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1、1,药 理 学 内蒙古药学院药理：常福厚,版权所有， 1997 (c) Dale Carnegie & Associates, Inc.,2,第21章 抗心绞痛与抗动脉粥样硬化药,内蒙古药学院药理 常福厚 2004.11.11,3,第一节：抗心绞痛药,一、硝酸酯类及亚硝酸酯类 二、受体阻断剂 三、钙拮抗剂,4,1 心绞痛的定义,心绞痛（angina pectoris)：是冠状动脉粥样性心脏病（冠心病）的常见症状，由心肌急剧的，暂时性缺血缺氧所引起,5,2. 发作时的表现：,发作时，病人胸骨后部或左前胸出现阵发性绞痛，闷痛或压榨性痛感，疼痛可放射至左肩，左上肢及肢端。疼痛一般持续数分钟，很少超过
2、1015min，休息或用药后可缓解。,6,3.疼痛产生的原因：,由于心肌缺血缺氧，致无氧代谢产物乳酸，丙酮酸，组胺，K+等在心肌内聚集，刺激神经末梢经交感神经传入中枢后产生的。,7,4.1 心绞痛产生的机制：,1.心肌的供血，供养来源于冠脉。 2.心肌耗氧量取决于：心室壁肌张力（心室容积，室内腔压力）心肌收缩强度每分射血时间（=每搏射血时间心率）。 3.正常情况下，当剧烈活动，其它交感活性增高，缺氧，冠脉可适当扩张，增加冠脉血流，增加氧供。,8,4.1 心绞痛产生的机制,4.动脉粥样硬化（部分分支闭塞，冠脉痉挛）扩张力减弱，血流量减少，储备力降低心肌需氧量增加时（心室壁张力增加，心肌收缩强度加
3、大，心率增快）心肌血氧供需矛盾加剧心绞痛。 5.心肌血氧供需失衡，心肌对氧的需求急剧增高及冠脉供血不足是导致心绞痛的重要病理生理机制。,9,5.心绞痛的分类, 劳累性心绞痛：劳累，情绪激动或其它增加心肌需氧量的因素诱发。 自发性心绞痛：与心肌需氧量增加无明显关系，疼痛时间长而重。 混合性心绞痛：劳累与自发性混合出现。,10,6.常用抗心绞痛药作用原理,抗心绞痛药通过以下两个方面治疗心绞痛： 1.增加供血：解除冠脉痉挛促进侧支循环。 2.降低心肌需氧量：减弱心室壁肌张力降低心肌收缩强度减慢心率,11,7、硝酸酯类及亚硝酸酯类,本类药包括: 硝酸酯类:硝酸甘油,硝酸异山梨酯,硝酸戊四醇酯. 亚硝酸
4、酯类:亚硝酸异戊酯.,12,7.1 三酰甘油 nitroglycerin,三酰甘油(硝酸甘油,glyceryl Trinitrate) 特点:起效快,疗效确切,使用方便.经济,13,7.1.1三酰甘油的药动学,口服三酰甘油,肝首关效应强,生物利用度不足10%，故不宜口服。 舌下给药，12min起效，作用维持2030min。本药亦可经皮肤吸收而达到较长时间的防治效果。吸收的药物在体内经谷胱甘肽有机硝酸酯还原酶降解，生成二和一硝酸代谢物等与葡萄糖醛酸结合经肾排出,14,7.1.2三酰甘油药理作用,1 松弛血管平滑肌 2 改变心肌血流分布，增加缺血区血流灌注 三酰甘油通过降低心肌耗氧量和改善缺血区心
5、肌的血流量而发挥其抗心绞痛作用,15,1 松弛血管平滑肌,舒张全身动脉和静脉，而以舒张毛细血管后静脉（容量血管）作用最显著，对较远的小动脉（阻力血管）和较大的冠状动脉也有明显的舒张作用。 舒张静脉血管大量血液贮积于静脉贮血池回心血量前负荷心室舒张末压力和心室壁肌张力 舒张动脉血管外周阻力后负荷 心脏前、后负荷心肌耗氧量,16,2 改变心肌血流分布，增加缺血区供血,营养心肌的冠脉是从心外膜层垂直穿过心肌成网状分布于心内膜层。心绞痛发作时心室壁肌张力和心室内压均增高，心内膜层血管受压明显而致心内膜下严重缺血。 三酰甘油能使心室壁肌张力和心室内压下降，心内膜层血管阻力降低，从而有利于血液自外膜层流向
