《非线性药物动力学.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《非线性药物动力学.ppt（41页珍藏版）》请在三一文库上搜索。
1、非线性药物动力学,(nonlinear pharmacokinetics),第一节 概述,一、药物体内过程的非线性现象 线性药物动力学的基本特征是血药浓度与体内药物量成正比，药物在机体内的动力学过程可用线性微分方程组来描述。,非线性药物动力学:,有些药物在体内的过程(吸收、分布、代谢、排泄)有酶或载体参加,而体内的酶或载体数量均有一定限度,当给药剂量及其所产生的体内浓度超过一定限度时,酶的催化能力和载体转运能力即达饱和,故其动力学呈现明显的剂量(浓度)依赖性。表现为一些药物动力学参数随剂量不同而改变,也称为剂量依赖药物动力学、容量限制动力学或饱和动力学。,如临床上用水杨酸盐: 剂量: 0.5g
2、/8h1.0g/8h Css : 1倍 6倍 达稳态所需时间: 2天 7天 临床上由于药物非线性动力学所引起的这些问题， 应引起足够的重视，否则会造成药物中毒。,苯妥英钠治疗癫痫。 苯妥英的血药浓度：10-20ug/ml 治疗所需浓度 20-30ug/ml 出现眼球震颤 30-40ug/ml 出现运动失调 40ug/ml 出现共济失调和精神症状 当血药浓度在10-18ug/ml时已具有非线性动力学性质。 苯妥英钠：生物利用度增加10%, Css增加60%,二、引起非线性药物动力学的原因,与药物代谢或生物转化有关的可饱和酶代谢过程； 与药物吸收、排泄有关的可饱和载体转运过程； 与药物分布有关的可
3、饱和血浆/组织蛋白结合过程； 酶诱导及代谢产物抑制等其他特殊过程。,药物呈现剂量时间从属动力学的原因举例,原因 药物,吸 收 主动吸收 核黄素 难溶药物 灰黄霉素 可饱和肠壁或肝代谢的首过效应 普萘洛尔，水杨酰胺 对胃肠运动的影响 甲氧氯普胺，氯喹 可饱和的胃分解或胃肠分解 部分青霉素 分 布 可饱和的血浆蛋白结合 保泰松，水杨酸盐 可饱和的组织结合 卡那霉素，硫喷妥 出入组织的可饱和转运 甲氨蝶呤 肾消除 主动分泌 青霉素G 主动重吸收 抗坏血酸 尿pH的变化 水杨酸 较高剂量时的肾中毒 氨基糖甙类 利尿作用 茶碱，乙醇,三、非线性药物动力学的特点,(1) 药物的消除不遵守简单的一级动力学过
4、程，而遵从Michaelis-Menten方程。 (2) 药物的消除半衰期随剂量增加而延长； (3) 血药浓度和AUC与剂量不成正比； (4) 其它药物可能竞争酶或载体系统，影响其动力学过程； (5) 药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化。,四、非线性药物动力学的识别,静脉注射高中低3种剂量 1、t1/2判断 高、中、低三种不同剂量，单次用药后的t1/2是否基本一致。如基本一致则属于线性动力学药物，如t1/2明显随剂量的增加而延长，则属于非线性动力学药物。 2、AUC判断 可用单剂用药AUC0-或多剂用药达稳态后的AUC0- 线性： AUC/剂量 高、中、低三种剂量比值基本相等 非线性：
5、AUC/剂量 高、中、低三种剂量比值不等，随剂量增高比值显著增大 3、Css判断 线性：Css/剂量 高、中、低三种剂量比值基本相等 非线性：Css/剂量 高、中、低三种剂量比值不等，随剂量增高比值显著增大,4、血药浓度/剂量判断 高、中、低不同剂量给药后，取血样时间t相同，以血药浓度/剂量的比值对时间t作图。 线性： 高、中、低三条线基本重合 非线性：高、中、低三条线不重合 ;如静脉给药：,线性三条线基本重合,非线性三条线不重合,新药I期临床实验要在健康志愿者中进行耐受性试验和药代动力学试验，均需进行高、中、低三个不同剂量单次给药和连续给药试验，则可用药代动力学试验所得的参数判断被试验药物是
6、否具有非线性动力学性质。,-dC/dt :药物在体内的消除速度 Vm : 理论上的最大消除速度 Km : 米氏常数，相当于消除速度为理论最大值一半时的药物浓度 Km :的单位是浓度单位，其值为-dC/dt=1/2Vm时的血药浓度值。,第二节 非线性药物动力学方程,Michaelis-Menten Equation,具Michaelis-Menten过程的药物动 力学特征,(1) 当kmC时， 因此在低浓度或小剂量时，药物体内 消除呈现一级动力学特征。 消除速率常数,(2) 当Ckm时， 在此情况下消除速度与药物浓度无 关，即药物以恒定的速度Vm消除，属零 级过程。,（3）当C介于以上两种情况之
