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1、第一章 生殖细胞的发生,进行有性繁殖的高等生物，由生殖细胞（germ cells)分化产生世代交替的桥梁 配子（gamete)，雌雄配子结合形成合子（zygote), 经发育过程形成具有体细胞（somatic cells)和生殖细胞的个体，成熟的个体再产生生殖细胞，周而复始，使种族的生命得以延续，而构成生命周期（life cycle)。,发育生物学,第一节 生殖细胞的起源、分化和迁移,一. 生殖细胞的起源、分化,生殖细胞来源于其前体原始生殖细胞（primordial germ cells, PGCs)。原始生殖细胞的起源可以追溯到相当早期的阶段，有些动物在卵母细胞中已可识别出生殖质（germ
2、plasm)的存在，它主要由蛋白质和RNA构成。由于富含RNA可被嗜碱性染料着色。随胚胎发育生殖质被分配到一定的细胞中，它们将分化为原始生殖细胞。当生殖嵴发生时，原始生殖细胞以各种不同的方式迁入其内，并在此进行生殖细胞的分化. 生殖质原始生殖细胞迁入生殖嵴分化,美丽线虫（Caenorhabditis elegans)的未受精卵中P-颗粒均匀分布于整个卵质中。受精后当雌雄原核相遇时，P-颗粒后移集中于受精卵的后部。随胚胎的发育P-颗粒继续移动，最后它们只发现于将来产生配子的P-细胞中. 左图：左排示经特异染色显示细胞核的位置；右排示经特异染色显示P-颗粒.,在果蝇（Drosophila）中生殖质
3、位于受精卵的后端，内含特殊的极质颗粒。用紫外线照射破坏极质颗粒，此后的发育中没有生殖细胞发生。移植实验证明，将含极质颗粒的细胞质移植到另一胚胎前部，前部的细胞可分化为原始生殖细胞。,副蛔虫单倍体生殖细胞只有2条染色体, 第一次卵裂为纬裂形成动物极和植物极两个卵裂球; 在第二次卵裂前动物极卵裂球染色体两端裂解成数十个小片段, 散布细胞质中, 不再加入新形成的细胞核内, 因而失去很多基因, 此现象称染色体消减(chromosome diminution).植物极卵裂球仍保持正常数目染色体。4-细胞期胚胎只有1个卵裂球含有正常数目染色体。16-细胞期只有2个卵裂球含全数染色体，最终只有1个卵裂球含全
4、数染色体形成生殖细胞，其它形成体细胞。,二. 原始生殖细胞的迁移,1. 两栖类原始生殖细胞的迁移 无尾两栖类受精卵中生殖质集中于植物极质膜下面，一直保持到两次卵裂。在囊胚期生殖质位于囊胚腔底部卵裂球间的分裂沟附近。到原肠胚形成PGCs，位于原肠腔底部的内胚层（肠壁）中，此后迁入背肠系膜，向前迁入到达生殖嵴，PGCs与生殖嵴细胞共同形成生殖腺。生殖嵴细胞内的一些因子是PGCs定向迁移的重要因素。爪蟾的PGCs可伸出伪足进行主动迁移。细胞外基质分布于PGCs迁移的路线上。,2. 哺乳动物原始生殖细胞的迁移,用碱性磷酸酶免疫组化染色显示7天小鼠胚胎在原条后部的胚外中胚层中有8个体积较大的PGCs。此
5、后PGCs数量增多并聚集在尿囊与后肠连接处，以后迁移到卵黄囊附近再分成两群，沿卵黄囊后面新形成的后肠迁移到背肠系膜，再向前迁移分别进入左、右两侧的生殖嵴（受精后11天），数量也增加到2500-5000个。In vitro (体外培养系中)生殖嵴分泌的弥散性分子可吸引PGC的迁移和促进其有丝分裂的能力。,3. 鸟类和爬行类原始生殖细胞的迁移,鸟类和爬行类动物的PGCs起源于外胚层细胞，后经明区中部迁移到明区前缘与暗区交界处（生殖新月，germinal crescent), 并在此增殖.鸟类和爬行类的PGCs借助血液循环进行迁移，当到达生殖嵴时离开血液循环进入生殖嵴。可能生殖嵴产生的化学物质吸引P