6、内膜缺血区,17,2 改变心肌血流分布，增加缺血区供血,三酰甘油能舒张较大的心外膜输送血管及侧支血管，而对阻力血管舒张作用弱。 心绞痛发作时，缺血区阻力血管因缺氧和代谢产物堆积而处于舒张状态，但较大的输送血管不受影响，缺血区仍得不到足够的血流灌注。 三酰甘油舒张输送血管及侧支血管，迫使血液经侧支更多分流到缺血区，改善缺血区供血,18,3 硝酸酯类舒张平滑肌的机制,硝酸酯类能进入平滑肌或血管内皮细胞，产生NO。NO激活鸟苷酸环化酶细胞内cGMP含量激活依赖于cGMP的蛋白激酶促使肌球蛋白去磷酸化而松弛平滑肌。 NO=EDRF（内皮衍生的松弛因子）,19,7.1.4三酰甘油的临床应用,心绞痛：能迅
7、速缓解各类心绞痛的发作，也能在心绞痛出现前预防发作。舌下含服0.5mg/次，立即生效，作用持续1045min。 急性心肌梗死：能减少心肌耗氧量，改善缺血区供血，缩小梗死范围，,20,7.1.5 三酰甘油的不良反应,由舒张血管引起的不良反应：面颈部潮红，搏动性头痛，体位性低血压，眼内压增高等 剂量过大时，血压过度下降，冠脉灌注压降低，并反射性兴奋交感神经，加快心率，加强心肌收缩性，反使心绞痛发作加重， 大剂量还可引起高铁血红蛋白血症,21,7.1.5 三酰甘油的不良反应,耐受性：连续用药23周可出现耐受性，不同硝酸酯之间有交叉耐受性，停药12周后，耐受性可消失。 出现耐受性后应增加剂量，但又会增
8、加不良反应，亦采用间歇用药法，或与其它抗心绞痛药交替使用。,22,8 硝酸异山梨酯 硝酸戊四醇酯,硝酸异山梨酯 isosorbide dinitrate 硝酸戊四醇酯 pentaerythritol tetranitrate 硝酸异山梨酯 （消心痛）和硝酸戊四醇酯与三酰甘油相似但较弱，属于长效硝酸酯类，舌下含服，起效稍慢于三酰甘油，但作用持续时间较久。口服后4060min起效，并可持续35h，可用于预防心绞痛发作。但口服时，剂量范围个体差异较大，不良反应较多。,23,9 单硝酸异山梨酯,单硝酸异山梨酯 isosorbide mononitrate （单硝酸异山梨醇酯，长效心痛治20，异乐定）
9、药动学 无肝脏首过效应，能经胃肠道完全吸收，生物利用度几达100%，服后1h血药浓度达峰值，作用持续8h，t1/2约5h。 作用 与硝酸异山梨酯相同。 不良反应用药初期出现血压下降，偶见头痛、头晕、恶心、疲劳、心悸、心动过速及皮肤充血。,24,10 受体阻断剂,普萘洛尔propranolol（心得安） 是典型的受体阻断剂，具有多种药理作用和临床应用。,25,10.1普萘洛尔的药理作用,心绞痛发作交感神经兴奋性心肌局部和血中儿茶酚胺含量激动受体心率心肌收缩性心肌耗氧量。 心率舒张期相对冠脉血流心肌缺血。 Propranolol阻断心脏受体心率心肌收缩性心肌耗氧量 PROP对心肌的抑制可使心室容积
