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1、优化布局mCRC整体治疗策略的探讨,ESMO指南推荐：不可切除的mCRC治疗的最终目标是延长总生存,切除,延长总生存并维持生活质量,治疗目标,期望结果,长期DFS,根治性手术,临床表现,不可切除疾病,初始可切除,长期疾病控制,潜在可切,大多患者仍为不可切除,1991年：一个典型的mCRC病例,mCRC管理的新原则,暴露于多种化疗药物与OS的延长相关 不需要持续化疗直至PD 治疗间期/休息期 OPTIMOX/CONCEPT研究维持/重新开始治疗 再次挑战模式（rechallenge）,贝伐珠单抗一线治疗不可切除mCRC的疗效,贝伐珠单抗一线治疗的III期研究：疗效,1. Saltz, et al
2、. JCO 2008; 2. Tol, et al. NEJM 2009; 3. Hecht, et al. JCO 2009 4. Daz-Rubio, et al. Oncologist 2012; 5. Schmoll, et al. ESMO 2010 6. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 7. Sobrero, et al. Oncology 2009 8. Fuchs, et al. JCO 2008; 9. Fuchs, et al. JCO 2007,+ 与单纯化疗相比有显著性差异 与单纯化疗相比无显著性差异,贝伐珠单抗治疗KRAS WT患者的随机研究：疗
3、效,1. Hurwitz, et al. Oncologist 2009; 2. Tol, et al. NEJM 2009; 3. Hecht, et al. JCO 2009 4. Reinacher-Schick, et al. ESMO 2010; 5. Price, et al. ESMO 2010; 6. Price, et al. JCO 2011,贝伐珠单抗治疗KRAS MT患者的随机研究：疗效,1. Hurwitz, et al. Oncologist 2009; 2. Tol, et al. NEJM 2009 3. Hecht, et al. JCO 2009; 4. R
4、einacher-Schick, et al. ESMO 2010,贝伐珠单抗一线治疗mCRC小结,贝伐珠单抗一线治疗的临床获益一致， 与KRAS状态及联合的化疗方案无关,抗EGFR抗体一线治疗不可切除mCRC的疗效,CRYSTAL: 西妥昔单抗联合FOLFIRI一线治疗 KRAS WT mCRC的III期研究,Van Cutsem, et al. JCO 2011,西妥昔单抗联合奥沙利铂为基础化疗一线治疗 KRAS WT mCRC的II/III期研究,1. Douillard, et al. JCO 2010; 2. Maughan, et al. ASCO 2010 3. Tveit, e
5、t al. ESMO 2010,PRIME：帕尼单抗联合FOLFOX4 一线治疗的III期研究 疗效 (KRAS WT),Douillard, et al. ASCO 2011,帕尼单抗联合FOLFOX4一线治疗仅显著延长KRAS野生型mCRC患者的PFS,EGFR抑制剂一线治疗：安全性,1. Van Cutsem, et al. JCO 2011; 2. Siena, et al. ASCO 2010; 3. Douillard, et al. JCO 2010,抗EGFR抗体一线治疗mCRC小结,EGFR抑制剂已证明OS1与PFS1-3获益，但 数据不一致，尤其是在联合奥沙利铂为基础的化疗
6、时4,5,1. Van Cutsem, et al. JCO 2011; 2. Bokemeyer, et al. Ann Oncol 2011; 3. Douillard, et al. ASCO 2011 4. Maughan, et al. Lancet 2011; 5. Tveit, et al. JCO 2012;,ASCO 2012 二线治疗VELOUR研究的 阳性数据：Aflibercept,VELOUR：研究设计,主要终点：OS 次要终点包括：PFS、缓解率与安全性 分层因素 ECOG PS 既往安维汀治疗,Van Cutsem, et al. WCGC 2011 Tabern
7、ero, et al. ECCO-ESMO 2011 (abstract LBA6) Allegra, et al. ASCO 2012 (Abstract 3505),VELOUR：Aflibercept联合FOLFIRI 二线治疗的III期研究,Van Cutsem, et al. WCGC 2011,VELOUR：疗效 (既往是否接受过贝伐珠单抗分析),双侧10%水平下，“治疗组”与“既往是否接受过贝伐珠单抗”因素交互检验没有达到显著性 (OS的p值为0.57；PF的p值为0.2),Aflibercept对OS与PFS的改善与既往是否接受过贝伐珠单抗无关,Allegra, et al.