6、GCs停留在附近的毛细血管壁上，同时毛细血管壁的内皮细胞可能具有一些特殊成分使PGCs吸附其上。,三. 生殖细胞定向分化的决定,迁入生殖腺的PGCs具有两种潜能，由生殖腺微环境决定分化为精子或卵子(Humphreg移植实验:将雄性蝾螈睾丸移入雌体,再把卵巢组织移入睾丸，发现生殖细胞开始向精子分化). 雌雄同体的秀丽线虫涉及两种决定:进行有丝分裂或减数分裂？形成精子或卵子? 1）秀丽线虫生殖腺末端有一个不分裂的细胞称为远端细胞(distal tip cell)，靠近它的生殖细胞进行有丝分裂形成生殖干细胞库；远离远端细胞的生殖细胞进行减数分裂。切除远端细胞则所有细胞进行减数分裂。 2）在秀丽线虫的
7、卵精巢(ovotestis)中，进行减数分裂的，先形成的最远端的细胞形成卵子，而近端的细胞形成精子。,一. 精子发生(spermatogenesis) PGCs到达雄性胚胎的生殖腺原基就进入性索, 在此停留直到成熟.在成熟过程中，性索发育为生精小管，其上皮细胞分化为支持细胞(Sertoli cells).精子发生过程在支持细胞的凹陷中进行. 精原细胞初级精母细胞次级精母细胞精子细胞精子(sperm),第二节 精子发生,PGCs首先分裂形成精原细胞(spermatogonium) A1(靠近基膜, 体积小, 核卵圆形,染色质与核膜相连)。A1分裂形成1个A1 和 1 个浅色的精原细胞A2, A2
8、分裂形成精原细胞A3, A3分裂形成A4, A4分裂形成过渡型精原细胞, 它们进一步分裂成精原细胞B, 后者分裂形成初级精母细胞(primary spermeto-cyte), 经第一次成熟分裂形成次级精母细胞(secondary spermatocyte)。再经一次成熟分裂形成单倍体的精子细胞(spermatid). 从精原细胞到精子细胞的分裂过程中细胞质的分裂不完全，细胞间有直径1m的细胞质间桥连接成合胞体(syncytium)。细胞间离子和分子通过细胞质间桥相沟通，保证每群细胞同步成熟.,在上述过程中随着不断分裂，细胞逐渐远离生精小管基膜，而靠近管腔，在不同层次看到不同分化时期的生精细胞
9、。 二. 精子形成(spermiogenesis) 精子细胞必须经过分化才能变为成熟精子。第一步是顶体(acrosome)形成，由高尔基复合体形成囊状结构覆盖于精子核的顶部。同时精子核旋转使顶体朝向基膜, 以便顶体细胞核对侧的中心粒形成的鞭毛朝向生精小管的管腔。最后细胞核染色质浓缩，大部分细胞质成分被抛弃，线粒体环绕鞭毛基部形成环状。 小鼠从生殖干细胞到成熟精子约需34.5天, 精原细胞阶段8天，减数分裂持续13天，精子形成13.5天。人类精子发育需要74天才能完成。,第三节 卵子发生（oogenesis）,卵原细胞初级卵母细胞 次级卵母细胞母细胞 精母细胞经两次减数分裂产生4个精子细胞，而卵