10、增大，射血时间延长，而增加耗氧。,26,10.1普萘洛尔的药理作用,PROP还能改善心肌缺血区供血。 PROP心率舒张期相对延长有利于血液从心外膜区流入易缺血的心内膜区。 用药后心肌耗氧量非缺血区血管阻力有利于血液流向阻力血管已舒张的缺血区，从而改善缺血区供血。,27,10.2 PROP的临床应用,用于对硝酸酯类治疗疗效差的稳定型心绞痛，可减少发作次数，对并发高血压或心率失常的患者尤其适用。 心肌梗死：能缩小梗死范围。 不用于冠脉痉挛诱发的变异型心绞痛，因本药可致冠脉收缩。 PROP有效剂量个体差异较大，宜从小剂量开始，逐渐加量。久用停药时应逐渐减量，以免导致心绞痛发作加剧或心肌梗死,28,1
11、0.3普萘洛尔与硝酸酯类合用的优缺点,心率 心肌收缩性 心室容积 血压 PROP 硝酸酯类 ,29,11 钙拮抗剂,常用的有：硝苯地平（nifedipine、硝苯吡啶、心痛定）、维拉帕米、地尔硫卓、普尼拉明（prenylamine、双苯丙胺、心可定）哌可昔林（perhexiline，双环己哌啶）苄普地尔bepridil等。,30,11.1钙拮抗剂抗心绞痛作用,降低心肌耗氧量：阻止钙向细胞内流动，阻止胞浆内钙浓度的升高，从而减弱心肌收缩性，减慢心率，松弛血管平滑肌，降低外周阻力，减轻心脏负荷，导致心肌耗氧量减少。 松弛冠脉，解除痉挛，增加冠脉流量和侧支循环，改善缺血区的供血供养。 对缺血心肌有保
12、护作用：心肌缺血时，细胞内钙超负荷，线粒体钙过多可妨碍ATP的产生，导致细胞死亡。钙拮抗剂因能减少细胞内钙，而保护缺血心肌细胞,31,11.2钙拮抗剂的临床应用,1硝苯地平：对变异型心绞痛最有效，对稳定型心绞痛也有效，对急性心梗，能促进侧支循环，缩小梗死范围，与受体阻断剂合用有协同作用。 2维拉帕米：对变异型和稳定型心绞痛都有较好的疗效，本药与受体阻断剂都能抑制心肌收缩性和传导性，故合用应非常慎重。 地尔硫卓对变异型、不稳定型、稳定型心绞痛都可应用。,32,11.2钙拮抗剂的临床应用,普尼拉明除具有阻止钙内流作用外，还有儿茶酚胺递质耗竭作用，可用于各型心绞痛的治疗。 哌可昔林：除具钙拮抗作用外
13、，还有一定的利尿和扩张支气管作用，因而适用于伴有心衰或支气管哮喘的心绞痛患者。,33,第二节 抗动脉粥样硬化药,一、影响胆固醇吸收药 二、影响胆固醇和甘油三酯代谢药 三、3-羟-3甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂 四、其他,34,1 动脉粥样硬化的定义,动脉粥样硬化（atherosclerosis）是血管硬化性疾病中常见而最重要的一种，病变主要发生于主动脉，冠状动脉和脑动脉，肾动脉和肠系膜动脉亦有发生。其病理变化累及动脉血管的内膜、内膜下及中层。病变部位有脂质积聚，并侵入细胞内或内膜下细胞间隙，导致平滑肌细胞和结缔组织增生、出血、血栓形成和钙质沉着。由于细胞内、外脂质积聚明显，在动
14、脉内膜积聚的脂质外观呈黄色粥样，因此称为动脉粥样硬化。 发生粥样硬化的动脉管壁增厚变硬，弹性减弱，管腔缩小，所支配的器官可发生缺血性病变。,35,2动脉粥样硬化的发病机制,与脂质代谢紊乱和高脂血症有关。 血脂包括胆固醇、甘油三脂和磷脂等非水溶性物质。 血脂与载脂蛋白结合成复合物脂蛋白，脂蛋白溶解于血浆，并随血液循环转运至全身。,36,3人体血浆中脂蛋白分类,乳糜微粒（CM，Chylomicrons） 极低密度脂蛋白*（VLDL，Very-low-density lipoproteins） 中间型密度脂蛋白（IDL，Intermediate-density lipoproteins） 低密度脂蛋
