与Vd的关系为： RE（消除速度） Ke（h-1）= A（当时药物总量） CL = Vd,第三节 药物消除动力学,药物代谢动力学是药物在体内的一个随时间变化的动力学过程，其中心问题是药物的血药浓度变化的速率。 常用到的是在血药的消除过程中血药浓度的衰减规律。,一、一级动力学（first-order kinetics）,指血液中药物的消除速率与血中的药物浓度成正比，机体的血药浓度高，其单位时间内消除的药量多。在血药浓度

21、下降以后，药物的消除仍然按比率消除，故又称之为药物的恒比消除。,一级动力学消除的主要特点：,（1）进入体内的药物比较少，机体的代谢能力没 有饱和，体内药物按恒比消除。 （2）时量关系曲线用普通座标时为曲线，纵座标 改为对数时则为直线。 其斜率为 -Ke/2.303 t1/2 =0.693/Ke,（3）药物的t1/2是恒定的，不受血浆药物浓度和给 药途径的影响，一次给药后大约5个t1/2体内 药量消除96%以上，恒速（定时定量）给药时 ，经5个t1/2血药浓度达稳定浓度（Css）。 （4）多次用药时，增加剂量能响应增加血药浓度 ，并使AUC按比例增大，但不能缩短达到Css 的时间，也不能延长药物

22、消除完毕时间。,二、零级动力学（zero-order kinetics）,零级动力学消除是指血浆药物浓度按恒定消除速度进行消除，与血药浓度无关。 常为药量过大，超过机体最大消除能力所致。,零级动力学的特点：,（1）某些药物剂量过大，超过机体消除能力，体内 药物以最大消除率衰减，即恒量消除。 （2）药物血浆t1/2不是一个恒定数值，随药物血浆 浓度高低而变化。在血药浓度降至最大消除能 力以下时，则转变为一级动力学消除。 （3）多次用药时增加剂量可以超比例地升高血药浓 度，理论上没有Css，消除时间大大延长，易 致蓄积中毒。,三、连续多次给药的药物血浆浓度变化,以一级动力学消除的药物为例： 1恒速iv给药，药物血浆浓度没有波动，逐渐上 升，约经5个t1/2达到相对稳定，即稳定浓度。 此消除与静滴速度相等。 2分次注射给药，也必须经5个t1/2才能达到稳 态，但血药浓度有波动，间隔时间长，波动大 ，相反则波动小。,3.不论恒速静滴还是分次给药达到Css后，中途 改变给药速度，则需再经5个t1/2才能达到新 的Css。 4.负荷剂量：是指首剂增大的剂量，能使血药浓度迅速达到Css，即立即使体内药物达到稳态浓度所需的剂量。,连续恒速给药时的适量曲线,为了维持较恒定的有效血药浓度，除了少数半衰期特短或特长的药物以外，一般采用每隔一个t1/2给予半个有效剂量，反复给药，是较为安全的。,