10、母细胞(oocyte)经两次减数分裂产生1个卵子和2-3个极体(polar bodies)。 精子形成后只是形成一个“能运动的细胞核”，而卵子还要建立一个由酶、mRNA、细胞器和营养物质组成的细胞质库，以备受精后胚胎发育所需，因此经历较长的生长期(两栖类3年).,一. 两栖类的卵子发生,1. 卵黄发生: 两栖类的卵子由卵原细胞分化而来, 每年产生一批新卵子。在卵子发生期间卵黄迅速积累，卵子体积增大。 卵黄成分:卵黄蛋白原(vitellogenin), 在肝脏合成，经血循环进入卵巢，经卵巢滤泡细胞间转运和胞饮作用进入卵母细胞。在成熟卵中被裂解成卵黄高磷蛋白和卵黄磷脂蛋白，包膜结合成卵黄小板。起初
11、在卵内分布均匀,后主要集中在植物极（75%). 卵黄发生结束后受神经及激素等作用，生发泡（germinal vesicle） (核膜)破裂卵子成熟，排卵。,卵黄小板,生发泡,2. 卵母细胞的基因转录 两栖类卵母细胞在减数分裂前出现灯刷染色体(lampbrush chromasomes),伸出活跃合成RNA的基因环。 用放射性组蛋白mRNA证明有活跃的转录活动。到减数分裂的双线期所有早期发育所需的rRNA、tRNA和母体mRNA都已完成转录并储存。,二. 昆虫的卵子发生,有些昆虫(果蝇)以营养型方式进行卵子发生 卵巢生殖系干细胞经一次分裂产生一个生殖干细胞和一个包囊干细胞(cystoblast)
12、, 一个包囊干细胞经4次不完全的有丝分裂产生16个包囊细胞(cysto-cytes)的包囊(cyst), 细胞间以细胞质间桥相互相连为合胞体. 其中只有胞囊后端的一个细胞形成卵母细胞，其余15个变为营养细胞(nurse cells)。营养细胞核的DNA经多次复制，形成多倍体的核。尽管卵子发生中不经历转录活跃阶段,但在营养细胞中有大量RNA合成，并转运到卵母细胞中.,昆虫的卵子发生（续）,A:用3H-胞嘧啶做的放射自显影研究证明，标记后家蝇卵室内营养细胞的核被深深地标记;B:5小时后标记物开始进入卵的细胞质. C:用果蝇最早进入卵母细胞的bicoid mRNA 探针做的实验结果与上相同. 昆虫中
13、三种主要的卵黄蛋白是在脂肪体和卵巢中合成的，卵母细胞本身并不合成。卵黄合成受几种因子相互作用控制，如性别、保幼激素水平、蜕皮素和营养状况等。这些生理因子被两个卵黄蛋白基因（yp1，yp2）间的增强子区整合，它们只在雌性中有活性，而且它受雌性特异的双性蛋白结合的调节。对环境反应分泌的脑激素刺激开始蛋白合成.,三. 哺乳动物的卵子发生,1. 哺乳动物卵的成熟 哺乳动物卵原细胞的增殖只发生在发育早期。 人2-7月龄胚胎中卵原细胞由1000个迅速增加到700万个，此后急剧下降。大部分死亡，存活者进入第一次成熟分裂分化为初级卵母细胞，至双线期终止，直到青春期。其中大多数卵母细胞终止分裂长达50多年,而且
14、有的继续死亡。 12岁获得恢复减数分裂信号,一生中大约400个卵母细胞分化成熟.卵母细胞的成熟过程如图.,卵泡的发育：原始卵泡，初级卵泡，次级卵泡，成熟卵泡。 排卵。黄体，闭锁卵泡,2. 哺乳动物的排卵,排卵的方式： 刺激性排卵：交配、视觉等. 周期性排卵：一年特定动情期排卵。环境因素，如光照、温度刺激下丘脑释放垂体促性腺释放因子，后者又刺激垂体释放促卵泡激素(follicle-stimulating hormone，FSH）和黄体生成激素(luteinizing hormone, LH), 导致滤泡细胞增殖并释放雌激素(estrogen), 引发动情期。促性腺激素刺激滤泡增殖和启动排卵。 (2)人有月经周期(menstrual cycle, 29.5天)，它是卵巢周期、子宫周期和子宫颈周期活动的综合表现.,子宫内膜周期性变化示意图,精、卵发生的异同比较,