15、白*（LDL，Low-density lipoproteins） 高密度脂蛋白（HDL，High-density lipoproteins）不利于动粥的发生。,37,4高脂蛋白血症的分型及药物疗效,分型 脂蛋白变化 血脂变化 安妥明 烟酸 消胆胺 苯扎贝特 CM TCTG a LDL TC TG + b LDL，VLDL TC TG + IDL TC TG + + * VLDL TC TG + + + CM，VLDL TC TG + + 注：TC：总胆固醇 TG：甘油三脂,38,一、影响胆固醇吸收药,考来烯胺cholestyramine（降脂树脂号，消胆胺）是一种强碱性氯离子型阴离子交换树脂。
16、,39,1考来烯胺的药理作用,胆固醇在肝中不断转化为胆酸,随胆汁排入肠腔,参与 脂肪的消化吸收。然后大部分胆酸被重吸收,再被利用,形成“肝肠循环”。 考来烯胺在胃肠道内不被吸收，却能以其Cl-换取胆酸，与胆酸生成不被吸收的络合物从粪便排出，因此阻断了胆酸的“肝肠循环”。 肝中胆酸减少，可促使胆固醇向胆酸转化的限速酶7-羟化酶活化，促进胆固醇向胆酸的转化。,40,1考来烯胺的药理作用,胆酸是胆固醇在肠道吸收所必需的因素。胆酸缺乏将抑制外源性胆固醇的摄取。 考来烯胺通过促进内源胆固醇的代谢和抑制外源胆固醇的吸收而降低血中LDL和胆固醇的水平。 服药47d生效，2w内达最大效应。,41,2 考来烯胺
17、的临床应用,a型高脂血症，动脉粥样硬化，尤其适用于LDL升高的杂合子家族性高胆固醇血症。常与氯贝丁酯合用。 用于黄疸时的皮肤瘙痒和治疗洋地黄中毒。,42,3 考来烯胺的不良反应,胃肠道反应：恶心、腹胀、便秘等，一般在用药2周后自行消失。 偶有腹泻、皮疹及碱性磷酸酶、转氨酶活性增高 大剂量可引起脂肪痢。 长期应用可影响脂溶性维生素、叶酸及其他一些药物的吸收。,43,二影响胆固醇和甘油三酯代谢药,氯贝丁酯clofibrate(安妥明atromide-s） 作用与用途本药口服吸收后，能显著降低病人血中的VLDL和甘油三酯水平，用药25天后血中VLDL和甘油三酯降低22%。VLDL降至最低时，可伴有L
18、DL的升高。其降血脂作用主要是通过激活脂蛋白酯酶，使血中VLDL和甘油三酯分解为脂肪酸和甘油，后两者又被脂肪组织摄取，并被合成为甘油三酯贮存于脂肪组织， 本药能轻度抑制胆固醇在肝脏的合成，故有较弱的降胆固醇作用。 主要用于治疗、型高血脂症,44,不良反应,偶有恶心、腹胀、头痛、乏力、脱发、皮疹和肌炎样综合症等。 可见肝功能异常及增加胆结石的形成 本药有诱发恶性肿瘤的倾向， 孕妇、哺乳期妇女及肝肾功能不全者禁用。,45,三、3-羟-3甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂,洛伐他汀 lovastatin 药理作用其主要作用是降低胆固醇和LDL，VLDL水平也适度降低，而HDL水平适度升高。本药在高胆固醇血症的病人产生剂量相关的降脂作用。 HMG-CoA还原酶是体内合成胆固醇的限速酶。洛伐他汀抑制该酶活性，进而阻断胆固醇的合成。胆固醇合成的减少刺激肝细胞表面LDL受体代偿性增加，导致血中LDL加速消除。,46,临床应用,用于饮食疗法效果不佳的原发性和继发性高胆固醇血症。 不良反应不要为胃肠道反应，如恶心、腹泻、腹痛、便秘、眩晕、头痛、皮疹、肌痛等。 也可发生转氨酶高，碱性磷酸酯酶、肌酸磷酸激酶升高等。,