8、ASCO 2012,VELOUR：安全性,PT = 优先项,Allegra, et al. ASCO 2012,小结：二线mCRC治疗 可能的策略,Arnold, et al. ASCO 2012; 2. Giantonio, et al. JCO 2007; 3. Sobrero, et al. JCO 2008 ; 4. Sobrero, et al. ASCO GI 2012; 5. Allegra, et al. ASCO 2012,ASCO 2012 三线/姑息治疗CORRECT 研究的阳性结果：瑞戈非尼,CORRECT：研究设计,Van Cutsem, et al. ASCO 20
9、12 (Abstract 3502),CORRECT： 瑞戈非尼联合BSC作为姑息治疗的III期研究,Grothey, et al. ASCO GI 2012,对于既往标准治疗后进展的mCRC患者，四/五线瑞戈非尼联合BSC较单纯BSC显著改善OS与PFS,CORRECT：发生率10%的任何级别 治疗中出现的药物相关不良事件,Grothey, et al. ASCO GI 2012; Van Cutsem, et al. ASCO 2012,瑞戈非尼最常见不良事件包括乏力、手足综合征与腹泻,“三药治疗”的概念 2005年更新 11项III期研究，5768例患者,OS (月) = 13.2 +
10、(三药% x 0.1), R2=0.85,Grothey & Sargent, JCO 2005,EGFR抑制剂的PFS/DFS：KRAS WT患者中 不同线治疗的疗效,1. Alberts, et al. JAMA 2012; 2. Tveit, et al. JCO 2012; 3. Maughan, et al. Lancet 2011 4. Douillard, et al. ASCO 2011; 5. Van Cutsem, et al. JCO 2011; 6. Sobrero, et al. ASCO GI 2012 7. Langer, et al. ESMO 2008; 8.
11、 Amado, et al. JCO 2008; 9. Karapetis, et al. NEJM 2008,Slide Courtesy of A Grothey,靶向药物多线治疗mCRC改善了总生存,1. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 2. Saltz, et al. JCO 2008 3. Kabbinavar, et al. JCO 2005; 4. Tebbutt, et al. JCO 2010; 5. Giantonio, et al. JCO 2007 6. Van Cutsem, et al. JCO 2011; 7. Bokemeyer, et a
12、l. Ann Oncol 2011; 8. Langer, et al. ESMO 2008 9. Karapetis, et al. NEJM 2008; 10. Douillard, et al. ASCO 2011 11. Peeters, et al. ASCO GI 2012; 12. Seymour, et al. ASCO 2011; 13. Amado, et al. JCO 2008 14. Van Cutsem, et al. WCGC 2011; 15. Grothey, et al. ASCO GI 2012,KRAS 野生型,KRAS 突变型,初始无需肿瘤缓解mCRC患者的治疗策略选择,贝伐珠单抗 + 两药化疗*,贝伐珠单抗 + 两药化疗*,EGFR抑制剂,瑞戈非尼,PD1,PD2,PD3,EGFR抑制剂 + 两药化疗*,瑞戈非尼,缓慢进展,*FOLFOX or FOLFIRI KRAS 野生型 only,Aflibercept + FOLFIRI,瑞戈非尼,快速进展,2012：一个典型的mCRC病例,总结,不可切除的mCRC患者需要长期有效的疾病控制以延长生存并维持生活质量 优化治疗顺序至关重要 一线二线治疗持续使用贝伐珠单抗，同时为后续治疗保留其他治疗药物的选择，可能是帮助部分患者获得最大化生存获益的有效策略,