7、间的时候，药物的消除速度随着剂量的增加而减小，而药物的消除半衰期随着剂量的增加而增加。,第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算,一、血药浓度与时间的关系 静脉注射：,（二）、Km和Vm的计算,1 用Lineweaver-Burk方程计算,以平均速度（C/ t）代替瞬时速度（dC/dt), 以平均血药浓度C中代替C， C中为时间t内开始血药浓度与终末血药浓度的平均值。 用1/(-C/ t)对1/Cm作图，斜率为Km/Vm，截距为1/Vm。,（11-10）,用Cm/(-C/ t)对Cm作图，斜率1/Vm，截距Km/Vm,2. 用Hanes-Woolf方程计算,一体重50 kg的患者静注水杨酸钠50
8、0 mg，得C-t数据如下，求药动学参数。 t (h) 1 2 3 4 8 12 16 20 24 C(g/ml) 111 103 94 85 50 16.4 4.9 1.5 0.45,t C t -C -C/t -1/C/t C中 1/C中 C中/C/t 1 111 2 103 1 8.0 8.0 0.125 107.0 0.0093 13.375 3 94 1 9.0 9.0 0.111 98.5 0.0102 10.944 4 85 1 9.0 9.0 0.111 89.5 0.0112 9.944 8 50 4 35.0 8.75 0.114 67.5 0.0148 7.714 12
9、16.4 4 33.6 8.4 0.119 33.2 0.0301 3.952 16 4.9 4 11.5 2.875 0.348 10.65 0.0939 3.704 20 1.5 4 3.4 0.85 1.176 3.20 0.3125 3.765 24 0.45 4 1.05 0.263 3.802 0.975 1.0256 3.707,4、用静脉注射后的lnC-t数据估算Km、Vm,在曲线尾段（低浓度时）为直线，将其外推，得直线方程为：,其中， 为截距。 所以，,C0C，简化得:,P267页例2：,5、根据不同给药剂量D与相应稳态血药浓度CSS计算Km、Vm,为了测定Km、Vm，在不同
10、时间分别给予两个剂量，直到达到稳态，然后测定稳态血药浓度。在稳态时，药物消除速度（-dC/dt)和药物摄入速度R （剂量/天)相等，即： 其中，R为剂量/天或给药速度,5、根据不同给药剂量D与相应稳态血药浓度CSS计算Km、Vm,直接计算法 将给药剂量及其对应的稳态血药浓度分别代入，得： 解联立方程组，得： 求出Km后，再代入任一方程求出Vm。,患者服用苯妥英钠，每天给药150 mg的稳态血药浓度为8.6mg/L，每天给药300mg达稳态后的血药浓度为25.1mg/L。求该患者苯妥英钠的km和Vm值。如欲达到稳态血药浓度为11.3 mg/L时，每天服用多大剂量？,四、药物动力学参数的计算 1
11、、单纯非线性消除过程的药物,当KmC时，,当KmC时，,（1）Cl,（2）t1/2,将米氏方程重排：,当t=t1/2时，则,当用药量小时，即C0Km，则,符合线性规律。,当用药量大时，即C0Km，t1/2依赖于浓度，随剂量的增加而延长。 如阿斯匹林：剂量 0.25g 1.0g 1.5g t1/2 3.1h 7h 8h 可见剂量增加，半衰期延长，但三条曲线不管剂量如何，当体内药物浓度充分降低后，消除总是符合一级动力学过程。,3、药时曲线下面积,（11-26）,当KmC0/2时，AUC与X0成正比,当KmC0/2时，,非线性动力学药物曲线下面积与剂量的平方成正比，而线性动力学AUC0 与剂量的一次方成正比。,(五）、Css稳态血药浓度（静滴Css随C增大而增大）,具有非线性动力学性质的药物，当多次给药达到稳态时，其药物消除速度和给药剂量与给药时间间隔的比值相等，即,上式表明当增加剂量时，将使稳态血药浓度以高于按比例的增加。,